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PREFACE前言回首2023,生物医药行业经历了复杂曲折的一年。亘喜生物成为中国首个被MNC收购的biotech;国内医药反腐重拳出击;美元基金撤退仍在加剧,国资基金加速入场;国内药企出海量价齐升….以此不难发现,整个国内生物医药赛道呈现的姿态是局部回暖,但依然承压,压力之下,又寻找新增长空间的动力依然巨大。资本寒冬、IPO缩紧等压力之下,倒逼创新药企“自我回血”,创新药出海不断提速。而2023国产创新药出海的收官之作,发生在12月28日:科望医药与安斯泰来就BiME®平台及候选药物ES019和另一分子项目达成授权许可协议。3700万美元的首付款和行权费,以及17亿美元的里程碑付款,放在一众ADC中并不算高,但加之于临床前的IO双抗,却倍显性感;技术平台同时出海,则拔高了整个deal的基调,未来有望赢得更多的高光时刻。“还有最重要的一点是,”卢宏韬博士感慨到,“我们给IO疗法开辟了一条新的道路。”在某种意义上,科望的出海重塑了2023甚至更长远的肿瘤免疫疗法未来,因此,近期bioSeedin专访了科望医药联合创始人兼首席科学官卢宏韬博士,试图在对话中厘清科望踏上国际化新征程背后的草蛇灰线。卢宏韬博士,科望医药联合创始人,董事会董事,首席科学官01科望与安斯泰来BD的背后在众多MNC中,科望医药选择了安斯泰来,是意料之外也是情理之中。以PD-1/L1单抗为代表的广谱免疫抑制剂,开启了肿瘤免疫时代,成功研发出了OK药的默沙东和BMS,每年单品营收数以百亿美元计,也因此引发了全球药企对于免疫治疗的追逐。而这场追梦之旅,体感很热闹,数据有点冷。首当其冲的是肿瘤免疫新靶点,经过了如此多年的探索,除PD-1/L1外,仅有LAG3和CTLA4两个靶点小有突破,而更多被寄予厚望的靶点,如TIGIT等则仍在风雨中飘荡。长期投入无果将肿瘤免疫管线的研发热度一步步逼退,药企们纷纷转身投向了ADC+IO。默沙东花了超300亿美元,与第一三共和科伦博泰达成ADC合作;BMS则豪掷84亿美元,仅为一款EGFR/HER3
ADC。首款“IO+ADC”疗法诞生于2023年4月,美国FDA加速批准K药联合Padcev(Nectin-4
ADC),一线治疗不适于接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者,Padcev则正是来自安斯泰来。在ADC+IO开启新免疫治疗时代之际,手握免疫疗法的默沙东和BMS,倾向于布局ADC,而手握ADC的安斯泰来,则更注重补齐自身免疫疗法的短板。“安斯泰来很想做IO疗法,因此一直希望夯实其IO管线,把我们的项目交给安斯泰来,他们一定会更加重视,对于我们来说也是个好事情”,卢博坦率的分享了选择安斯泰来的一个重要原因。卢博进一步说到,“安斯泰来在新靶点、新机制的开发上很有经验”。诚然,安斯泰来的研发功底自成一套,已经在CLDN
18.2以及Nectin-4两个靶点成功开发。安斯泰来对于新型药物的开发经验,为ES019注入了更多未来可能性,这是另一个关键原因。据卢博介绍,“此次科望出海给安斯泰来的ES019是一款处于临床前的PD-L1/SIRPα双抗”,卢博尤其强调了「临床前」。而ES019开发阶段的特殊性,勾起了卢博更多关于deal的感慨。“跨国企业对于数据的严谨性和可靠性要求非常高”,而科望自成立以来,对于数据的要求便是在对标跨国药企,“我们团队很多都是来自跨国药企,知道跨国药企的要求是什么,所以我们各个方面都有很完整的数据”。对于数据的严格要求,也让科望和安斯泰来更加的match。对数据的高要求之外,卢博还提到了科望的响应速度,“我们的反映速度很快,安斯泰来提的问题,我们第二天就会给到反馈”。高标准的数据、高效的沟通反馈,以及卢博还提到的一定要面对面交流等等,是在中国创新药向全球进军的过程中,理应做好的事。02biotech要成为精雕细琢的biotech从双方的交易结构来看,安斯泰来更像是在押注科望的双抗平台BiME®。在科望提出BiME®平台的概念之前,全球在研的细胞衔接器(Cell
engager)以CD3为靶点的T细胞为主,处于临床研究阶段的CD3-TAA双抗、三抗及四抗产品已经超过100个,在2023年,FDA批准了4款CD3相关T-cell
engager(TCE)上市,分别来自强生、基因泰克、辉瑞和艾伯维。数款产品上市,TCE在取得巨大成功的同时,也避免不了两大难问题,卢博指出,“T-cell
engager一个很大的问题是细胞因子风暴,副作用特别大,另外一个是适应症局限性大,主要是对血液肿瘤有效,对实体瘤的效果有限”,2023年四款上市的TCE的适应症集中在淋巴瘤、多发性骨髓瘤。而正是TCE的成功和种种局限,催生了更多种类的细胞衔接器开发。在免疫细胞的选择上,科望医药基于对肿瘤微环境的理解,另辟蹊径选择了巨噬细胞,“杀伤肿瘤的细胞除T细胞和NK细胞外,还有巨噬细胞。并且巨噬细胞在肿瘤微环境中特别多,甚至在很多肿瘤,如胰腺癌中,巨噬细胞的总量甚至超过了肿瘤本身。”而这些肿瘤中的巨噬细胞多数属于免疫抑制的M2型,常规的思路是将其转变为免疫激活的M1型,而还有一种方法是通过靶向CD47-SIRPα通路,开发细胞衔接器,直接利用M2型巨噬细胞杀伤肿瘤,而这种方法似乎又是一种认知悖论,“在做BD的时候,很多公司都问到,M2型巨噬细胞能不能杀伤肿瘤?”“我们做了实验发现M2型巨噬细胞的肿瘤杀伤能力,尤其吞噬细胞能力比M1型巨噬细胞更大、更强,而这个结论其实也是写在教科书中的。”在巨噬细胞中的“别吃我”信号通路的靶点选择上,科望差异化的选择了SIRPα,更加诠释着了科望的研发逻辑源于对生物学机制的透彻理解。卢博介绍到,与靶向CD47相比,靶向SIRPα的抗体拥有多种优势:“其一是CD47在很多细胞中都有表达,而SIRPα只在髓系细胞,如巨噬细胞上表达,靶向性更好;其二是CD47的表达量特别高,而SIRPα则是小剂量的抗体就足以阻断肿瘤细胞的CD47-SIRPα通路;其三是SIRPα不在红细胞表达,不会造成红细胞减少等不良反应,治疗窗要更广;其四是SIRPα抗体可以通过结合外周单核细胞更容易进入到充满巨噬细胞的实体肿瘤微环境,对实体瘤又会有治疗效果。”循着以上对于巨噬细胞吞噬机制的生物学理解,对于肿瘤微环境的理解,科望打造出了靶向SIRPα和TAA的双抗平台BiME®。而如果回到药物研发的最终目标成药本身,对于BiME®平台产生的分子如ES019的首要关键点是SIRPα抗体是否有效。实际上,科望在巨噬细胞吞噬机制的研究中已有所成果。靶向SIRPα的单抗ES004在国内的IND申请此前已经获得了CDE受理,ES004在临床前研究中已经表现出了best
in class的潜力。以此来看,追求精雕细琢的科望医药,从疾病生物学出发,对肿瘤微环境和巨噬细胞吞噬机制进行了深入和独特的洞察,见人之未见,因此在尚未成药靶点中探索出了真正可行、有差异化的路线,而这就是所谓的“这个靶点,为什么别的公司做不出来,你们就能做出来”。03卖厂、BD与国际化在成立的第六年,科望医药大跨步地走到世界眼前。科望医药成立于2017年,先后完成了四轮融资,总金额超2.6亿美元的融资,背靠的投资人包括礼来亚洲基金、高瓴等著名投资机构。把时间拨回到2021年。这一年,科望苏州中试生产基地落成,上海创新中心启动新址,完成C轮融资,两款药物在国内获批临床,一款药物在美国获批临床,一切向好。从一级市场来看,2021年的创新药赛道也是如此,正值顶峰,全年融资事件和融资金额在目前来看遥不可及。共识可以快速形成,也可以快速瓦解。2022年,酝酿中的危机开始爆发,回过头来看,2022年创新药一级市场投资事件数量折半,总金额下降近30%。一级市场遇冷,导致整个行业也开始陷入了一种自上而下的焦虑氛围,融资受阻,从而导致缺钱是一切的肇因。因而对于没有造血能力的biotech来说,如何活下去才是第一要义。而科望医药早早嗅到了危险的信号,当即做出了一个漂亮的回血举措:将刚落成18个月的中试生产基地转让给药明生物,并选择CDMO服务。“在寒冬还未真正到来时,我们团队就提早做出了判断,但当时很多人都不理解,那从现在来看,我们是做的最早也是最好的。”对于biotech来说,在资本寒冬面前,活下去远大于宏大叙事。在卢博分享这个举措落实的过程中,我们再次感受到了卢博对于团队效率和执行力的自豪,“从董事会决定要做开始,我们3个月就搞定了这件事”。创新药企的核心在于创新,在于开发出具有临床价值的创新的项目,biotech在成为biopharma之前,首先要让市场看到自己的核心价值拥有全球竞争力。放下了成为biopharma的执念后,科望医药做了战略调整,“我们坚持创新的初心,聚焦在研发和推进我们差异化的创新项目,并且深化国际化合作”。也正是如此,一套卖厂加主抓BD的组合拳打下来,拥有创新管线的科望医药在2023年底完成了更高阶层的国际化进阶。展望2024年,卢博分享到“行业的调整会倒逼大家继续做创新,科望要继续坚持做国际创新的项目,要把数据的工作扎实的做好,期待能和更多的企业交流合作,互相协同,更快更高质量的将创新药推到临床,造福全球患者”。推荐阅读:新药研发,行则将至;行而不辍,未来可期 2024-1-8科望医药与安斯泰来就BiME®平台及候选药物达成合作开发及授权许可协议 2023-12-28
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