Stein, Inc.

IL-17A靶向药市场正迎来“战国时代”——恒瑞医药的夫那奇珠单抗新适应症获批，成为国产药冲击强直性脊柱炎领域的又一利刃。国内已上市的5款IL-17A单抗中，进口药占据三席，但以智翔金泰、恒瑞、君实为代表的国产药正以更高的亲和力、更优的临床数据发起反攻。从银屑病到强直性脊柱炎，从仿制到创新，这场靶向药之战不仅是技术实力的比拼，更是市场卡位的生死竞速。当IL-17A生物类似药扎堆涌入临床Ⅲ期，国产药能否在“内卷”中杀出重围？01国产vs进口：IL-17A靶向药的“五强争霸”在自身免疫疾病治疗领域，IL-17A靶向药已成为重要的治疗手段。目前，国内已批准5款IL-17A单抗，形成了3款进口药与2款国产药的“五强争霸”格局。这5款药物分别是诺华的司库奇尤单抗、礼来的依奇珠单抗、优时比的比吉利珠单抗这3款进口药，以及智翔金泰的赛立奇单抗和恒瑞的夫那奇珠单抗2款国产药。其中，比吉利珠单抗强效、选择性地中和IL-17A和IL-17F，另外4款则仅作用于IL-17A。在这场激烈的市场竞争中，智翔金泰、恒瑞、君实等国产药企凭借超亲和力抗体这一竞争策略，试图打破进口药的垄断局面。以恒瑞的夫那奇珠单抗为例，作为一款重组人源化IgG1亚型抗IL-17A单克隆抗体，它保留了0.8%的鼠源成分，在提高IL-17A亲和力的同时降低了免疫原性。与已获批的司库奇尤单抗和依奇珠单抗相比，夫那奇珠单抗具有更高的IL-17A亲和力，有更强的阻断IL-17A/IL-17R的能力，这使其在疗效上具备潜在优势。在国产IL-17A靶向药的突围阵营中，智翔金泰的赛立奇单抗同样不容小觑。作为国内首个获批的IL-17A单抗，赛立奇单抗在技术路径上选择了差异化竞争——通过全人源化设计实现低免疫原性，同时采用高密度糖基化修饰技术增强抗体稳定性。与恒瑞的夫那奇珠单抗不同，智翔选择以“价格+适应症差异化”策略切入市场。赛立奇单抗定价较进口药低30%-40%，并通过优先布局银屑病适应症快速抢占基层市场。此外，赛立奇单抗已于1月获批强直性脊柱炎（放射学阳性中轴型脊柱关节炎）适应症，并探索IL-17A靶点在狼疮性肾炎中的应用。然而，赛立奇单抗的挑战同样明显。一方面，其技术亮点集中于糖基化修饰，临床差异化优势尚未完全凸显；另一方面，面对恒瑞、君实等后来者的追赶，智翔金泰需在商业化效率和医保准入上打出组合拳。司库奇尤单抗和依奇珠单抗作为进口巨头的代表产品，拥有深厚的市场根基。司库奇尤单抗自2014年获批上市以来，已在全球多个国家和地区广泛应用，涵盖了银屑病关节炎、寻常型银屑病、斑块状银屑病、强直性脊柱炎、脓疱性银屑病等多个适应症。2023年，该药的全球销售额已达到49.8亿美元，2024年上半年全球销售额达到28.52亿美元，同比增长23%，其市场影响力可见一斑。依奇珠单抗同样表现出色，在2023年也取得了27.6亿美元的销售佳绩。这两款药物凭借先发优势，在医生和患者群体中建立了较高的认知度和信任度。不过，进口药也并非无懈可击。随着国产药物的崛起，进口药面临着诸多挑战。价格方面，国产药在成本控制上可能更具优势，有望以更亲民的价格进入市场，从而对进口药的价格体系形成冲击。渠道方面，国产药企对国内市场的了解更为深入，能够更好地针对国内患者的需求和特点，制定精准的市场推广策略，在渠道拓展上具有一定的灵活性。此外，在产品特性上，国产药如夫那奇珠单抗的高亲和力优势，也可能吸引更多患者和医生的关注，逐步抢占进口药的市场份额。02恒瑞“核弹级”新药：强直性脊柱炎赛道能打多大胜仗？恒瑞的夫那奇珠单抗在强直性脊柱炎治疗领域的表现备受关注。在其开展的治疗活动性强直性脊柱炎的III期临床研究中，夫那奇珠单抗展现出了优异的数据。120mg组在16周时的ASAS20应答率达到65.6%，ASAS40应答率为46.3%，ASAS5/6应答率为55.4%，这些数据均显著优于安慰剂组，并且疗效持续改善至第32周。在第2周时，夫那奇珠单抗120mg组的ASAS20应答率就已高于安慰剂组，达到34.0%，同时在总背痛VAS评分、晨僵及炎症指标等方面也较安慰剂有大幅改善。这一出色数据背后有着坚实的技术支撑。夫那奇珠单抗作为一款重组人源化IgG1亚型抗IL-17A单克隆抗体，仅保留了0.8%的鼠源成分，这一独特设计使其在提高IL-17A亲和力的同时，有效降低了免疫原性。与已获批的司库奇尤单抗和依奇珠单抗相比，夫那奇珠单抗对IL-17A具有更高的亲和力，能够更有效地阻断IL-17A/IL-17R信号通路，从而抑制炎症反应，缓解强直性脊柱炎患者的症状。从银屑病到强直性脊柱炎，恒瑞在IL-17A靶向药的多适应症布局上迈出了重要步伐。这一策略与“K药神话”有着相似之处。K药（帕博利珠单抗）自2014年上市以来，凭借其在多个瘤种治疗中的显著疗效，已在全球范围内获批40个适应症，成为肿瘤免疫治疗领域的代表性药物，其2024年销售额更是高达294亿美元。恒瑞希望通过拓展夫那奇珠单抗的适应症，实现类似的市场影响力和临床价值。在银屑病治疗领域，夫那奇珠单抗已获批用于治疗适合接受系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者，为银屑病患者提供了新的治疗选择，打破了同类进口药物的长期垄断局面。如今在强直性脊柱炎适应症上的突破，进一步丰富了其产品线。未来，夫那奇珠单抗还开展了银屑病关节炎、儿童及青少年中重度慢性斑块状银屑病等Ⅲ期临床研究。如果这些研究能够取得成功，夫那奇珠单抗将覆盖更多的自身免疫疾病领域，形成一个全面的治疗体系，不仅能够为更多患者带来福音，也将为恒瑞在IL-17A靶向药市场赢得更大的竞争优势，提升其品牌影响力和市场份额，在自身免疫疾病治疗领域书写属于自己的“神话”。03技术暗战：IL-17A单抗的“三代进化论”IL-17A单抗的发展历程犹如一部精彩的技术进化史，历经三代变革，每一代都在前一代的基础上实现了技术突破和性能提升。第一代IL-17A单抗以司库奇尤单抗为代表，它仅阻断IL-17A。司库奇尤单抗是全球首个全人源的IL-17A抑制剂，其研发过程标志着抗体技术的重大进步。1999年，Medarex小鼠的诞生使得利用转基因小鼠制备全人源抗体成为可能。2001年，研究人员将人源IL-17A注射入转基因小鼠体内，从免疫小鼠体内分离出能产生人源抗体的B细胞，再利用经典的杂交瘤技术，筛选得到能产生特异性抗体的杂交瘤，经过分离并纯化，最终成功制备得到司库奇尤单抗。这种全人源化的设计使其在临床应用中展现出低免疫原性和良好的安全性。在银屑病治疗的CLEAR研究中，司库奇尤单抗及早用于初治患者时，PASI应答率最高；PUREregistry研究也显示，早期使用司库奇尤单抗可获得更高的皮损清除率。在强直性脊柱炎治疗方面，MEASURE研究系列表明，司库奇尤单抗可使患者1周缓解背痛，4周缓解晨僵和疲劳，16周快速且显著地降低疾病活动度，疗效持续4年，在扩展期研究中，治疗5年内，近80%患者的症状和体征得到持续缓解。第二代IL-17A单抗的代表是比吉利珠单抗，它实现了双靶点抑制IL-17A/F。比吉利珠单抗通过选择性地与人类IL-17A、IL-17F和IL17-AF细胞因子结合，抑制它们与IL-17受体复合物的相互作用，从而阻断炎症反应。在治疗脊柱关节炎的关键三期试验BEMOBILE研究中，比吉利珠单抗展现出显著疗效，首次用药后1周内即可显著缓解疼痛和晨僵症状，16周后，接近一半的患者达到了显著的病情缓解标准，52周时这一比例增加到约60%。MAIC研究（间接对比）显示，对于强直性脊柱炎患者，其疗效优于现有常用生物治疗方法。在治疗2周内，炎症标志物显著降低，16周后，炎症水平降低了约60%，同时，它还能显著改善脊柱炎症和结构损伤，有望进一步控制疾病进展。第三代IL-17A单抗的典型代表是夫那奇珠单抗，其具有超强亲和力和低免疫原性的显著特点。夫那奇珠单抗是恒瑞医药自主研发的一款重组人源化IgG1亚型抗IL-17A单克隆抗体，保留了0.8%的鼠源成分。这一独特设计使其在提高IL-17A亲和力的同时降低了免疫原性。04生死竞速：生物类似药“扎堆III期”的危与机在IL-17A靶向药的研发赛道上，生物类似药的竞争呈现出白热化的态势。以司库奇尤单抗生物类似药为例，百奥泰的BAT2306、石药集团的CMAB015等多款产品都已进入Ⅲ期临床阶段。百奥泰的BAT2306进展迅速，已完成全球Ⅲ期临床研究，预计2025年就有可能上市。2024年12月17日，百奥泰与Stein签署授权许可及生产、供货和商业化协议，将BAT2306在巴西以及其余拉丁美洲地区市场的独占产品商业化权益有偿许可给Stein，这一交易包括120万美元首付款、累计不超过680万美元里程碑付款，以及净销售额的两位数百分比作为收入分成，显示出其在生物类似药布局上的积极拓展。随着越来越多的企业涌入这一仿制赛道，竞争的激烈程度不断加剧，利润空间也受到了严重的挤压。一方面，研发成本的高昂是不可忽视的因素。生物类似药的研发虽然相较于创新药在研发周期和成本上可能有所降低，但仍然需要投入大量的资金用于临床试验、生产工艺优化等环节。以百奥泰为例，其在2023年临床Ⅲ期的6个项目总投入达到41519.25万元，占全年项目研发总额的65.54%，其中BAT2306（司库奇尤单抗）投入就高达12883.77万元。另一方面，市场竞争的压力使得产品定价受限。当众多生物类似药涌入市场，为了争夺市场份额，价格战几乎不可避免。原研药司库奇尤单抗在国内市场已经占据了一定的市场份额，且随着国产创新药的崛起，市场竞争更加多元化，生物类似药想要在价格上取得优势并非易事，这无疑进一步压缩了利润空间。创新药与生物类似药在同一靶点上的发展态势形成了鲜明的对比。创新药如恒瑞的夫那奇珠单抗，凭借其独特的技术优势和创新的设计理念，在市场上能够获得更高的定价和利润空间。而生物类似药由于其本质是对原研药的仿制，在产品差异化上相对困难，更多地只能在价格和成本上进行竞争。医保控费和集采政策的实施，也对生物类似药的价格产生了较大的影响，使其利润空间进一步被压缩。在这样的市场环境下，生物类似药企业需要在保证产品质量的前提下，不断优化生产工艺、降低成本，同时加强市场推广和渠道建设，才能在激烈的竞争中分得一杯羹。05未来战场：IL-17A靶向药的三大突围方向在未来的医药市场中，IL-17A靶向药将面临全新的挑战与机遇，有望从以下三个关键方向实现突围，开辟更为广阔的发展空间。在适应症拓展方面，IL-17A靶向药目前主要应用于自身免疫疾病，如银屑病、强直性脊柱炎等。然而，随着研究的深入，其在罕见病治疗领域展现出了巨大的潜力。以化脓性汗腺炎为例，这是一种较为罕见的慢性炎症性皮肤病，患者会出现反复发作的疼痛性结节、脓肿和窦道，严重影响生活质量。诺华的司库奇尤单抗在治疗化脓性汗腺炎方面已取得进展，获得了欧盟委员会的批准上市。在狼疮肾炎、甲状腺眼病等罕见病领域，IL-17A靶向药的研究也在逐步推进，智翔金泰赛立奇单抗已进入临床Ⅱ期。对于狼疮肾炎，目前的治疗手段有限，IL-17A靶向药的介入可能为患者提供新的治疗选择，有望改善肾脏功能，延缓疾病进展。在甲状腺眼病中，通过阻断IL-17A信号通路，有可能减轻眼部炎症，缓解眼球突出、复视等症状。若能在这些罕见病领域取得突破，IL-17A靶向药将填补临床治疗的空白，为更多患者带来希望，同时也能拓展自身的市场空间，提升产品的价值。给药方式的革命也是IL-17A靶向药未来发展的重要方向。当前，IL-17A单抗主要以注射剂型为主，无论是皮下注射还是静脉注射，都给患者带来了诸多不便。频繁的注射不仅增加了患者的痛苦，还可能引发注射部位的不良反应，如红肿、疼痛、感染等，同时也对患者的生活和工作造成一定的困扰。开发口服剂型的IL-17A靶向药成为了众多药企努力的目标。口服剂型具有使用方便、患者依从性高的显著优势，患者无需频繁前往医院或诊所进行注射，可在日常生活中自行服药，大大提高了治疗的便利性和持续性。目前，已有一些药企在口服IL-17A调节剂的研发上取得了进展，如丹麦的LEO制药公司在IL-17A的口服PPI调节剂（cpd23）的发现过程研究上取得了成果。但口服剂型的研发也面临着诸多挑战，如药物的稳定性、生物利用度、胃肠道吸收等问题。IL-17A作为一种蛋白质，在胃肠道环境中容易被降解，如何确保其在胃肠道内稳定存在并有效吸收，是研发口服剂型的关键难题。若能成功攻克这些技术难题，口服剂型的IL-17A靶向药将颠覆现有的注射格局，成为市场的新宠。在全球化博弈中，国产IL-17A靶向药出海面临着专利悬崖的严峻挑战。以诺华的司库奇尤单抗为例，其在国内的核心专利于2012年获得，保护期将于2025年到期，依奇珠单抗的专利保护期也将在2026年到期。专利到期后，大量的生物类似药将涌入市场，竞争将更加激烈。国产药要想在国际市场上立足，需要采取有效的策略绕过专利悬崖。一方面，企业可以加强自主研发，通过创新的技术和独特的设计，开发具有差异化的产品，避免与原研药的专利冲突。另一方面，积极开展国际合作也是重要的途径。企业可以与国外的科研机构、药企合作，共同开展临床试验，共享研发成果，借助合作伙伴的资源和渠道，加快产品的国际化进程。还可以通过专利交叉许可等方式，与原研药企达成合作，在合法的框架内进入国际市场，提升国产药在全球市场的竞争力，实现从国内走向国际的跨越。06结语面对进口药的市场垄断、生物类似药的贴身肉搏，真正的考验或许才刚刚开始——当临床数据优势需要转化为医生处方习惯，当技术突破遭遇医保谈判的价格绞杀，国产药的突围注定是一场持久战。未来，谁能率先攻克口服剂型、谁能拿下全球化适应症，谁就能在IL-17A的“靶点红海”中占据制高点。这场战役的终局，或将重新定义中国创新药的价值坐标系。*封面图片来源：123rf如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 黄凯 信达生物版图再扩充。 12月16日，信达生物宣布，和礼来就礼来非共价（可逆）BTK 抑制剂捷帕力在中国大陆的权益达成合作协议。协议规定，信达生物拥有匹妥布替尼在中国大陆的进口、销售、推广和分销权利，礼来将负责该产品在中国大陆的持续研发和上市后医学事务相关工作。 又一家A股上市药企赴港上市。 12月15日，迈威生物发布公告称，公司拟在境外发行股份（H股）并在香港联交所主板上市。此次发行H股，公司表示，主要是为了满足资金需求以及持续推进公司国际化水平，助力公司国际化业务实现可持续发展。不过，受该消息影响，迈威生物股价大跌近7%。 在过去的一天里，国内外医药市场还有哪些热点值得关注？让氨基君带你一探究竟。 / 01 / 市场速递 1）百奥泰与SteinCares签署最高800万美元合作协议 12月16日，百奥泰公告，与SteinCares签署授权许可及生产、供货和商业化协议，将BAT2306（司库奇尤单抗）注射液在巴西及其余拉丁美洲地区的独占产品商业化权益有偿许可给Stein。交易金额为首付款及里程碑款总金额最高至800万美元，包括120万美元首付款、累计不超过680万美元里程碑付款，以及净销售额的两位数百分比作为收入分成。 2）信达与礼来就三代BTK抑制剂达成商业化合作 12月16日，信达生物宣布，和礼来就礼来非共价（可逆）BTK 抑制剂捷帕力在中国大陆的权益达成合作协议。协议规定，信达生物拥有匹妥布替尼在中国大陆的进口、销售、推广和分销权利，礼来将负责该产品在中国大陆的持续研发和上市后医学事务相关工作。 / 02 / 资本信息 1）迈威生物拟赴港上市 12月15日，迈威生物发布公告称，公司拟在境外发行股份（H股）并在香港联交所主板上市。此次发行H股，公司表示，主要是为了满足资金需求以及持续推进公司国际化水平，助力公司国际化业务实现可持续发展。不过，受该消息影响，迈威生物股价大跌近7%。 / 03 / 医药动态 1）泽德曼医药TAN-118片获临床许可 12月16日，据CDE官网，泽德曼医药TAN-118片获临床许可，拟用于炎症性肠病的研究。 2）东阳光药业HEC169584胶囊获临床许可 12月16日，据CDE官网，东阳光药业HEC169584胶囊获临床许可，拟用于非酒精性脂肪性肝炎的研究。 3）恒瑞医药SHR-1819注射液获临床许可 12月16日，据CDE官网，恒瑞医药SHR-1819注射液获临床许可，拟用于慢性自发性荨麻疹的研究。 4）鞍石生物ANS03片获临床许可 12月16日，据CDE官网，鞍石生物ANS03片获临床许可，拟用于治疗携带ROS1异常的局部晚期或转移性实体瘤的成年患者。 5）双鹤润创DC10190胶囊获临床许可 12月16日，据CDE官网，双鹤润创DC10190胶囊获临床许可，拟用于晚期或转移性实体瘤的研究。 6）上海医药SPH9788片获临床许可 12月16日，据CDE官网，上海医药SPH9788片获临床许可，拟用于精神分裂症的研究。 7）烨辉医药BN104片拟获突破性疗法认定 12月16日，据CDE官网，烨辉医药BN104片拟获突破性疗法认定，拟用于治疗携带KMT2A重排和/或NPM1突变的复发/难治性急性白血病。 8）伊曲莫德被纳入粤港澳大湾区临床急需目录 12月16日，云顶新耀宣布，伊曲莫德被纳入广东省粤港澳大湾区内地九市临床急需港澳药品医疗器械目录。 9）和誉医药依帕戈替尼用于HCC患者的注册研究获批 12月16日，和誉医药宣布，其自主研发的高选择性小分子FGFR4抑制剂依帕戈替尼（ABSK011）注册性临床研究获CDE批准。 / 04 / 器械跟踪 1）万瑞飞鸿冠状动脉钴铬合金可降解涂层雷帕霉素药物洗脱支架系统获注册许可 12月16日，据NMPA官网，万瑞飞鸿冠状动脉钴铬合金可降解涂层雷帕霉素药物洗脱支架系统获注册许可。 2）安德盛威皮秒Nd:YAG倍频激光治疗仪获注册许可 12月16日，据NMPA官网，安德盛威皮秒Nd:YAG倍频激光治疗仪获注册许可。 3）宗匠科技射频皮肤治疗仪获注册许可 12月16日，据NMPA官网，宗匠科技射频皮肤治疗仪获注册许可。 4）时光机智能射频皮肤治疗仪获注册许可 12月16日，据NMPA官网，时光机智能射频皮肤治疗仪获注册许可。 5）惠泰医疗一次性使用心脏脉冲电场消融导管获注册许可 12月16日，据NMPA官网，惠泰医疗一次性使用心脏脉冲电场消融导管获注册许可。 6）三诺生物持续葡萄糖监测系统获注册许可 12月16日，据NMPA官网，三诺生物持续葡萄糖监测系统获注册许可。 / 05 / 数字医疗日报 1）普健医疗肝脏局灶性病变CT图像辅助检测软件获注册许可 12月16日，据NMPA官网，普健医疗肝脏局灶性病变CT图像辅助检测软件获注册许可。 / 06 / 海外药闻 1）诺和诺德投资85亿丹麦克朗在丹麦欧登塞新建生产设施 12月16日，诺和诺德表示，投资85亿丹麦克朗在丹麦欧登塞新建生产设施，项目已开始建设，预计2027年完工。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

论全球生物医药领域交易和IPO的热点方向，莫过于肿瘤、免疫与炎症疾病（I&I）、减重和中枢神经。I&I领域仅次于肿瘤，是第二大药物市场。 但国内biotech“偏科”严重——肿瘤药物井喷，自免领域却略显冷清。这与国内生物医药产业还比较“年轻”有关。 毕竟，自免开头难。 自身免疫疾病是由于免疫系统针对机体自身正常成分产生免疫反应，并损害器官组织的疾病，常见类型包括银屑病、类风湿性关节炎及多发性硬化症等。 不像肿瘤治疗手段多样，自身免疫疾病的治疗手段单一，长期以来依靠激素、免疫抑制剂等传统抗风湿药。虽然近些年生物制剂发展迅速，但被验证的靶点有限，药物研发的选择和组合比肿瘤少。开发自免药物还要更多考虑安全性，因为自免患者需要长期用药，甚至终生用药。 自免疾病患者基数较大、长期用药且难以彻底痊愈，这决定了自免药物市场会持续稳定增长。但自身疾病进展缓慢，临床试验周期通常较长，三期临床动辄长达5年。不同于恶性程度更高、进展更快的肿瘤领域，轻中症自免疾病不致命，患者对有效治疗方法的需求没有那么迫切，所以上市初期放量比较缓慢。 所以，想要成就一款自免大药，需要药企的耐心，更需要一个支付能力强的市场。 从药企的角度来看，国内市场还没有一款能成为风向标的自免产品，海外动辄十亿、百亿的分子在国内通常“不接地气”，自免很多时候承载的只是肿瘤之外的“管线想象力”。 少数重注自免的药企一般基于两个判断，一是国内的自免患者基数足够大，总归有部分患者需要疗效更好的新药。二是海外市场有广阔的机会。 这两个判断正在被验证。 随着医保覆盖率提升，自免创新药在中国市场的销售额呈现几倍甚至几十倍的增长。IL-17A抗体司库奇尤单抗2020年的销售额仅为5亿元，2023年国内市场销售额约62.9亿元。赛诺菲对度普利尤单抗在中国的年销售额预期为70亿元人民币。 中国药企也尝到了全球市场大蛋糕的甜头。 6月，明济生物将处于临床前的TL1A抗体药物FG-M701授权给艾伯维，获得超17.1亿美元的潜在总交易额，其中首付款和近期里程碑付款1.5亿美元——是目前全球单个临床前药物分子拿到的最高首付款及近期里程碑付款。 更早之前，阿斯利康对亘喜生物的收购，其中一部分因素就是亘喜开创性地将CD19/BCMA双靶点CAR-T细胞疗法用于治疗难治性系统性红斑狼疮，并且在美国拿到了IND批件。 ISWTB创始合伙人唐钧最近经手的项目中，有几家来自国内的自免药企想要寻找海外买家，而且已经有海外药企表现出合作兴趣。 第一批进军自免的药企已经到了兑现期。越来越多药企宣布进军自免。比如宜明昂科宣布IMC-002(CD47xCD20）项目拿到了针对系统性红斑狼疮(SLE）的IND批件。映恩生物也于近期公布首个自免ADC药物专利。值得注意的事，越是创新的自免药物，越需要全球市场，也越需要强大的临床能力和商业化能力。 自免领域接下来的看点有两个，一个是fast follow的药物如何完成国产替代，另一个是新机制、新靶点的药物如何出海？ 国产自免药物发起“围剿” 21世纪初，以TNF-α和CD20为代表的老牌自免靶点标志着生物制剂治疗自免疾病的开始，2010年前后续涌现出的IL12/23、IgE和TSLP等靶点进一步完善了自免疾病的治疗手段。最近几年，疗效更好的IL17抗体、IL23p19抗体、高安全性的新型JAK1/TYK2抑制剂和靶向组织的整联素抗体等均为药物研发的热门领域。 图片来源：兴业证券 自免药物的热门靶点不多，这带来了另一个现象，一旦有一个靶点被验证，追随者会一拥而上。 目前国内药企以生物类似药的形式追上了TNF-α靶点，填补国内自免领域的空白。三生国建的益赛普、上海赛金的强克、浙江海正的安百诺等依那西普的生物类似药，以及一系列阿达木单抗生物类似药已经获批上市。 疗效更佳的白介素类(IL-12/IL-23、IL-17等)生物制剂和JAK小分子药，成为恒瑞医药、康诺亚、百奥泰、泽璟制药、荃信生物、智翔金泰、信达生物、康方生物等自免概念股的必备。 在他们上市之前，自免市场依然是跨国药企的主场，诸如IL-17单抗可善挺（司库奇尤单抗）、拓咨（依奇珠单抗），IL12/23单抗喜达诺（乌司奴单抗），IL23单抗特诺雅（古塞奇尤单抗）和JAK抑制剂艾乐明（托法替布）。 这一批原研药在2017年之后加速在中国获批，8年来他们在开拓市场方面做了许多尝试。 以可善挺为例，2019年刚进入中国市场的定价（2998元/支）已经处于全球范围内的价格洼地，纳入国家医保目录后进一步折价（1288元/支），诺华也通过全方位的努力好取得了亮眼的市场成绩。 “像修美乐、可善挺、达必妥及喜达诺等药进入医保后都达到了几倍甚至几十倍的增长。”一位自免领域从业者称。“可负担性增强后给进口产品带来了十分显著的市场增量。” 除了医保的助力，跨国药企不断对患者和医生的教育，尽可能延长患者DOT(药物治疗持续时间)。上述从业者介绍，“说实话之前国内患者用药DOT不是很理想。生物制剂被当成‘急救药’，只有当患者症状加重，用传统治疗方式控制不了的时候，才会用一两针生物制剂。等到症状缓解，他们又用回传统药物。这对疾病管理是非常不利的。正常来看，应该稳定用药3-5年，在疾病控制不错的情况下，再遵医嘱减量用药或者增加给药间隔。” “自免疾病市场比较下沉、分散，没有肿瘤市场那么集中，所以说对于企业销售能力会要求更高。”可善挺进入中国后，诺华先做核心市场，后来发现县域市场也很有潜力，在2022年发起“千县无银”计划，提高可善挺在基层医院的渗透率。 一个普遍的认知是在下沉市场，本土药企比MNC的优势更大。一方面是本土药企市场开拓能力更强，另一方面是价格优势，MNC的价格底线一定高于本土药企。 从2023年开始，智翔金泰的赛立奇单抗和恒瑞医药的夫那奇珠单抗，荃信生物的乌司奴单抗生物类似药相继申请在国内上市，都有望在今年获批，成为替代进口IL-17A/IL-17RA药物最有力的竞争者。此外还有的第二梯队三生国健、百奥泰、康方生物的IL-17。 上述从业人士直言，“其实都是追随者，产品本身之间差异并不大。在国内市场比拼的更多的是销售能力。” 不过，不同的企业对自免商业化的看法还是存在分歧，比如手握进度领先IL-4Ra抗体的康诺亚选择自建商业化团队挑战达必妥，而另一家港股上市的“自免标的”荃信生物，则明确展现出了合作商业化的逻辑，陆续与华东医药、翰森制药、健康元等国内头部药企绑定了商业化合作关系。 “今年是国产自免元年，本土药企能否把国内自免市场打开，抢占达必妥、可善挺及喜达诺的市场份额，这一批国产创新及类似药今明两年的销售表现会给出答案。这是我比较期待的。”上述从业者说到。 根据国产PD-1的经验，me too类药和类似药更多承担“国产替代”的角色，在海外市场的优势不大。 百奥泰想做那个例外。百奥泰的BAT1806（托珠单抗）和戈利木单抗（BAT2506），已经明确处于全球III期临床试验阶段，其他产品如BAT3306也计划进入III期临床。所以百奥泰对外授权和获批比较容易，最近BAT2506和BAT2606在巴西及拉丁美洲地区的独占商业化权益有偿许可给Stein。此前BAT1806和BAT2206（乌司奴单抗）已经授权给海外药企。 更多药企把出海的希望放在新机制和新靶点的管线上。 出海要趁早 自身免疫性疾病的地区分布和发病率存在一定的差异，比如IBD（炎症性肠病）发病率与城市化水平有关，越发达的地方发病率往往越高。再加上经济发达地区的医疗资源、诊断能力、支付能力可能更强，于是欧美成为创造自免药物销售神话的市场。 连续11年蝉联全球“药王”，累计销售额超过2000亿美元的修美乐便是神话之一。 MNC对于捧出下一个自免大药充满热情，因为自免领域还有许多未满足的需求。“说实话除了银屑病以外，其他像特应性皮炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮及COPD等用现有治疗方式带来的缓解率还相对比较低。所以很多公司想尝试一些新机制、新靶点组合提升疗效，或从长效的角度出发，提升给药间隔。” MNC更倾向于选择竞争格局相对较好的下一代自免类靶点和更新的治疗手段。这就是国内自免早期分子的机会所在。目前尝试的新机制不限于双抗、ADC、CAR-T。 其中CAR-T已经有所进展。亘喜生物将CD19/BCMA双靶点CAR-T细胞疗法用于治疗难治性系统性红斑狼疮（SLE）在美国拿到了IND批件。不久前，邦耀生物在cell上发表了一项关于CAR-T疗法治疗自身免疫疾病研究成果，其中1例为免疫介导的坏死性肌炎（IMNM）、2例为系统性硬化症（SSc）。 “国内药企做早期研发还是有优势的，如果以出海为目的的话，最理想的情况是到临床一/二期，拖到临床后期再卖的意义不大。”唐钧建议。 一方面是人种差异大。很多资产在中国人种的数据有可能在欧美患者人群不能完全重复出来，所以仅中国一个国家的三期临床不太可能受FDA认可。 另一方面，大部分自免疾病临床试验周期通常较长，“尤其是已经有标准疗法的不太严重的自免疾病，不大可能仅凭二期数据获批，一般都需要要做三期。一期临床2年，二期一般需要2-3年，三期3-5年，算下来差不多7-10年才能够完成全部临床试验。” 在漫长的临床试验过程中，临床试验机构需要对患者进行长期观察和持续的安全性评估，不仅涉及到更加复杂的数据管理系统，还考验临床管理能力。长期用药和随访，对患者的依从性构成挑战。一旦中间有患者退出研究或失去随访，会导致样本量减少，影响统计分析的效力。 不同自免疾病在发病机制上存在一些共性，如果不想错过开发通用治疗方法的可能，自然要不断尝试拓宽适应症，在临床开发上的投资是巨大的。 越是创新的自免药物，越需要全球市场，也越需要强大的临床能力和商业化能力。 来自唐钧的第二个建议是，“大家不要执着于best in class，当一个靶点被热炒，大药厂之间会形成羊群效应。” 最近围绕TL1A靶点的一系列交易项目就说明了这一点。 默沙东率先打响了TL1A抗体的争夺战，在2023年4月16日以高达108亿美元的价格收购了Prometheus公司，获得了TL1A抗体MK-7240，目前，MK-7240已经进入临床Ⅲ期研究。 随后，罗氏和赛诺菲先后通过收购和授权协议，也入局TL1A抗体。等到艾伯维引进明济生物，已经是第四个入场的玩家。 当时很多人以为没有人再引进了，结果礼来以32亿美元的价格收购Morphic Therapeutics，Morphic核心资产是α4β7靶点管线，但它管线中也有一个处于临床前的TL1A分子。 “临床开发过程中充满意外，所以哪怕已经有了4个分子，像礼来这样的大药厂也敢继续入局，赌的就是自己在前三撞线的几率。而且在自免疾病领域市场放量是长线的，哪怕获批时间落后两年，也是有机会的。”唐钧说到。 7月2日，礼来研发的阿尔茨海默病治疗药物Kisunla获批用于治疗有该病早期症状的成人患者，上市时间比渤健与日本卫材的Leqembi晚了整整一年。华尔街对Kisunla和Leqembi销售峰值的预测是差不多的。“长线销售的管线稍微晚一两年获批没关系，只要销售团队够厉害，获批的‘second-in-class’有特色。” 曲线出海 2024年至今，海内外自免领域BD交易频发，其中不乏总额超10亿美元的重磅交易。国内药企对外授权的交易中，偏偏是没有聚焦自免的明济生物达成了一个理想化的deal——临床前分子，大药企买家，首付款和近期里程碑付款1.5亿美元。 除此之外的国产自免交易项目都有些曲折。 去年恒瑞的TSLP单抗以首付款和近期付款2500万美元、里程碑付款10.25亿美元的价格授权给Aiolos，后者5个月后被GSK以14亿美元收购，被中间商赚了一波差价。 恒瑞吸取教训后，在GLP-1管线上实践了一种自己攒局的出海方式。恒瑞找到贝恩资本一起创造中间商——由贝恩资本联合其他几家投资机构成立Hercules公司，然后恒瑞将3款GLP-1类创新药的海外权益授权给Hercules公司。恒瑞医药能获得Hercules公司支付的里程碑付款和销售提成，还将取得美国Hercules公司19.9%的股权，双方设立联合管理委员会，以协调许可产品在全球范围内的开发和商业化。 这种合作模式主要是为了防止被赚差价，如果这个公司再像之前被中间商卖掉的话，最起码恒瑞能获得股权转让的收入，而不只是纯粹的里程碑付款。 于是，康诺亚也采用了复制的恒瑞模式，将两个临床前自免双抗分子CM512及CM536在指定地区的独家许可授予Belenos Health。Belenos的大股东是著名生命科学投资机构Orbimed，康诺亚通过子公司一桥香港持有Belenos约30.01%的股权。 和黄医药是少数有海外临床成功经验的药企，但在自免领域从很早就找好了帮手，一直和创响生物保持战略合作关系。今年2月，创响生物正式获得了和黄2款候选药物IMG-007和IMG-004的授权。创响生物的优势在于全球化和聚焦自免，但它还处于临床阶段，没有商业化能力，也不像是这两款药物的最终归宿。 曲线出海方式的出现，其实代表着国产自免药有尽早出海的迫切性，又面临着大买家难寻的困境。国内自免领域还在起步期，曲线出海无非是中国药企为了争取更高成功率和利益最大化的方式。值得期待的是，站上中间商的跳板，国产自免药究竟能跳多高。 来源 | 深蓝观（药智网获取授权转载） 撰稿 | 吴妮 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦