100 项与 Hubei Nuoru Biotechnology Co., Ltd. 相关的临床结果
0 项与 Hubei Nuoru Biotechnology Co., Ltd. 相关的专利(医药)
几个世纪以来,人类一直在寻找免受致命疾病侵袭的方法。从实验和冒险,到在前所未有的大流行中全球推广疫苗,疫苗和免疫接种历史悠久。 01 19世纪前:疫苗由来“vaccine(疫苗)”一词取自拉丁语中的 "牛"(vacca),源于牛痘接种预防天花,在中国的寓意也别具一格。至少从15世纪开始,人们就试图通过故意让健康人接触天花来预防疾病,这种做法被称为variolation(源自天花的名称 "la variole")。而一些资料显示,这种做法其实早在公元前200年就已出现。1721年,Mary Wortley Montagu夫人将天花接种技术从土耳其带到了欧洲,并主动为自己的两个女儿接种。1774年,Benjamin Jesty提出人类感染牛痘(一种可传播给人类的牛痘病毒)也可以预防天花的假说,并对其进行了试验。1796年5月,疫苗名人堂首席——英国医生Edward Jenner(詹纳/琴纳)在这一发现的基础上,给8岁的James Phipps接种了从挤奶女工手上的牛痘疮中提取的物质。Jenner接着开展了针对Phipps的攻毒试验,试验大获成功。Phipps成为第一个接种天花疫苗的人,也有幸成为载入“疫苗史册”者。经过两个世纪的努力,人类具备了消灭天花的契机。1967年世界卫生组织WHO宣布了强化消灭天花计划,旨在通过监测和疫苗接种在30多个国家消灭天花。1980 年,世界卫生大会根据WHO全球消灭天花认证委员会的建议,宣布全球消灭天花。 02 巴斯德与狂犬疫苗随着近代化学的发展,1872年Louis Pasteur(路易·巴斯德)创造了第一个实验室生产的疫苗——鸡霍乱疫苗。而彼时巴斯德不仅患有中风,而且两个女儿也刚死于伤寒。1885年,一位几乎绝望的母亲,带着被疯狗咬伤多处的9岁小男孩Joseph Meister找到巴斯德。尽管巴斯德不是医生,但他仍然不顾风险为病人 Joseph Meister进行13次注射,每次注射的狂犬病毒剂量都更大。巴斯德通过在暴露后接种狂犬疫苗成功预防了狂犬病,给人类注射病原体仍然是一种新的和冒险的方法,在当时备受争议。 最后Meister却奇迹般的活了下来,成为第二个载入“疫苗史册”的陪跑者,他后来也知恩图报成为巴斯德的守墓人。 03 “以毒攻毒”的白喉/破伤风疫苗1894年,Anna Williams博士分离出白喉细菌的一种菌株,该菌株对抗白喉毒素的开发至关重要。同期德国微生物学家Behring(贝林,血清疗法创始人)依照巴斯德治疗狂犬病的方法,制备了破伤风抗毒素。此后,贝林又使用类似方法制备了白喉抗毒素,成功挽救了一名以身试药的白喉患儿。这些发现和成就,使得贝林在1901年获得首届诺贝尔生理学或医学奖。 04 疫苗圈的“gou大户”:流感疫苗1918-1919年,西班牙流感大流行导致全球约2000-5000万人死亡,至今流感仍然作为全球最重要的公共卫生问题,新冠在其面前也只能“称弟”。西班牙大流感期间,每67名美国大兵中就有1人死亡,这使得流感疫苗成为美国军方的当务之急。美国军事医学院在1918年测试了200万剂流感疫苗,但预防效果并不确定。1945年,第一种基于鸡胚生产的流感灭活疫苗被批准用于军事用途,随后在1946年被批准用于民用。这项研究由医生Thomas Francis和Jonas Salk(索尔克)领导,他们后来都与脊髓灰质炎疫苗密切相关。对于病毒界来说,流感病毒可谓是最成功的病毒之一,流感疫苗至今仍然是疫苗界的顶流。基于细胞系的、重组技术的流感新疫苗近些年相继取得突破…… 05 国际旅行必种:黄热病疫苗19世纪初海地独立战争期间,一种神秘且快速蔓延的“瘟疫”让拿破仑的将士们始料未及,部队陆续有人出现身体逐渐泛黄、头疼发热的症状,最终重病身亡。最终,四万法军仅剩下三千余名法军仓皇逃离——瘟疫催生了世界上第一个黑人独立国家:海地,这种瘟疫后来被命名为“黄热病”。1920s,古巴医生卡洛斯·芬莱率先发现了黄热病的传播与蚊子有关,美国军医瓦尔特·里德通过实验确定了黄热病的传播与伊蚊的关系。1937年,Max Theiler、Hugh Smith 和 Eugen Haagen 三位科学家利用鸡胚进行上百次亚培养后,开发出了黄热病疫苗(减毒)。该疫苗于1938年获得批准,当年就有超过100万人接种,Theiler因此获得诺贝尔奖。 06 儿童救星:百日咳疫苗百日咳对新生儿相关的死亡风险极高。1679年,因为百日咳患者在咳嗽时试图闭合声门时产生的特征性的声音,英国医学之父Thomas Sydenham将百日咳最早命名为whooping cough。 1906年科学家分离出百日咳致病细菌,此后不久便有科学家开发出了百日咳疫苗(全细胞灭活)。当时的疫苗获批无须开展RCT试验验证保护效力,因此许多质量参差不齐的百日咳疫苗相继在美国上市。直到1939年,细菌学家 Pearl Kendrick 和 Grace Eldering 通过一系列的现场对照试验证明了百日咳疫苗的功效,百日咳疫苗得以广泛推广和应用。 07 备受争议的疫苗临床试验在疫苗研发的探索试验中,我们除了崇敬科学家们的探索精神外,还要缅怀既往为疫苗试验献身的弱势群体。1940s-1960s的二战期间及冷战早期,许多弱势群体在缺乏伦理监管的情况下疫苗临床试验献身——健康囚犯注射含有肝炎病毒的血清;早产的非洲裔美国籍婴儿接种实验性的脊灰疫苗;美国黑人被欺骗接种实验性的梅毒疫苗;智力发育不全的儿童接种未经检验的风疹疫苗……在没有当事人知情同意的情况下许多疫苗实验和临床研究被开展,他们没有Phipps和Meister这么幸运能否载入“疫苗史册”,但同样与研究他们的科学家一样为疫苗事业做出巨大贡献。 08 轰轰烈烈的消灭脊灰运动20世纪脊髓灰质炎变得十分常见,经水传播的病毒使全美上下“畏水如虎”。毕竟当时全球最有权力的美国总统富兰克林·罗斯福,39岁时就因感染了脊髓灰质炎导致瘫痪余生,全美也由此掀起了研制脊髓灰质炎疫苗的热潮。1952-1955 年, Jonas Salk研制出了第一款有效的脊髓灰质炎疫苗,并开始进行试验。次年,Salk在自己和家人身上进行了疫苗试验,并于1954年进行了大规模临床试验,其中130多万儿童接种了疫苗。然而其中仍有曲折:1955年卡特制药公司生产的脊灰减毒活疫苗因含有活体致病病毒,导致数百人瘫痪;1960s当局发现用于制备Salk脊灰疫苗的猴肾细胞被猿猴空泡病毒污染,未知风险让美国当局忧心忡忡。1960年,美国医学家Albert Sabin(阿尔伯特·萨宾)研制的第二款脊髓灰质炎疫苗获准使用。Sabin研制的脊灰疫苗是减毒活疫苗,它可以通过口服、滴入或涂在糖丸上。此后灭活的脊灰疫苗也被研发投入使用(IPV、Sabin株IPV)……口服脊髓灰质炎疫苗 (OPV)首次在苏联和东欧进行测试和生产,捷克斯洛伐克成为全球第一个消灭脊髓灰质炎的国家。1988年,世卫组织发起了全球根除脊髓灰质炎倡议。1994 年小儿麻痹症在美洲被根除,2002 年在欧洲被根除,到2003年仅有6个国家流行小儿麻痹症。中国在2000年与WHO西太地区其他国家一同宣布成为无脊灰地区。 09 WI-38细胞系的建立由于动物细胞系生产的疫苗因监管不力频繁因污染和安全风险被质疑(如猴肾细胞被猿猴空泡病毒污染),美国科学家Leonard Hayflick(海弗里克)提出了使用人类细胞生产疫苗的设想。1960s初期,在维斯塔研究所工作的Hayflick建立了首个基于人类细胞生产疫苗的WI-38细胞系(即大家熟知的人胚肺细胞,或人二倍体细胞)。WI-38细胞系直接生产的疫苗接种人数超过3亿,其他使用该专利方法生产的疫苗超过60亿剂,包括风疹、狂犬病、水痘、麻疹、脊灰、甲肝、带状疱疹等疫苗。在该细胞系制备方法尚未获美国当局专利批准前,制药公司巨头默克就已经靠WI-38细胞系生产的风疹疫苗狂赚数十亿美刀。尽管现在的非人类动物细胞系(Vero细胞系等)的安全性和可靠性已经得到严格控制,但人们甚至专业人士似乎仍然更信赖“人二倍体细胞”生产的疫苗。此外,海弗里克还有一项重要贡献——发现并命名肺炎支原体。这种非典型肺炎的病原,曾经被认为是病毒感染,但他最后证明其实是支原体,这是一种最简单的细胞微生物。 10 划时代产品:重组乙肝疫苗1942年,33万名美国大兵因接种黄热病疫苗遭到乙肝病毒感染,原因是黄热病疫苗使用了被乙肝病毒污染的血浆作为稳定成分,而这些血浆是由感染了乙肝病毒的献血者捐献的。1965年Baruch Blumberg博士在澳大利亚土著人血液中发现了乙肝病毒,4年后他与微生物学家Irving Millman合作,利用经过热处理的乙肝病毒,匆忙研制出第一款乙型肝炎疫苗。随着对乙肝病毒结构认识的深入,1986年通过重组转染酵母的方法生产成功的二代乙肝疫苗获批上市(至今在役),重组乙肝疫苗也拉开了全球基于基因重组技术研发和生产第二代疫苗研发的序幕。1990s科学家又通过使用转染的哺乳动物细胞(如CHO细胞)生产乙肝疫苗,其表达产物具有更强的免疫原性。上世纪下叶,中国作为乙肝大国,国人谈“乙”色变。1994年,美国默克公司将重组转染酵母生产二代乙肝疫苗的技术以数百万美元“廉价”转让给中国,缩减了中国“乙肝大国”摘帽的时间。 11 联合疫苗:DTP&MMR疫苗1947年,全细胞的百白破联合疫苗研制成功,但直到1981年,更安全有效的无细胞百日咳疫苗才被Sato研制成功。美国医学博士Thomas Peebles从11岁的小学生David Edmonston分离并培养出了麻疹病毒,然后Thomas的老板——“现代疫苗之父”John Franklin Enders从Thomas培养的“Edmonston-B”毒株中开发了麻疹疫苗,并被用作大多数减毒活疫苗的基础影响至今。1971年,Maurice Hilleman(莫里斯·希尔曼 )博士将麻疹疫苗(1963 年)与1967年开发的流行性腮腺炎疫苗和1969年研发的风疹疫苗合并为一款联合疫苗——麻风腮疫苗。此后,随着儿童疫苗接种剂次的增多,多联疫苗的研发成为应有之义。在百白破疫苗和麻腮风疫苗的基础上,制药企业对免疫程序相近的疫苗进行了再次升级——四联疫苗(如麻腮风+水痘疫苗、百白破+Hib疫苗)、五联疫苗(如百白破+脊灰+Hib疫苗)甚至六联疫苗(如乙肝+百白破+脊灰+Hib疫苗)都被研发出来并上市应用,极大节约了接种成本、提高了接种效率和接种及时率。 12 全球扩大免疫规划运动1974年,世卫组织制定了扩大免疫规划(EPI,现为基本免疫规划),以在全球范围内制定免疫规划,EPI最初针对的疾病是白喉、麻疹、脊髓灰质炎、破伤风、肺结核和百日咳。2024年是WHO发起EPI倡议的50周年,目前EPI疫苗已经从最初的预防6种疾病增加到了13种:结核病(卡介苗BCG)、白喉、百日咳、破伤风、乙型流感嗜血杆菌(Hib)、乙型肝炎(HepB)、脊髓灰质炎、麻疹、风疹、肺炎球菌性疾病 (PNC)、轮状病毒 (Rota)、人瘤病毒(HPV) 和COVID-19(成人)。(还有一些疫苗仅推荐用于特定环境,包括黄热病、脑膜炎、日本脑炎、霍乱)中国从1978年开始实施计划免疫,最初的组合包仅有4款疫苗:卡介苗、脊灰疫苗、百白破疫苗、麻疹疫苗,俗称“4苗防6病”。1998年改计划免疫为免疫规划,2002年将乙肝疫苗纳入国家免疫规划。2008年将甲肝疫苗、流脑疫苗、乙脑疫苗、麻腮风疫苗纳入国家免疫规划,成为“10苗防11病”,这个EPI组合包使用至今。(也有一些疫苗推荐用于特定环境,与WHO不同:出血热疫苗、炭疽疫苗、钩端螺旋体疫苗3款)对比WHO的组合包发现,我国EPI组合包多了甲肝疫苗、乙脑疫苗、麻腮风疫苗和流脑疫苗,但却少了Hib疫苗、肺炎球菌疫苗、轮状病毒疫苗和HPV疫苗4款疫苗。 13 肺炎疫苗:从多糖到蛋白结合1978年,一种可预防14种不同菌株的肺炎球菌肺炎的多糖疫苗获得许可,1983年该疫苗被扩大到可预防23 种菌株(即23价肺炎球菌多糖疫苗)。2000年儿科开始引进7价多糖蛋白结合的肺炎球菌疫苗(Prevnar7),并认为该疫苗预防作用要优于多糖疫苗,此后陆续上市13价、15价、20价等更新的能够覆盖更多血清型的肺炎球菌多糖蛋白结合疫苗。随着国产13价肺炎球菌多糖蛋白结合疫苗的上市,我国也真正进入了肺炎结合疫苗时代,20价、21价等覆盖更多血清型的蛋白结合疫苗均在“追赶式”地研发中。 14 墙内无奈墙外芬芳:Hib疫苗Hib会导致肺炎、脑膜炎、败血症或其他严重疾病,如果细菌扩散到鼻窦或中耳,则可能导致鼻窦炎或中耳炎。1985年,第一种预防由b型流感嗜血杆菌(Hib)引起的疾病的疫苗获得许可。通过接种Hib疫苗,1995 年时美国Hib引起的病例数就已经降低了99%。 2014年在国外医学网站Medscape发起的“1980年之后研制上市的最重要疫苗”名单里,Hib疫苗排名第二(前5位依次为:乙肝疫苗、Hib疫苗、HPV疫苗、肺炎疫苗、其他)。然而由于中国缺乏Hib所致疾病负担的高质量评估数据,在将Hib疫苗纳入国家免疫规划时障碍重重,中国也是全球唯一未将Hib纳入国家免疫规划的国家(此前尚有泰国陪跑)。 15 HPV疫苗与加速消除宫颈癌运动1974年,Harald zur Hausen(楚尔·豪森)博士首次提出了HPV长期慢性感染会导致子宫颈癌的假设。而此前,学界普遍怀疑是单纯疱疹病毒HSV-2导致的宫颈癌。1995 年,Anne Szarewski(安妮·萨雷夫斯基)带领一个团队概述了人类乳头瘤病毒(HPV)在宫颈癌检测和筛查中的作用,研究人员开始了HPV疫苗的研制工作,Szarewski 后来成为开发二价HPV疫苗的主要研究人员。2006年,首个预防性HPV疫苗(Gardasil)获得批准,次年二价HPV疫苗Cervarix获FDA批准,HPV疫苗接种成为消除宫颈癌工作的重要组成部分。2020年WHO发布《全球加速消除宫颈癌战略2030》,2021年中国首个、全球第四个HPV疫苗(Cecolin)通过WHO资格预认证,全球消除宫颈癌进入加速期。 16 年轻的轮状病毒疫苗轮状病毒是导致幼儿严重腹泻的最常见病因,1998年美国批准了首个口服轮状病毒疫苗。尽管该疫苗在美国、芬兰等国的临床试验显示疫苗可轮状病毒A种所产生的严重腹泻比率降低高达80-100%,但由于担心可能会增加肠套叠的风险,1999年第一种轮状病毒疫苗在获得批准仅一年后就被撤回。2006年推出了风险较低的疫苗(即重配五价人牛重配轮状病毒疫苗),直到2019年,该疫苗才在100多个国家被广泛应用。2023年,我国兰州所在单价轮状病毒疫苗的基础上又升级推出了三价重配轮状病毒疫苗,该疫苗也可对五种血清型产生保护。 17 姗姗来迟的脑膜炎疫苗早期开发的脑膜炎疫苗是灭活的全菌体疫苗,此后也尝试过参考破伤风、白喉类毒素的研发机制使用含灭活外毒素的脑膜炎球菌培养过滤物作为疫苗,但多次临床研究均未证实疫苗的有效性,且毒副作用较大而被放弃。随着抗生素的广泛应用,一度延缓了脑膜炎疫苗的研发,直至耐药株的大量出现,脑膜炎疫苗的研发才被重新提上日程。前期研发出了脑膜炎多糖疫苗,但因为荚膜多糖的多糖分子较小,难以诱导机体产生高水平的抗体反应。1980s随着Hib多糖蛋白结合疫苗的问世,在此技术的启发下,AC、ACYW135多糖蛋白结合疫苗才相继被研发出来。2005年ACYW135四价多糖蛋结合白疫苗获FDA批准上市,而我国直到2022年我国才姗姗来迟上市了唯一一款自主研发的ACYW135四价多糖蛋白结合疫苗(康希诺的曼海欣)。 18 又一千亿蓝海:带状疱疹疫苗19世纪末人们就发现,那些未接触水痘患者但接触了带状疱疹患者的儿童也会出现水痘症状,此后几十年里相继证实水痘和带状疱疹这两种疾病由同一种病毒——水痘-带状疱疹病毒(VZV)所致。2006年FDA批准全球首款带状疱疹疫苗(Zostavax,Merck公司研发),该疫苗为减毒疫苗,表现平平的保护作用使得一些制药企业并不满足。直到2017年,FDA批准了GSK研发的重组带状疱疹疫苗(Shingrix),相比Zostavax具有更高的免疫效果。随着Shingrix的上市应用,西方国家的免疫程序推荐,逐渐开始替换Zostavax。带状疱疹疫苗也被商业公司预测,有望成为继HPV疫苗后的又一千亿蓝海。 19 其他区域性/创新性疫苗01/ 1986-1988年,中国新疆暴发戊肝疫情,12万人患病,数百人死亡,疫情一度被认为是上海甲肝疫情的复现,直到1989年戊肝和戊肝病毒被命名。此后全球开始戊肝疫苗研发,然而直到2012年中国才获批全球首款重组戊肝疫苗(益可宁)。该款疫苗是第一款“我有他无”的国产疫苗,有望解决全球公共卫生问题的创新疫苗。2008年,安徽省阜阳市暴发了手足口病疫情:数千例儿童感染,数百名重症,数十个儿童死亡,此后手足口病席卷全国。2016年,中国自主研发的肠道病毒71型灭活疫苗上市(俗称“手足口疫苗”,目前全球唯一使用该疫苗的国家)。经过数年推广应用,我国重症手足口病发生率降至个位数,EV71型流行率大幅降低。然而,面对近年来仍以每年百万计的手足口病例数,单价手足口病已经不能满足防病所需,公共卫生领域急需多联多价的手足口病疫苗上市。02/ 2019年,疟疾疫苗试点项目在加纳、马拉维和肯尼亚启动。RTS/S 疫苗是第一种能够显著减少幼儿中最致命和最流行的疟疾菌株的疫苗,而幼儿正是死于疟疾风险最高的群体。2019年,世卫组织对高风险国家使用的埃博拉疫苗进行了资格预审,作为应对该疾病的一套更广泛工具的一部分。2021年建立全球疫苗储备,以确保应对疫情爆发。为应对全球潜在的猴痘流行危机,第三代天花疫苗获批用于预防猴痘,成为首个猴痘疫苗。 20 新冠大流行与新冠疫苗2020 年1月30日,世卫组织总干事宣布2019年新型冠状病毒(SARS-CoV-2)爆发为国际关注的公共卫生紧急事件。3月11日,世卫组织确认COVID-19为全球大流行疾病。有效的COVID-19疫苗以前所未有的速度研发、生产和分发,其中一些疫苗采用了新的 mRNA 技术。2020年12月,在发现首例COVID-19 病例后仅1年,首剂COVID-19疫苗开始接种。2021 年,COVID-19 疫苗继续在各大洲分发和接种,但疫苗分配的不公平问题同时困扰着WHO和低卫生资源地区。 21 “圈中新贵”:RSV疫苗1957年,病毒学家Robert M. Chanock在严重呼吸窘迫患儿的呼吸道分泌物中发现了呼吸道合胞病毒(RSV),1960s全球首支全病毒灭活的呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗问世。尽管这款灭活的RSV疫苗具有安全性,但不但没有对接种者产生保护,反而出现了疾病增强现象(ADE“抗体依赖性增强作用”),即接种疫苗反而导致接种者在感染该病毒后出现更加严重的症状。经过大概60年的研发,最终攻克这一难题:2023年,GSK和辉瑞的两款保护作用优异的重组RSV疫苗相继获批上市,呼吸道疾病预防领域又添一名重要成员。作为上市首年即破二十亿美刀的明星产品,两家跨国巨头因专利问题彼此有撕。\ 未来新疫苗 /登革热疫苗:在巴西开展的四价登革热疫苗RCT临床试验已进入尾声,研究结果发表在NEJM,2年的疫苗总有效率为79.6%(70.0,86.3)。诺如病毒疫苗:我国儿童和公共卫生工作者都深受诺如之害,诺如疫苗的呼声极高。目前,中国生物兰州所研发的重组诺如病毒双价疫苗III期临床试验完成首例入组,预期2025年7月完成临床试验;智飞的四价、康华生物的六价诺如病毒疫苗也都进入临床。此外金黄色葡萄球菌疫苗(临床寄予厚望)、HIV疫苗(折戟沉沙与任重道远)、治疗性癌症疫苗(新技术带来新希望,但叫针剂疗法可能更合适)以及其他多联多价的升级疫苗的上市也都一触即发……参考资料:https://www.who.int/news-room/spotlight/history-of-vaccination/a-brief-history-of-vaccination疫苗学(第5版)[M].人民卫生出版社,2011.图片源于网络、WHO官网。识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
2024年,是国内首个上市销售的人二倍体细胞狂犬病疫苗上市销售的第十周年,也是成都本土企业康华生物成立的第二十个周年。值此20周年之际,康华生物于2月27日在成都举办“疫苗创新与疾病预防”论坛,遍邀来自研发界、疾控界等各类专家共同参与。特别值得注意的是,生物制药企业HilleVax.INC(以下简称“HilleVax”)BD高级经理Adam Ingber专程从美国飞至成都参与并做主题演讲。今年开年,康华生物与HilleVax签署了《独家许可协议》,康华生物授权HilleVax在除中国(含港澳台)以外地区对重组六价诺如病毒疫苗及其衍生物进行开发、生产与商业化,HilleVax则将支付1500万美元预付款,2.555亿美元里程碑款项,以及个位数百分比的销售分成。这项交易不仅是国产创新疫苗的首次授权出海,还标志着康华生物用创新这把“钥匙”在第20周年之际打开了全新的篇章。全球首款获批的六价诺如疫苗,已获澳洲、美国临床许可康华生物与HilleVax达成合作的前提条件之一,在于诺如病毒疫苗存在极大未被满足的临床需求与市场空白。这也是康华生物最初立项重组诺如病毒疫苗的原因之一。作为一种具有高度传染性和快速传播能力的疾病,诺如病毒是在全球范围内引起全年龄段人群急性肠胃炎流行及爆发的主要病原体之一,极端情况下可导致儿童、老年人以及免疫异常人群转为慢性疾病或死亡。尽管全球诺如病毒疫苗的研发已经取得了诸多可观的进展,但该疫苗的研制仍然面临巨大的挑战,截至目前全球尚未有诺如病毒疫苗获批上市。根据基因特征,诺如病毒被分为10个基因群(Genogroup , GI-GX),每组又被分为多个基因亚型,例如GⅡ型含有至少包含21个基因亚型。通过定期的基因重组积累或点突破而产生新的毒株,诺如病毒变异迅速,每隔2-3年便会出现引起全球流行的新变异株。1995年至今,已有多个GII.4基因型变异株与全球急性胃肠炎流行相关,包括95/96 US株(1996年)、Farmington Hills株(2002年)、Hunter株(2004年)、Den Haag株(2006年)、New Orleans株(2009年)以及Sydney 2012株(2012年)。近十年来,我国由GII.17变异株所致的爆发流行大幅增加。康华生物的重组六价诺如病毒(HilleVax产品代号HIL-216)是目前在研价次最高的多价诺如病毒之一,也是全球首款获得临床许可的六价诺如疫苗,涵盖了六种诺如病毒主要流行基因型(GI.1、GII.2、GII.3、GII.4、GII.6、GII.17),理论上可以预防90%以上的诺如病毒感染及其引起的急性肠胃炎。目前,HIL-216已经获得了澳洲和美国临床研究许可。据康华生物透露,已在国内启动临床许可申请,预计最快今年IND,将尽快推进中国临床研究。根据康华生物与HilleVax的协议条款,康华生物将提供HIL-216给HilleVax于近期临床试验中使用,HilleVax计划于2024年启动临床I期试验。在康华生物HIL-216研发负责人谢迪博士看来,此次合作能够达成的另一重要原因则在于“国际化产品”的设计与生产。“从立项之初,我们的考虑就不仅是中国的临床需求,更是全球的临床需求。通过前期充分的流行病学调查后,我们以打造国际化产品的思路去进行设计和生产HIL-216,从工艺开发、质量体系建立到最终临床药品生产都遵循并达到了FDA、EMA及NMPA的全球化标准。”谢迪博士说。而此次与HilleVax的合作在谢迪博士看来,完全是一次win-win的合作。“HilleVax拥有国际顶尖的诺如病毒疫苗临床试验团队,而我们在产品设计、CMC、和生产上同样处于国际水平。未来,我们将与HilleVax互补所长、紧密合作,发挥‘好产品+好团队’的协同作用,共同助推HIL-216国内外共同上市。” 20年以创新为源泉,拳头产品独家领航近10年20年来,“创新”成为康华生物刻在血脉里的坚持。从推出国内首个上市销售的人二倍体细胞狂犬病疫苗,到推出全球首个重组六价诺如病毒疫苗并达成国产创新疫苗的首个授权出海,康华生物始终以“创新”为重要的指引方向和行动指南。康华生物研发总监魏鑫博士谈到,“20年来康华生物致力于创新疫苗的研发及推广,在技术、生产工艺、原研创新等各项实力方面都取得显著成绩,推出了数个开拓性创新产品。”其中,康华生物在其拳头产品冻干人用狂犬病疫苗(人二倍体细胞狂犬病疫苗、HDCV®)上取得的突出成果,或许能够以个案或作为一面镜子,以微观一角,映射出康华生物20年来的奋斗和我国疫苗产业加速发展的景象。狂犬病是有史以来病死率最高的疾病,病死率100%,狂犬病疫苗是唯一用来控制和预防狂犬病的制剂,在我国为第二类疫苗。根据基质细胞不同,人用狂犬病疫苗划分为三代:原代细胞培养狂犬病疫苗、Vero细胞狂犬病疫苗和人二倍体细胞狂犬病疫苗。其中,只有人二倍体细胞狂犬病疫苗为人源细胞基质生产,2002年被WHO视为狂犬病的“金标准”疫苗。相比前几代产品,人二倍体细胞狂犬病疫苗无异源细胞DNA及蛋白残留导致的潜在风险,安全性高、免疫原性好、保护持续时间长等优势,尤其适用于过敏体质者、老人及儿童等免疫力偏低的人群。人二倍体细胞狂犬病疫苗最初于1980年由赛诺菲成功推出,但由于产量低、规模化技术门槛高等原因,主要在欧美国家得到广泛使用,彼时国内使用的主流狂犬病疫苗为Vero细胞狂犬病疫苗和地鼠肾细胞疫苗。自康华生物创立以来,研发并生产人二倍体细胞狂犬病疫苗便成为其核心任务之一。据魏鑫博士介绍,2005年起,康华生物便开始成立研发团队并开展人二倍体细胞狂犬病疫苗临床前研究;7年后,该疫苗取得新药证书及药品注册批件,并于次年4月取得GMP证书。到2014年,康华生物自主研发的人二倍体细胞狂犬病疫苗经过中检院批签发正式上市,打破了国内狂犬病疫苗一直沿用动物细胞制备的局限,成为首个在中国上市的人二倍体细胞狂犬病疫苗。自此以后,作为国内人二倍体细胞狂犬病疫苗研发的“破壁人”,康华生物HDCV®在国内独家推广并销售了近十年。细胞基质作为主要原材料,其质量的优劣,直接影响疫苗的质量和产量,尤其是疫苗的安全性。据康华生物HDCV®狂犬病疫苗研发经理刘晖博士介绍,HDCV®采用国内领先的“100L大体积生物反应器微载体规模化培养、扩增人二倍体细胞技术”,通过超滤浓缩分子筛柱层析技术进行纯化,杂质去除率可达到99%,安全性更高。2016年,石家庄市疾病预防控制中心犬伤门诊以康华HDCV®受种者作为研究对象,进行安全性统计研究,共纳入接种人数1040例。研究结果显示发生不良反应人数共计9人,未发生1级及以上不良反应,不良反应率低至0.87%。相比之下,国产Vero细胞狂犬疫苗副反应发生率为 18.1%,进口Vero细胞疫苗副反应发生率为 14.6%。【1】此外,康华生物HDCV®免疫性好,起效速度快,42天平均抗体水平( GMT )达到阳转水平75倍,14天抗体阳转率即达到100%,接种8年后平均抗体水平(GMT)仍高达1.31 lU/ml,适用于全人群。据刘晖博士介绍,HDCV®目前已覆盖全国各省,拥有10年临床随访数据,累计接种超2000万剂。“创新是在企业在发展浪潮中站稳脚跟的核心竞争力。从创业之初,康华生物便坚持将创新作为研发导向,攻坚克难,不断加大研发投入,从研发全国首款到全球首款,推出了数个开创性创新产品。应该说,创新是生物医药企业的生命力,也是康华生物可持续发展的关键所在。”魏鑫博士说。让创新可持续,出海是未来重要战略康华生物实现可持续创新的源头,离不开人才和研发模式两大驱动因素。从人才来看,康华生物研发团队近120人,硕博比达到40%以上,拥有丰富的生物制品行业经验及研发全链条开发能力。“我们秉持‘以德为本 德才兼备’的人才选用标准,聚集研发、质量、产业转化、注册、临床多领域的人才团队,兼备技术资深型和技术管理型人才,在经验丰富之外,更要求视野的广度,怀抱更多具有全局思维和全球视野的人才。”魏鑫博士说。从研发模式看,康华生物坚持以创新为研发导向,采取自主研发与联合研发相结合的研发模式,建立了高效的研发创新管理模式。依托于企业研发中心,康华生物先后获得四川省企业技术中心博士后创新实践基地、成都市院士创新工作站称号,成为四川大学、电子科技大学研究生实践基地,通过校企合作完成人才、创新闭环。目前,康华生物已建立多个高水平的疫苗技术平台,包括重组蛋白VLP平台、多糖蛋白结合疫苗平台、灭活疫苗平台、新兴佐剂平台等。据刘晖博士介绍,康华生物在大力支持并强化自主研发能力的同时,以现有产品平台优势为基础,目前已立项人二倍体细胞固定化培养项目。在外部合作方面,康华生物已与香港大学、四川大学、电子科技大学等高校及药明生物等生物医药企业建立合作关系,寻求研发能力的进一步提高和突破,推动企业整体研发进展。此外,为进一步提高研发及生产能力,康华生物于2018年与成都市温江区政府正式签约,建设占地108亩的温江医学研究中心,规划研发、质量、行政、动物实验中心。目前,首批建设的疫苗研发中心及动物实验中心已于2021年落成并投入使用。站在20周年的关口上,面对下一个20年,康华生物研发副总裁周永东这样展望:创新和差异化是康华生物的基因。随着第一个授权出海的管线出现,出海成为我们未来发展的重要方向。当然,除了人二倍体狂犬病疫苗外,我们另一个成熟产品ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗也已经在国外上市销售。因此,在国内“内卷”严重的当下,我们更需要作为中国生物制品的生力军,与生物医药行业一同向着打开海外市场而努力,共同推动中国生物制品再向前一步。参考文献:曹庆,黄桂花,闻书英,潘淮,章达明.2430例成大及维尔博狂犬疫苗临床安全性观察[J].热带医学杂志,2007(07):693-694.文|谢灵微信|shiring821 添加时请注明:姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权:Rekkiiie近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
2024年1月31日,据国家药品监督管理局药品审评中心显示,远大赛威信的六价重组诺如病毒疫苗(汉逊酵母)申报临床并获受理,受理号为CXSL2400074/CXSL2400075。图表1:远大赛威信的六价重组诺如病毒疫苗在国内申报临床诺如病毒(Norovirus)属人类杯状病毒科,是一种主要通过粪口途径传播、具有高度传染性的病毒。该病毒在免疫缺陷病人、老人和小孩中可引起严重疾病并可持续较长时间,其感染发病的主要表现为腹泻、呕吐和发热等。每年10月到次年3月是诺如病毒感染高发季节。据Frost&Sullivan数据显示,诺如病毒每年导致全球约6.85亿人患病,其中约2亿感染病例为5岁以下儿童,并造成约3.5万儿童死亡。在诺如病毒疫苗的研发方面,远大赛威信在研的除了此次申报临床的六价重组诺如病毒疫苗外,还有一款四价重组诺如病毒疫苗,该款疫苗采用基因工程表达的VP1自发组装成VLPs,用于预防诺如病毒感染导致的急性胃肠炎,针对6月龄及以上诺如病毒易感人群的主动免疫。目前,该款四价疫苗已于2023年10月获得NMPA的临床试验批准通知。从全球来看,目前尚未有诺如病毒疫苗上市。据统计,全球有超14款诺如病毒疫苗在研发。其中,国外研发进度较快的企业有武田(双价诺如病毒疫苗HIL-214)、Vaxart(口服二价诺如病毒疫苗)等;国内则有中国生物/兰州生物制品研究所(重组诺如病毒双价疫苗)、上海巴斯德所/智飞龙科马(四价重组诺如病毒疫苗)等。图表2:国内外诺如病毒疫苗在研管线从价次来看,目前在研价次最高的多价诺如病毒疫苗为六价,其中康华生物拥有全球首款且唯一获得临床许可的六价诺如病毒疫苗,其于2023年9月获FDA临床试验许可,但尚未在中国取得临床试验许可。而远大赛威信的六价重组诺如病毒疫苗可以说是国内申报临床价次最高的诺如病毒疫苗,有望成为国内首款进入临床的六价诺如病毒疫苗。远大赛威信是中国远大生命科学集团的疫苗研发中心,公司专注于治疗性疫苗及新型疫苗研发,研究方向涵盖病毒疫苗、细菌性疫苗,重组蛋白表达技术、反向遗传学技术,新佐剂技术和免疫药效评价等,拥有研发立项项目10余项,涉及多个重组病毒类疫苗和创新型细菌类疫苗。图表3:远大赛威信在研管线据了解,公司在诺如病毒疫苗上的研发进展是其创新型疫苗研发及胃肠道领域迈出的重要一步,也是公司2020-2030年疫苗研发项目规划的重要战略布局之一,是从乙肝领域向其他临床未满足需求的疾病领域迈出的关键一步,预计公司2024年进入临床阶段的创新疫苗将达8项。参考资料:国家药品监督管理局药品审评中心、远大赛威信官网及官微等.识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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