The Medicines Company (Hong Kong) Ltd.

来源：药渡 撰文：鸢尾与半夏     编辑：维他命 诺华近日宣布，其一年两针降脂产品英克司兰在V-MONO III期临床研究中取得积极顶线结果，达到其主要终点。研究表明，Leqvio（inclisiran，英克司兰）作为单药，可显著降低中、低风险动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。 小核酸药物包括小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）等，是一类新兴的、具有高精度靶向性的治疗药物。它们通过特异性地结合或抑制细胞内特定的mRNA或DNA序列，从而调节相关蛋白质的表达水平，达到治疗疾病的目的。小核酸药物在心血管疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病等多个领域展现出了巨大的治疗潜力和应用前景。 在医药科技的飞速发展中，小核酸药物以其高精度靶向性和独特的治疗机制成为研究热点。其中，Inclisiran作为小干扰RNA（siRNA）药物的杰出代表，成功实现了从实验室到临床的跨越，标志着小核酸药物在治疗心血管疾病领域取得了重大突破。 Inclisiran以其创新的RNA干扰技术为核心，通过特异性抑制PCSK9蛋白的表达，显著降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。这一独特的作用机制，不仅为患者提供了全新的降脂治疗选择，还展现了小核酸药物在治疗复杂疾病方面的巨大潜力。2023年8月，Inclisiran在中国成功上市，成为该领域的重要里程碑。 作为一款具有创新性的降脂药物，Inclisiran的研发与上市历程充满了科学探索与商业合作的色彩。 PART. 01 Inclisiran：小核酸药物的璀璨新星 全球布局的奠基之作 在生物医药的浩瀚星空中，Inclisiran犹如一颗璀璨的新星，自Alnylam公司精心研发的问世之日起，便以其独特的魅力和无限的潜力，吸引了全球医药界的广泛关注。 作为小核酸药物领域的领航者，Alnylam公司凭借其深厚的RNA干扰技术积累，成功地将这一前沿科技应用于心血管疾病的治疗之中，为医学界带来了前所未有的希望与可能。 通过药渡数据库查询发现，Alnylam Pharmaceuticals在2013年展现了其深远的战略布局，选择将inclisiran这一创新小核酸药物的全球开发、生产及商业化权利独家授权给了The Medicines Company（TMC）。这一决策不仅反映了Alnylam对 TMC在医药领域的专业实力和市场洞察力的高度信任，而且为inclisiran全球市场的拓展和深入奠定了坚实的基础。在TMC的精心策划和运营下，inclisiran的研发进程得到了显著加速，其创新的降脂机制和卓越的疗效逐步获得了医学界的广泛认可。 PART. 02 诺华制药巨资收购TMC 巨头加持 ”如虎添翼“ 随着TMC在Inclisiran项目上的不断突破，其巨大的市场潜力也逐渐显现。 2019年，全球医药巨头诺华制药以高达97亿美元的巨资收购了TMC，这一震撼业界的收购案不仅标志着诺华对Inclisiran市场前景的极度信心与期待，更预示着Inclisiran即将迎来更加辉煌的未来。 诺华制药作为全球领先的制药公司，其强大的研发能力、丰富的市场资源和广泛的销售网络，为Inclisiran的全球化推广提供了强有力的支持。在诺华的推动下，Inclisiran的研发进程进一步加速，其临床试验数据不断积累，为最终的成功上市奠定了坚实的基础。 PART. 03 全球首款心血管领域 小干扰RNA药物的诞生 经过数年的不懈努力，Inclisiran终于在2020年和2021年分别获得了欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）的批准上市，商品名定为Leqvio®（图1）。这一里程碑式的成就不仅标志着Inclisiran成为全球首款应用于心血管领域的小干扰RNA药物，更意味着其在降脂治疗领域将开启全新的篇章。 图1. Inclisiran上市情况，来源：药渡数据 此外，经过药渡数据库查询发现它也在中国、日本和韩国等国家获得了市场准入，为全球范围内的高胆固醇血症患者提供了新的治疗选择。随着inclisiran在更多国家和地区的获批，其在全球范围内的可及性不断提高，为心血管疾病的预防和治疗带来了创新的解决方案。药渡相关文章传送门：9988元/针，一针管半年，超长效降脂药Inclisiran国内开打！ PART. 04 Inclisiran的分子作用机制 及其药理效应 Inclisiran作为一种创新的小干扰RNA（siRNA）药物，它通过精确设计的双链小干扰RNA（siRNA）分子，特异性地靶向肝脏细胞中的PCSK9蛋白mRNA。Inclisiran 的siRNA序列经过精心挑选，以确保与PCSK9 mRNA的高度互补性，从而实现对其的特异性结合。这种结合触发了RNA诱导沉默复合体（RISC）的活性，RISC是细胞内一种能够识别并切割特定mRNA的复合体。在inclisiran的引导下，RISC识别并结合PCSK9 mRNA，随后将其切割，阻止PCSK9蛋白的合成。 为了提高稳定性和避免被体内的核酸酶降解，inclisiran的RNA序列经过了化学修饰。这些修饰包括在RNA分子的末端添加特殊的化学基团，以及在RNA链上引入修饰的核苷酸，如2'-O-甲基化，这些修饰有助于保护siRNA分子不被迅速清除，并增强其在体内的持久性。 Inclisiran的作用靶点是肝脏细胞中的PCSK9 mRNA（图2）。PCSK9蛋白会降低肝脏细胞表面LDL受体的数量，这些受体负责清除血液中的LDL-C，当inclisiran进入肝脏细胞后，它被RNA诱导沉默复合体（RISC）加载。 RISC是一种蛋白质复合体，它解开siRNA的双链结构，并利用其中一条链作为引导，寻找与之互补的mRNA分子，RISC复合体引导inclisiran的一条链与PCSK9 mRNA结合，一旦结合，RISC复合体中的酶就会切割并降解PCSK9 mRNA，阻止其翻译成PCSK9蛋白，PCSK9蛋白的减少会导致肝脏细胞表面LDL受体的降解减少，从而增加了LDL受体的数量，这些受体能够更有效地从血液中清除LDL-C。 随着LDL受体数量的增加，血液中的LDL-C被更有效地清除，从而降低了血液中的LDL-C水平，对预防心血管疾病具有重要意义。 图2. Inclisiran作用靶点和适应症，来源：药渡数据 Inclisiran通过直接作用于PCSK9蛋白的mRNA，有效降低了患者体内的LDL-C水平，为心血管疾病患者提供了更加安全、有效的治疗选择。其长效的给药方式和显著的降脂效果，使得Inclisiran在医药市场上迅速脱颖而出，赢得了医生和患者的广泛好评。 随着全球范围内心血管疾病发病率的不断上升，Inclisiran的市场需求也将持续增长，为全球数百万心血管疾病患者带来福音。同时，Inclisiran的成功上市也为小核酸药物领域的发展注入了新的活力，推动了整个行业向更加成熟、规范的方向迈进。 PART. 05 小 结 Inclisiran的成功研发和上市是小核酸药物领域的一个重要里程碑，它不仅代表了一种全新的降胆固醇治疗策略，也展示了RNA干扰技术在心血管疾病治疗中的巨大潜力。 通过药渡数据库的深入检索，我们得以全面了解inclisiran的研发历程、作用机制和全球市场布局。从Alnylam Pharmaceuticals的早期研发到The Medicines Company的全球开发权利，再到诺华制药的收购和推广，Inclisiran的故事是科学探索、技术创新和商业智慧的结晶。它的全球上市，特别是在中国、欧洲、美国以及其他国家和地区的成功准入，为高胆固醇血症患者提供了新的治疗选择，同时也为小核酸药物的未来开辟了更广阔的道路。 Inclisiran的作用机制通过特异性地抑制PCSK9蛋白的表达，从而降低血液中的 LDL-C水平，这一独特的方法为心血管疾病的治疗提供了新的视角。它的长效性给药方案，每年仅需两次注射，不仅提高了患者的依从性，也为慢性病的管理带来了便利。 Inclisiran的成功案例激励着医药行业继续探索小核酸药物的无限可能，同时也为其他疾病的治疗提供了新的思路和方法。随着对inclisiran及其他小核酸药物的进一步研究和开发，我们有理由期待，未来将有更多创新药物问世，为全球患者带来更多的健康希望。 参考资料： 药渡数据 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 一年长高11厘米！诺和诺德长效生长激素国内申报上市 《生物安全法案》通过引波澜：CXO板块集体受挫，药明康德跌超10% 偶联不止ADC，浅谈新型偶联药物——AOC

2023年8月22日，诺华公司英克司兰钠注射液（商品名：乐可为®）获国家药监局批准上市，成为国内首款上市的小干扰RNA（siRNA）药物。英克司兰可通过靶向抑制PCSK9蛋白有效降低人体的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，其一年两针*的便捷给药方式也为血脂管理开启了新时代。据诺华2023年财报，英克司兰全年销售额已达3.55亿美元。由于PCSK9 siRNA可观的市场前景，不少企业纷纷在这一赛道布局并试图突破技术专利壁垒。2022年年底和2023年上半年，涉及英克司兰的两项物质组成专利先后受到第三方发起的专利无效挑战， 国家知识产权局已分别做出决定，明确认定其中一项专利（专利号：ZL201380063930.5，专利到期日：2033年12月5日）应维持全部有效，另一项专利（专利号：ZL201810143112.0，专利到期日：2033年12月5日）在修改文本的基础上应维持有效。小干扰RNA（siRNA）是每条链包含19-25个核苷酸的双链核酸片段，可下调相应蛋白的表达[1-4]。作为全新的药物类别，siRNA的循证证据与实践经验或许还有待积累，但其所利用的RNA干扰机制早已是生命科学的重要研究领域之一。RNA干扰（RNA interference，RNAi）现象最早于1998年被发现，随后仅经过了8年时间便进入诺贝尔奖名单。然而，从“诺奖成果”到最终成功转化为一款具有里程碑意义的新药，RNAi技术走过了25年曲折起伏的探索之路。顺风开局：RNA干扰为疾病治疗打开想象空间科学发现常常发生在不经意的日常生活中，万有引力如此，RNAi现象也是如此。1990年的一天，研究转基因植物的科学家Carolyn Napoli和Van der Krol往紫色喇叭花中导入了一份查耳酮合成酶的基因片段。这种合成酶是一种在植物中发现的可以控制花朵色素合成的蛋白，其表达量的改变能够影响花朵的颜色及其深浅程度。两位科学家原本预期在导入基因片段后，收获一朵颜色更深、更加鲜艳的喇叭花，结果却得到了一朵白色喇叭花[5,6]。研究者们后来发现，转基因花中查尔酮合成酶的浓度远远低于正常的喇叭花，于是推测是外源转入的基因以某种方式抑制了植物中内源基因的表达。喇叭花实验中得到的部分表型[4]1995年，Su Guo和Ken Kemphues发现正义链RNA（指导蛋白质合成的链）和反义链RNA（与正义链RNA序列互补的链）都可以特异性阻断秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）par-1基因的表达[7]，不过他们未能给出合理的因果关系。这个谜题在3年后被两位充满好奇心的科学家Andrew Fire和Craig Mello解开。在一次实验中，两人将短片段的双链RNA（dsRNA）注入秀丽隐杆线虫体内，从而发现了真核生物的RNA干扰（RNAi）现象——将与mRNA对应的正义RNA和反义RNA组成的dsRNA导入细胞，可以使mRNA发生特异性的降解。这项研究成果在《Nature》杂志上一经发表，便轰动了整个科学界，因为大家看到了通过RNAi治疗疾病的希望。正如多年后诺贝尔奖委员会在官方发布中所明确指出的：“RNAi是控制遗传信息流动的根本机制，已在基础科学领域得到了广泛的应用，也将引领人们找到创新的疾病疗法。”[8]因发现双链RNA导致的RNAi机制而获得2006年诺贝尔生理学或医学奖在这样的氛围之下，科学家们对于RNAi的研究日渐深入。1999年，英国植物学家和遗传学家David Baulcombe在植物中发现了内源性siRNA的存在，并证明这种RNA下游产物是诱导RNAi的关键成分[9]。这是siRNA第一次浮出水面，进入世人视野。2001年，德国马克斯普朗克研究所（Max Planck Institute）的Thomas Tuschl发现人工合成的siRNA可以通过与互补序列结合介导哺乳动物细胞的靶向基因沉默[10]。这意味着，siRNA具有靶向抑制致病基因表达，从而根除疾病的潜力。对于基因组学药物开发来说，这无疑是足以震撼产业界的重磅发现。Thomas Tuschl团队设计的siRNA序列[10]鉴于这一前沿成果的光明前景，Thomas Tuschl的合作者之一Philip Sharp（曾因发现断裂基因而获得1993年诺贝尔奖），立即联系了时任千禧制药（Millennium Pharmaceuticals）副总裁的John Maraganore，邀请其了解RNAi技术的最新进展。双方交流后一拍即合，几人也因此结缘。2002年，斯克里普斯研究所（Scripps Research）的科学家Paul Schimmel和Philip Sharp一行人一起创立了Alnylam（阿里拉姆）。这个有点难念的名字，原本指代的是猎户座（ORION）腰带中最亮的中心恒星，而siRNA英克司兰用ORION命名一系列临床研究，则是后话了。Alnylam的创始团队Alnylam成立后，John Maraganore受邀担任新公司的CEO。作为一位生物化学和分子生物学博士，Maraganore在加入Alnylam之前，已经在制药行业积累了17年的研发经验。RNAi作为一种新疗法的潜力深深吸引了Maraganore，2002年12月，他作为Alnylam的新任CEO正式加入了这家公司。那个时候，没有人知道Alnylam会经历怎样的风雨征程，也没有人料到它会为siRNA赢得什么样的殊荣。至暗时刻：难以突破的siRNA成药关键2006年，Alnylam正式投入开发siRNA药物的工作中，也因此直面了siRNA成药的第一大难题——如何把siRNA递送至细胞内。由于细胞膜的选择透过性，大分子物质无法直接通过，而siRNA分子体积大，带电性强，自然是难以透过细胞膜的。siRNA的另一递送难点在于易于生物降解，容易刺激免疫反应，在体内给药后会被迅速清除。如果不从源头上解决siRNA向靶细胞和组织的细胞质的递送，用siRNA治疗疾病只能是“镜花水月”。所以，选择一个合适的递送系统成了siRNA成药亟待解决的关键问题。刚开始，Alnylam的研究人员发现利用胆固醇共轭物可以实现siRNA在小鼠模型中的递送，并为此设计了一个靶向抑制肝脏载脂蛋白B（ApoB）表达的胆固醇-siRNA共轭物。这个共轭物在进入小鼠体内后的确能起到降低LDL-C的作用，但是需要在非常高的剂量（50-100mg/kg）下才能达到基因沉默效果[11,12]，对于共轭物的研究不得不因此终止。siRNA对野生型小鼠apoB mRNA的体内沉默效果[12]“我们做了很多努力去提高它的效力，但是都失败了。”多年后，John Maraganore回忆道，“当时我们走进了一个误区，鉴于反义寡核苷酸（ASO）疗法的毒性教训，我们不敢贸然对siRNA的骨架进行修饰，所以很多偶联分子最后都被放弃了。现在想想，我们其实错过了一条让siRNA药物提前好几年上市的途径，而这些都可以归咎于自身对siRNA的认识不足和先入为主的观念。”在那之后，研究人员又把目光转向了脂质纳米颗粒（LNP），但不论是与麻省理工学院的两位学者Bob Langer和Dan Anderson的合作[13]，还是与Protiva公司的合作[11]，都未能解决LNP治疗指数过窄的问题。一路走来的诸多挫折让Alnylam有些心灰意冷，也在一定程度上打击了产业界对RNAi疗法的热情，包括默沙东、罗氏、辉瑞在内的一些大药企纷纷撤退。征服难题：全球首创小干扰RNA降胆固醇药物诞生但任何一个重大技术或重磅疗法的开发总是需要有人推动。重整旗鼓后，Alnylam还是决定继续攻克递送系统的难关。研究人员意识到，需要更加有效的离子化脂质体来改善LNP的效力和安全性。这一次，他们终于找到了突破口——MC3脂质体浮出了水面。与此前的脂质体相比，MC3-LNP的沉默效力提高了100倍，并且治疗指数得以扩大[14]。Alnylam最终推出了针对转甲状腺素（TTR）-介导的淀粉样变性（ATTR）的RNAi药物Onpattro（Patisiran），这款产品也成为了首个进入市场的RNAi治疗药物。Patisiran的组成成分[15]Alnylam 并没有因为MC3的开发而停止对于递送方法的探索。siRNA递送核心技术的关键性，促使他们继续扩大非LNP递送方法的研究工作。这一次，进入Alnylam视野的是N-乙酰半乳糖胺（GalNAc），然而基于GalNAc的共轭物开发却再度遇到了效力不足的问题，长年累月的研发投入更是让Alnylam难以为继。最终，化学博士Muthiah Manoharan说服大家做最后一次的尝试——考虑到siRNA的不稳定性，可以通过修饰siRNA的骨架提升其稳定性，从而提高效力。“我们已经走在科学的最前沿，没有人知道所有的答案，但我想相信我的团队。”John Maraganore这样回忆当时的情景，而他的信心带来了令人振奋的结果。经过骨架修饰后的siRNA效力显著提高[16]，GalNAc共轭物也因此成为所有从事RNA治疗领域公司实现肝脏递送的方式。基于GalNAc设计的siRNA[16]为了进一步提高siRNA的稳定性以及基因沉默效率， Alnylam开发了用于修饰siRNA序列的增强稳定化学（Enhanced Stabilization Chemistry，ESC）技术并构建了基于ESC的GalNAc递送技术平台，如今ESC已进阶为ESC+。利用ESC-GalNAc技术平台，Alnylam已成功开发3款siRNA疗法，其中最具市场潜力的便是开篇提到的英克司兰。Alnylam的siRNA修饰技术平台[11]英克司兰是Alnylam在常见病领域探索siRNA治疗潜力的一次尝试。2013年初，Alnylam决定为PCSK9项目寻求合作伙伴。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是“坏胆固醇”LDL-C升高的“帮凶”。PCSK9会与肝细胞表面清除LDL-C的受体结合，阻挠“坏胆固醇”的吸收。由于PCSK9主要在肝脏中表达，而Alnylam刚好拥有肝靶向递送技术——GalNAc是肝细胞的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的配体，因此其研发团队便着手设计能够抑制PCSK9表达的siRNA药物，英克司兰于是应运而生。英克司兰的结构和作用机制[17]2017年，英克司兰顺利完成I期临床并获得积极结果[18]，随后交由合作伙伴The Medicines Company（MDCO）开发。2019年8月，英克司兰迎来高光时刻，在III期研究中大幅降低了（-50%）杂合子型家族性高胆固醇血症患者的LDL-C水平[19]。其市场潜力迅速获得了制药公司的关注，诺华在两个月后以97亿美元的金额完成了对MDCO的收购。2020年12月，英克司兰顺利在欧盟获批，并于一年后获得FDA的上市批准。作为目前全球首款也是唯一一款降低LDL-C的小干扰RNA药物，英克司兰能从源头上阻断PCSK9蛋白合成，从而降低LDL-C水平。尤其对于他汀不耐受或者接受最高剂量他汀治疗后LDL-C水平仍然不达标的患者[20-22]而言，英克司兰无疑提供了血脂管理的全新选择。中国速度：创新方案助力国内心血管事件拐点尽早到来中国是成人血脂异常患病率高的大国，发生率已达到35%[23]。由于他汀类药物存在“疗效6%效应”，且大部分国人仅能接受中等剂量的他汀治疗，对于血脂控制的效果有限，患者又有用药依从性的问题，导致我国LDL-C控制水平率低。在已患动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）人群中，LDL-C达标率仅为6.8%[24]。创新降脂药物英克司兰的出现，为更多血脂难以达标的患者带去了希望。为了能尽快将这一创新药物带入中国，诺华在中国递交并开展了两项英克司兰的注册临床试验，包括一项在中国患者中进行的PK/PD研究（ORION-14）以及一项以中国为主的亚洲患者三期研究（ORION-18）。2021年8月英克司兰在海南博鳌乐城先行区被授予试点真实世界研究。在2023年9月召开的第34届长城心脏病学大会期间首次公布了ORION-18研究中国大陆亚组人群的数据：在他汀背景治疗的基础上，英克司兰组LDL-C从基线至第330天经安慰剂校正的百分比变化为-61.16%，且耐受性良好。在中国大陆人群中评估的疗效和安全性结果与总体人群的结果一致。得益于国家对于创新药物审评的支持与政策扶持，英克司兰在2021年和2022年通过“先行先试”政策，落地海南博鳌乐城先行区与粤港澳大湾区，让三千位余血脂异常患者提前获益，也因此积累了英克司兰在中国患者中的真实世界数据。英克司兰海南试点真实世界研究中期数据显示，患者在接受第一针英克司兰治疗的3个月，背景降脂治疗无改变的患者平均LDL-C较基线下降可达53%，其疗效与既往的临床试验结果一致，且安全性良好。安全性方面，中国患者对英克司兰耐受性良好，没有发生导致停药的不良事件或其治疗相关严重不良事件[25]。2023年3月，新修订的《中国血脂管理（2023版）》将英克司兰列为主要降胆固醇药物。7月，英克司兰进入了“港澳药械通”第二批新增指定医疗机构中的6家。在9月底举办的美国心脏病学会亚洲会议（ACC Asia）期间，也公布了粤港澳大湾区内香港大学深圳医院真实世界研究数据，证实了患者接受第一针英克司兰注射到3个月，具有良好的疗效和安全性结果。而在递交新药申请9个月后，英克司兰在国内获批，为科学治疗和血脂管理开创了一种更友好、便捷的全新模式。这不仅意味着临床医生能够轻松地帮助患者管理好血脂，也意味着患者能够更加便捷地享受到血脂长期达标所带来的生活质量改善。这对于减轻我国心血管疾病负担，推动心血管事件拐点早日到来无疑有重要的意义。基于创新技术的创新药开发，难度不言自明。从科学成果到转化为一款具有突破性意义的治疗药物，siRNA技术走进过很多死胡同，但也闯开了不少新出路，不仅成就了Alnylam公司，也让RNA干扰机制治疗乃至治愈疾病的想象变成了现实。这项革命性的技术目前已经实现了从罕见病治疗到常见病治疗的“进化”，未来甚至有望拓展至肿瘤治疗领域。穿过荆棘、挺过风雨的siRNA，终将遇见它眼中有无限可能的未来。* 使用方法：在初始治疗后三个月注射加强针，此后每年需注射两次英克司兰钠注射液。详见说明书。- 上下滑动查看参考资料 - [1] Crooke ST, Witztum JL, Bennett CF, Baker BF. 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如此之快的退场全球首款siRNA药物的商业寿命有多少年？Alnylam的结论是：只有5年。Alnylam的2023年3季度报显示，全球首款siRNA药物（也是首个RNAi药物）patisiran（商品名onpattro）的使用患者人数正式被vutrisiran（商品名amvuttra）超越，实际上今年年初，Vutrisiran的销售额已经超过patisiran。Vutrisiran是全球第五款siRNA药物，与patisiran适应症同为“成人遗传性转甲状腺素蛋白介导(hATTR)的淀粉样变性多发性神经病变（ATTR-PN）”。图片来源：Alnylam2023Q3季度报作为一款2022年6月才上市的药物，在半年时间之内就取代了上一代产品，成为了Alnylam最新的收入支柱，并在药物单价较高的情况下，用一年时间完成了既有患者换药并大幅提升了患者可及性，不得不感慨Alnylam的药物迭代速度确实惊人。但可惜的是，patisiran与vutrisiran恐怕并不能在商业上兼容，由于适应症完全一致，vutrisiran的销售额增长势必建立在patisiran的萎缩之上。Alnylam并非没有尝试过改善这一局面，但尝试拓展patisiran适应症标签至转甲状腺素淀粉样变心肌病（ATTR-CM）的努力失败，在专家咨询委员会以9:3的投票结果高票支持“patisiran治疗ATTR-CM的益处大于风险”的前提下，FDA依然决定拒绝批准patisiran拓展适应症。这一切是否在Alnylam的意料之内？念念不忘，没有回响尽管在被FDA拒绝后，Alnylam已经宣布不再寻求patisiran的适应症拓展，但在Alnylam的3季度报中，还是又把patisiran的Ⅲ期临床试验APOLLO-B的数据搬出来了，看得出来怨念很深。图片来源：Alnylam2023Q3季度报图还是那两张图，问题还是那三个问题，FDA在专家咨询委员会上就已经指出来了：● Patisiran对6MWT和KCCQ-OSS的疗效均较小，且没有证据表明这些微小疗效对患者具有实际意义。● 在双盲期间，全因死亡率和心血管事件没有显著改善(研究不支持此类终点)。● 目前尚不清楚已有接受过tafamidis治疗背景的患者该怎么办。Alnylam回答不了，也没有兴趣再回答了。临床试验做出了“态度问题”APOLLO-B的试验设计非常取巧，让人难免怀疑是不是Alnylam想要赌一手FDA会基于ATTR-CM仅有一款已上市药物的现状，让patisiran侥幸通关。其主要终点和次要终点——六分钟步行试验(6MWT）、堪萨斯城心肌病问卷-总体总结评分(KCCQ-OSS)均为替代性终点，只能证明患者的身体健康情况有所改善。而ATTR-CM是一种致死性极强的疾病，一旦发病，患者的生命就已经进入了倒计时，所以硬指标还是患者全因死亡率。全球首款且目前唯一一款ATTR-CM药物是辉瑞的tafamidis，批准基于的主要终点是患者30个月的全因死亡率和心血管疾病住院时间，Ⅲ期临床试验直接证明了患者制药使用tafamidis，就可以延长患者寿命，并降低因病住院风险，虽然当时对tafamidis也有一些其他顾虑，比如说药物起效时间太晚此类，但有坚实证据作为支撑，Tadamidis依然取得了FDA的批准。Alnylam本该依葫芦画瓢，但至少3年的临床试验时间显然不是Alnylam能够接受的，对patisiran这样一款在内部已经被判上“死缓”的弃子不会投入太多的资源。果然拒了！FDA与专家咨询委员会再现分歧，Alnylam这次玩脱了……点击图片阅读专家咨询委员会分析详文对待现今的销售主力vutrisiran，Alnylam显然态度端正得多。同样是ATTR-CM的Ⅲ期临床试验，vutrisiran的Helios-B入组人数是APOLLO-B的2倍，采用的主要终点是“全因死亡率和复发性心血管事件的综合结局“，次要终点才是6MWT和KCCQ-OSS，终于可以跟tafamidis同台较量了。图片来源：Alnylam2023Q3季度报HELIOS-B的顶线结果预计在2024年年初得出，是Alnylam明年最重要的里程碑事件。罕见病不一定没有市场受早年研发策略掣肘，目前Alnylam的已上市产品管线均聚焦罕见病，ATTR-PN已经是管线中患者规模最大的适应症了，已经接受了药物治疗的患者加起来也刚刚超过3790人。另外两款siRNA新药——givosiran（商品名givlaari，适应症为急性肝卟啉症）和lumasiran（商品名oxlumo，适应症为原发性高草酸尿症）的用药患者在2023第3季度加起来刚刚破千，整体销售额增长也非常缓慢，大有一种“到此为止”的感觉。图片来源：Alnylam2023Q3季度报已经有多达四款新药上市，营收一直在增长，但依然常年保持巨额亏损状态，而且看不到亏损收窄的趋势。平心而论，Alnylam的经营状况并不理想。但这不是说做罕见病药物就是亏本生意，哪怕同样是ATTR病变，不同器官的病变发生率不一样，病情也有轻重缓急之分。2022年tafamidis的销售额高达24亿美元，是辉瑞年销售额排行第六的核心产品。仅此一药，销售额就超过Alnylam所有已上市产品销售额的3倍。所以我们也不难理解为何Alnylam如此急于吃到ATTR-CM市场。可以说，在patisiran闯关失败之后，HELIOS-B的试验结果将直接关系到Alnylam整家公司的后续经营计划。这笔交易是不是亏了？2021年12月，诺华的重磅新药Inclisiran取得FDA批准，该药物系诺华斥资97亿美元收购The Medicines Company（TMC）取得。而这款药物原本由Alnylam原研，在2013年被出售给了TMC，以此Alnylam获得了总计1.8亿美元的里程碑付款，并将根据Inclisiran的全球净销售额获得20%的分成。但Alnylam又通过黑石生命科学（BlackStone）将手中50％的特许权使用费和商业里程碑费用兑换成了10亿美元。也就是说，在一番操作之后，Alnylam获得了10亿美元现金与Inclisiran10%的销售分成。（诺华80%、黑石10%、Alnylam10%）Inclisiran确实是一匹黑马。2022年一年，Inclisiran销售额达到了1.12亿美元；2023上半年，Inclisiran销量增长了近3倍（+293%），达到1.42亿美元，成为诺华目前最重要的销售额增长动力之一。如果只是把Alnylam看成是一家急需回拢资金的biotech，那这一系列举动无可厚非，但从更长远角度来看，Alnylam确实是把这笔交易做得比较亏。因为Inclisiran这款药物实在是太具有想象空间。半年注射一针即可实现“持续降血脂”，而且适应症“成人原发性高胆固醇血症”（简单来说就是高血脂）极其常见，全球患者数以亿计，潜在用药患者人群巨大。Alnylam哪怕说能多保留一些销售分成，在未来几年都可能受益无穷。下一个重磅炸弹在哪里今年年中，这样的亏本买卖可能再次重演了。2023年7月，Alnylam与罗氏联合宣布，双方达成合作协议，共同开发和商业化 zilebesiran。在美国市场，Alnylam与罗氏共同商业化，利润平分；在美国之外，罗氏拥有独家商业化权益，Alnylam获得低两位数的销售分成。根据协议，Alnylam将获得3.1亿美元的预付现金，并有资格获得额外的巨额短期付款，包括后续的开发里程碑付款，以及监管和销售里程碑，协议总金额达28亿美元。消息一出，Alnylam股价连续多日下跌，原因无他：一部分投资者认为Alnylam又失去了一次独享重磅炸弹的机会。Zilebesiran是一款“一针管半年”的降压药，且有望克服高血压患者耐药问题，算是目前Alnylam在研管线中最有“想象空间”的药物。2023年11月11日，美国心脏协会（AHA）年会上发布了zilebesiran的Ⅱ期临床研究结果：在研究的第3个月和第6个月，zilebesiran组在各种剂量下24小时平均SBP的下降幅度均明显大于安慰剂组（P均<0.0001），日间和夜间SBP呈持续性下降。其中zilebesiran 300 mg Q6M方案在第3和第6个月24h平均SBP自基线变化值经安慰剂校正后达到-17.1 mmHg（95%CI -21.4~-12.9）和-14.5 mmHg（95%CI -19.1~-9.9）。确实是非常值得期待的一款重磅创新药。图片来源：AHA官网结语作为引领siRNA领域，乃至整个RNAi领域研发的龙头药企，无人会怀疑Alnylam的实力。但奇怪的是，Alnylam并未将研发实力成功转化成经营能力。有重磅药物上市，但迟迟无法扭转亏损的Biotech确实不算少，但是像Alnylam做到独步一方还在亏的也不算多。当年耗费巨资研发的patisiran销售额正在急转直下，未获得监管批准以延长商业生命，被同一家公司研发的新一代药物完全取代的命运已成定局，就算是赌博之举，失败的也让人惋惜。当然，从另一个角度看待此事，如此迅猛的迭代进度很可能也彰示——siRNA药物的配套技术可能才刚刚储备完成，真正的风口也许才刚刚到来。参考资料：Alnylam官网张新军教授：高血压药物治疗的新选择？Zilebesiran Ⅱ期研究结果述评丨AHA23Single dose of zilebesiran safely and effectively lowered blood pressure for six months封面图来源：pixabay广生堂的创新药转型里程碑：第一款创新药产品获批上市，仍聚焦抗病毒领域……疗效比安慰剂低24%：又一家Flagship孵化的Biotech倒闭，曾经众星捧月，如今一地鸡毛…… 点击 在看 共济新药研发浪潮