Shandong Lubo Medical Technology Co., Ltd.

12月2日，Senti Biosciences公布了其在研疗法SENTI-202的I期临床试验的积极初步数据。SENTI-202是一种潜在first-in-class逻辑门控现货型嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）疗法，用于治疗复发/难治性血液恶性肿瘤，包括急性髓系白血病（AML）。 数据显示，接受最低剂量水平（每次10亿CAR-NK细胞）治疗的三例AML患者中，有两例患者达到了完全缓解（CR），并通过骨髓活检确认。此外，这两例患者在治疗后被评估为最小残余病（MRD）阴性。截至目前，这两例患者仍然维持缓解状态（分别超过4个月和3个月）。 在所有三例患者中，SENTI-202的耐受性良好，不良事件特征与AML患者接受淋巴细胞清除化疗时的情况一致。 受此消息影响，Senti Biosciences当日股价暴涨363%，总市值4588.65万美元。 来源：雪球 同一天（12月2日），Senti Biosciences宣布完成3760万美元私募股权融资，本轮融资由Celadon Partners领投，New Enterprise Associates（NEA）、Leaps by Bayer等跟投。融资所得将用于SENTI-202项目的持续发展和制造产能提升、其他研发活动以及一般公司用途。 SENTI-202是一种逻辑门控的现货型CAR-NK细胞疗法，可选择性靶向并清除表达CD33和/或FLT3的血液恶性肿瘤，如AML和骨髓增生异常综合症（MDS），同时避免杀伤健康骨髓细胞。 SENTI-202包含三个主要组成部分： 1. SENTI-202包含一个“或门”（OR gate），这是一个激活型CAR，可以识别CD33或FLT3，通过靶向其中一个或两个抗原，SENTI-202旨在有效杀伤白血病祖细胞和干细胞； 2. SENTI-202包含一个“非门”（NOT gate），这是一个抑制型CAR，旨在识别健康细胞并保护其免遭杀伤，从而可能扩大治疗窗口； 3. SENTI-202包含可控释放的IL-15，旨在显著增强CAR-NK细胞和宿主免疫细胞的持久性、扩增和活性。 用于构建SENTI-202的NK细胞来源于经过筛选的健康成年供体，以确保产品质量，并在使用前冻存。 Senti Biosciences表示，后续将在I期试验中招募约20例患者，更高剂量队列（每次15亿CAR-NK细胞）正在积极招募中，预计2025年推出更多安全性和有效性数据。 参考资料： [1]https://investors.sentibio.com/news-releases/news-release-details/senti-bio-announces-positive-initial-clinical-data-phase-1 [2]https://investors.sentibio.com/news-releases/news-release-details/senti-biosciences-inc-announces-oversubscribed-376-million 推荐阅读 刘如谦Nature子刊：第5代eVLP来了，递送效率提高2-4倍 复旦大学鲁伯埙&丁澦最新Cell：靶向蛋白降解技术「图鉴」 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

11月13日，来自斯坦福大学的一个科学家团队在Nature杂志发表了CAR-T治疗致命性脑癌的里程碑进展。在这项研究中，CAR-T细胞疗法缩小了儿童脑肿瘤，恢复了患者神经功能，对其中一名参与临床试验的患者来说，CAR-T消除了通常被认为无法治愈的脑癌的所有可检测到的痕迹。 来源：Nature 斯坦福医学院开展的这项试验（NCT04196413 ）是利用CAR-T细胞治疗实体瘤的首批成功试验之一，为患有致命性脑部和脊髓肿瘤的儿童带来了希望，其中包括弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）。 参与试验的11例患者中，9例显示治疗获益，4例患者的肿瘤体积缩小了一半以上。在这4例患者中，有1例患者实现完全缓解，这意味着其肿瘤从脑部“消失”了。虽然现在说这名患者是否被治愈还为时过早，但距离确诊已经4年，他目前很健康。 2020年11月，Drew在高中三年级时被诊断出患有DIPG。起初的症状包括不寻常的头痛、左眼奇怪的运动和左脸部分瘫痪。随着肿瘤的增长，它影响了他的听力、平衡和步态。除了短距离外，他需要轮椅才能移动。 DIPG是弥漫性中线胶质瘤（DMG）的一个亚型，其5年生存率低于1%。随着肿瘤的发展，它们会导致严重的残疾。病人可能会失去走路、微笑、吞咽、听说的能力。他们可能会经历由脊髓损伤引起的神经性疼痛，以及瘫痪、感觉丧失和失禁。 突破性GD2 CAR-T疗法 最新报道的这项临床试验（NCT04196413 ）使用的CAR-T细胞疗法由斯坦福医学院开发。2018年，共同领导该试验的Michelle Monje教授发现DIPG和其它弥漫性中线胶质瘤肿瘤细胞会产生大量称为GD2的表面标志物。共同领导该试验的Crystal Mackall教授团队开发了靶向GD2的CAR-T细胞。之后，研究人员在动物模型中表明，靶向GD2的CAR-T细胞可以根除DIPG肿瘤。 最新发表在Nature杂志上的研究报道了参与临床试验的前13名患者，该试验对患有DIPG或脊髓弥漫性中线胶质瘤患者开放。 参与者的中位年龄为15岁，他们的肿瘤在加入试验前的中位5个月被诊断出来。10例为DIPG，3例为脊髓弥漫性中线胶质瘤。两名参与者的肿瘤进展非常快，以至于在接受CAR-T细胞治疗之前，他们已不符合参加这项研究的标准。 表1 患者及GD2 CAR-T输注情况 来源：Nature 因为这是CAR-T细胞治疗DIPG的第一次人体试验，研究人员主要想确定他们是否可以为每位患者制造CAR-T细胞，并确定细胞的安全剂量及监测副作用。他们的次要目标是评估临床效益。 在接受CAR-T细胞之前，参与者接受了化疗，以防止他们的免疫系统攻击这些工程细胞。他们接受了第一剂CAR-T细胞静脉注射后，研究人员监测治疗的免疫和神经副作用。 在静脉注射CAR-T细胞后，所有参与者都有一定程度的细胞因子释放综合征，又名“细胞因子风暴”（症状包括发烧和低血压）以及由于肿瘤内炎症引起的暂时性神经系统副作用。研究小组测试了两种剂量（DL1, 1 × 106  kg−1，n=3;  DL2, 3 × 106  kg−1, n=8）的CAR-T细胞，并确定较低剂量更安全，因为它导致的细胞因子风暴副作用不那么严重。 毒性及响应分析（来源：Nature） 在接受CAR-T细胞治疗的11名参与者中，有9人获益：肿瘤体积缩小，神经系统功能改善，或两者兼而有之。这9名参与者接受了额外剂量的CAR-T细胞注入他们大脑中的脑脊液中。 研究发现，将细胞直接注入脑脊液产生的副作用更少。参与者每隔一到三个月继续接受大脑细胞输注，只要对他们有益。总的来说，在后续的细胞输注后，参与者经历的炎症较少（研究人员称，在试验随后的组别（arm）中，他们将从一开始就测试将细胞注入脑脊液）。 在获益于CAR-T细胞治疗的9名参与者中，大多数患者的神经系统症状得到了改善，肿瘤体积也减小了。然而，有两名患者症状减轻，但总体肿瘤体积没有变化。随着肿瘤的缩小，一些参与者恢复了他们失去的能力，比如走路，或者经历了失禁、瘫痪或神经性疼痛等症状的逆转。 在4名响应最佳的患者中，肿瘤体积分别缩小了52%、54%、91%和100%。 该研究的参与者诊断后的中位生存时间为20.6个月，其中2人的生存时间超过30个月，Drew在诊断为DIPG后4年仍然存活，自入组以来表现出持续超过30个月的完全缓解。 首例完全缓解的患者 Drew被诊断出患有DIPG后，一名神经肿瘤学家建议他在斯坦福医学院参与临床试验。2021年6月，他接受了第一次CAR-T细胞静脉注射，如前文所述，随后的注射直接注入脑脊液中。 Drew在高中三年级和四年级之间的夏天接受了前两次注射。尽管有一段时间他在家完成了大部分的课业，但到2022年春天，随着CAR-T细胞继续攻击癌细胞，他的肿瘤缩小得更多，他大部分时间都回到了学校。他的平衡能力和行走能力都得到了改善。 当Drew和他的同学们在2022年5月准时从高中毕业时，他的肿瘤已经消失了。在确诊19个月后（超过DIPG的中位生存时间8个月），他在毕业典礼上独自走过舞台。同学们起立为他鼓掌。Drew的父母喜极而泣。 Drew每隔几个月继续接受CAR-T细胞输注。因为他是该试验中第一个接受CAR-T细胞治疗后经历完全缓解的人，他的医疗团队不能保证接下来会发生什么，但大家都希望他能被治愈。 Drew现在是大三的学生，虽然他仍然患有左侧面瘫，但他又能走路和跑步了，他的听力和味觉也有所改善。 目前，科学家们正在研究哪些因素决定了部分患者对CAR-T治疗能够产生更好的响应。这些发现将被用于改善治疗以及完善临床试验方案。 “尽管仍有很多工作要做，以降低CAR-T疗法的毒性，提高患者获益，但现在我们有了前进的道路。” Mackall教授说道。 参考资料： [1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-08171-9 [2]https://med.stanford.edu/news/all-news/2024/11/car-t-brain-cancer.html [3]https://mp.weixin.qq.com/s/sC9nMu1iiSP8nmNPiIWCOQ 推荐阅读 刘如谦Nature子刊：第5代eVLP来了，递送效率提高2-4倍 复旦大学鲁伯埙&丁澦最新Cell：靶向蛋白降解技术「图鉴」 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

这些年来，分子胶水开始成为行业的风口浪尖，大厂交易的香饽饽。默沙东，罗氏，诺和诺德，均在近几个月内达成了总额超过10亿美元的分子胶相关交易。特别是近日（2月26日）发生的诺和诺德的交易，分子胶水在新领域——心脏代谢和罕见病的尝试获得了大厂的认可。目前进入临床阶段的分子胶水，其适应症常常是癌症，以沙利度胺类药物（泊马度胺，来那度胺）为首的畅销重磅炸弹药物更是在这一领域适用的典范。但显然分子胶水能够做到的不止于此，作为可以通过三元复合结构靶向难成药靶点的分子胶水还有更广阔的应用。正如分子胶发现者之一的Stuart L. Schreiber所说，分子胶正在崛起。本文将列举心脏代谢领域和罕见病领域内分子胶水可能的潜在应用。如何在心脏代谢领域应用分子胶水许多致病蛋白缺乏可供小分子药物结合的口袋。而知名心血管领域靶点PCSK9同样如此，这也使得PCSK9小分子抑制剂的开发并没有那么顺利。正常情况下，低密度脂蛋白（LDL）会与低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合，内化入肝脏降解LDL从而减少血液中的LDL-C浓度。而PCSK9能够通过与LDL-R结合形成二元复合物促使其内化入肝细胞内而被降解，从而降低了血液中的LDL-R，间接导致LDL-C浓度提升，增加动脉粥样硬化的风险。目前已经上市的PCSK9抗体和PCSK9 siRNA药物均存在患者便捷性较低的问题，而PCSK9抗体也存在一些因为抗药抗体和导致患者低响应的问题，因此PCSK9小分子抑制剂的开发具有重要意义。然而，PCSK9与LDL-R形成的二元复合物表面平滑，缺乏小分子结合口袋，这使得早期一部分小分子抑制剂的开发受到了严重阻遏。辉瑞曾试图在这一领域另辟蹊径（PF-06446846），通过诱导核糖体停在密码子34周围，达到抑制PCSK9转录和翻译的目的，从而降低PCSK9表达量，但最终被停止开发。近期，华东理工大学化学与分子工程学院与复旦大学药学院就针对这一问题设计了一款通过体内自噬降低PCSK9水平的PCSK9分子胶OY3。这种分子胶的组成有点类似T细胞接合器，是一种ATTECs（自噬体连接化合物），研究人员将四氢异喹啉类衍生物作为PCSK9配体，另外一部分化合物可以结合自噬小体和关键自噬小体相关蛋白LC3。PCSK9-ATTECs可以同时与PCSK9和LC3结合，然后将PCSK9绑定到自噬小体上，通过自噬导致PCSK9降解。同样在心血管疾病领域，APOC3，LP（A），ANGPTL3等难成药靶点也可以同样得到适用。例如APOC3目前的主要开发方向为RNAi机制的ASO和siRNA药物，分子胶水的引入就有望解决RNAi药物造价太贵，还存在递送问题的顾虑。同样机制用于罕见病有趣的是，上文提到的ATTECs还被用在了亨廷顿舞蹈症这一罕见病领域，同样来自复旦大学的团队。亨廷顿舞蹈症属于由长多聚谷氨酰胺重复（polyQ）序列，由位于编码区的CAG三个碱基头2个的重复序列编码多聚谷氨酰胺导致。为了能够找到选择性筛查CAG重复序列，该团队通过小分子芯片光学筛选系统，对 3000 多种化合物进行了筛选，最后找出了四种符合条件的小分子化合物，并获得了能够将变异亨廷顿蛋白选择性识别，并与LC3相连接的化合物。总结虽然分子胶水在更多癌症以外领域的应用基本位于早期开发阶段，但此次受到诺和诺德的认可也表明大药厂对这一未知领域的开发具有一定兴趣。而分子胶水本身就拥有在几乎所有领域开发靶点的潜力，因此可以期待未来这一方向上的开发方式。目前国内已经可以看到一批相关企业正在建立分子胶水管线，如万春医药，格博生物，康朴生物，分迪药业，值得期待后续发展。参考来源：Ouyang Z, Ma M, Zhang Z, et al. Targeted Degradation of PCSK9 In Vivo by Autophagy-Tethering Compounds. J Med Chem. Published online December 19, 2023. doi:10.1021/acs.jmedchem.3c01634独创“小分子胶水”终结亨廷顿病患者的“致命舞蹈”？丨专访复旦大学鲁伯埙