Shenzhen Houcun Nano Pharmaceutical Co., Ltd.

核心摘要 mRNA疫苗是针对传染病极具潜力的疫苗类型。然而，这类疫苗常常会引起发热、乏力等不良反应，且在加强接种后这些不良反应会加剧。这项研究阐明了使用mRNA疫苗进行初次和加强接种后在小鼠体内引发不良反应的机制。该mRNA疫苗在小鼠体内引发了全身性的不良反应（如发热），以及局部不良反应（如接种部位血管通透性的增强）。 用于包装mRNA的LNPs主要促成了这些不良反应。该研究确定了IL-1、IL-6、TNF-α 和type1 IFN为关键的细胞因子，而COX-2和PGE2则是导致全身性不良反应的炎症介质。初次接种诱导的T细胞会分泌IFN-γ，在加强接种后该因子会诱导TNF-α水平升高，从而导致全身性不良反应。此外，接种部位的局部不良反应是与全身性不良反应不同的机制引起的。另外，抑制IL-6可在维持疫苗免疫效果的同时，有效减轻不良反应。 背景与意义 现有研究多聚焦于mRNA疫苗不良反应与细胞因子、免疫细胞的相关性分析，缺乏对不良反应潜在机制的直接探究，且针对加强针后不良反应加重的原因尚未明确。此项研究首次系统阐明mRNA疫苗初次免疫与加强免疫后不良反应的分子机制，填补了该领域研究空白。明确关键炎症介质与不良反应的关联，为开发低不良反应mRNA疫苗提供靶点依据，助力提升疫苗安全性。 研究结果 结果1.研究团队给小鼠肌肉注射5、10和20μg mRNA-LNP，接种后24小时内，小鼠出现发热情况，在20μg剂量组最显著（发热峰值出现在24小时内的5-7小时），并且伴随体重下降（72小时后体重逐渐恢复）。此外，与PBS组相比，mRNA-LNP组的自发行为显著减少。为确定小鼠局部炎症反应情况，研究团队评估了接种部位的血管通透性情况，结果显示，给小鼠接种疫苗后，在6h和24h，mRNA-LNP组内血管通透性显著增加，并且在6小时达到峰值，并证实小鼠大脑中COX-2 mRNA表达量显著升高。 结果2.为确定mRNA-LNP引发的不良反应是否仅由LNP本身引起，研究团队比较了mRNA-LNP与不含mRNA的空载LNP所诱导的不良反应。实验结果显示，空载LNP可引起与mRNA-LNP组程度相近的发热、体重下降、自发行为减少、血管通透性增加及接种部位中性粒细胞浸润。此外，对比了两者诱导细胞因子产生的情况：空载LNP组IL-6和IL-1β水平约为mRNA-LNP组的一半，而type1 IFN与IFN-γ在空载LNP组完全未被诱导。这些结果表明，mRNA-LNP引发的不良反应主要归因于LNP组分，但mRNA也可能参与该过程。 结果3.在给予mRNA-LNP疫苗前，分别注射了针对不同细胞因子或其受体的中和抗体（包括IL-6、TNF-α、IFNAR-1、IL-1α、IL-1β及IFN-γ）。其中，注射IL-6 的中和抗体显著降低了发热和体重下降。 结果4.为了阐明局部不良反应的潜在机制。评估了中性粒细胞浸润肌肉是否会增加疫苗接种部位的血管通透性，使用抗体清除Ly6G⁺中性粒细胞后，接种部位血管通透性未受影响，且对全身性不良反应无显著作用。并且中和 IL-6、TNF-α、type1 IFN等关键细胞因子，均未改变接种部位的血管通透性和中性粒细胞浸润，提示局部不良反应与全身性不良反应的机制相互独立。 结果5.为分析人们加强免疫接种后全身性不良反应发生频率和严重程度增加的机制，评估了小鼠加强免疫是否加剧了不良反应细胞因子变化：加强免疫后，血浆中 TNF-α 和 IFN-γ 水平显著高于初次免疫，而 IL-6、IFN-α 等其他细胞因子水平无明显差异。 结果6.为明确加强免疫后产生TNF-α的细胞群，该研究在初次免疫后3周分离脾细胞，并用刺突蛋白进行体外刺激。结果表明，CD4⁺ T细胞和CD8⁺ T细胞产生的IFN-γ在加强免疫后可诱导TNF-α水平升高，且这种IFN-γ对TNF-α的作用具有加强免疫特异性。脾切除后，TNF-α和IFN-γ水平在加强免疫后显著降低。这些结果表明脾脏中的CD4⁺和CD8⁺ T细胞通过增强免疫后产生IFN-γ ，部分导致了TNF-α水平的升高。 总结与展望 本研究明确mRNA-LNP疫苗是诱导全身和局部不良反应的主要诱因，IL-6、TNF-α 等为核心调控因子，且局部与全身不良反应机制独立。加强免疫后不良反应加重与 CD4⁺/CD8⁺T细胞分泌IFN-γ升高 TNF-α 水平相关，而抑制IL-6可在不影响疫苗效果的前提下减轻不良反应，为低不良反应mRNA疫苗研发提供了关键靶点与理论支撑。这些发现为mRNA疫苗可能出现的不良反应提供了见解，并可能为开发副作用更小的mRNA疫苗配方提供参考。 未来研究可聚焦LNPs结构优化及IL-6等相关靶点的临床转化研究，进一步探究局部不良反应的具体机制，同时探索机制在不同类型的mRNA疫苗及特殊人群中的适用性，推动mRNA疫苗安全性与普适性提升。 本文整理自公开文献，如有不妥，请联系删除。谢谢！ 关于厚存 深圳厚存纳米药业有限公司专注于RNA药物递送，拥有清晰的自主知识产权tLNP平台，公司以“让递送更简单”为使命，致力于为客户提供高靶向、高表达、高特异性的递送整体解决方案。 厚存纳米通过自主创新，已提交专利申请40余项，其中30项已授权，成功开发了Tguide®、SPguide®、Lunguide®、DCguide®等多个纳米技术平台，实现了对淋巴结、肝、脾、肺、脑、脂肪组织等多器官/组织靶向递送的技术突破。其中Tguide®是包括靶向Jurkat T细胞、鼠源/人源原代CD4⁺ /CD8⁺ T细胞细胞在内的靶向递送平台，即抗体偶联脂质纳米粒(Ab-tLNP)技术平台，可以为in vivo CAR-T等细胞与基因疗法（in vivo CGT）提供超精准的细胞水平靶向递送支持。 公司坚持创新驱动，旨在通过持续的技术突破，为全球合作伙伴提供安全、高效、可靠稳定的递送技术，同时供应自研高纯度靶向脂质材料、各类转染试剂盒。此外，提供LNP包载、处方优化、初步安全性与药效评价等相关服务。竭力为体内CAR-T疗法、核酸药物、预防疫苗、肿瘤疫苗、siRNA疗法、基因编辑等领域赋能，共同推动下一代治疗方案的临床转化与应用。 厚存产品 咨询：许总监17376742086（微信同号） 官网：www.longuide.com地址：深圳市光明区招商智慧园C1栋1901 魔鬼or天使？Ab-tLNP在in vivo CGT中的核心挑战 抗体偶联LNP试剂盒，赋能In vivo CAR疗法

AbbVie近日公布了评估皮下注射的T细胞接合双特异性抗体epcoritamab与研究者选择的免疫化疗方案的临床结果。在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤成年患者的3期EPCORE DLBCL-1试验中取得了积极的结果。 关键结果 1、无进展生存期（PFS）显著改善：epcoritamab联合治疗显著降低了疾病进展或死亡风险（HR: 0.74 [95% CI 0.60 to 0.92]）。 2、深度缓解与持久获益：接受epcoritamab治疗的患者，在完全缓解率、缓解持续时间以及至下次治疗时间等关键指标上均表现出改善现象。 3、安全性可控：研究中观察到的不良事件与epcoritamab已知的安全性特征一致。 关于EPCORE DLBCL-1试验 这项全球性3期试验入组了483例既往接受过至少一线治疗的R/R DLBCL患者，其中73%的患者接受过两线或以上治疗，且均不符合接受大剂量化疗联合自体干细胞移植的条件。患者被随机分配接受epcoritamab联合治疗或研究者选择的化疗方案。 关于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL） DLBCL是全球最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，约占所有病例的25-30%，是一种侵袭性强、进展快速的血液恶性肿瘤。每年全球有大量新发病例。尽管已有疗法，但许多患者最终会面临复发或难治的困境，临床需求远未满足。 关于Epcoritamab（EPKINLY/TEPKINLY） Epcoritamab是一款通过皮下注射给药的抗癌药物，它能同时结合T细胞表面的CD3和B细胞表面的CD20，从而激活患者自身的T细胞来定向杀伤表达CD20的恶性B细胞，达到治疗淋巴瘤的目的。 目前，epcoritamab已在全球超过65个国家和地区获批用于治疗某些淋巴瘤适应症。Genmab和AbbVie将继续评估epcoritamab在多种血液恶性肿瘤中作为单药以及联合方案在不同治疗线数中的应用。 本文整理自公开新闻稿《AbbVie Announces Topline Results for Epcoritamab (DuoBody® CD3xCD20) from Phase 3 EPCORE® DLBCL-1 Trial in Patients with Relapsed/Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL)》，如有不妥，请联系删除。谢谢！ 关于厚存 深圳厚存纳米药业有限公司专注于RNA药物递送，拥有清晰的自主知识产权tLNP平台，公司以“让递送更简单”为使命，致力于为客户提供高靶向、高表达、高特异性的递送整体解决方案。 厚存纳米通过自主创新，已提交专利申请40余项，其中30项已授权，成功开发了Tguide®、SPguide®、Lunguide®、DCguide®等多个纳米技术平台，实现了对淋巴结、肝、脾、肺、脑、脂肪组织等多器官/组织靶向递送的技术突破。其中Tguide®是包括靶向Jurkat T细胞、鼠源/人源原代CD4⁺ /CD8⁺ T细胞细胞在内的靶向递送平台，即抗体偶联脂质纳米粒(Ab-tLNP)技术平台，可以为in vivo CAR-T等细胞与基因疗法（in vivo CGT）提供超精准的细胞水平靶向递送支持。 公司坚持创新驱动，旨在通过持续的技术突破，为全球合作伙伴提供安全、高效、可靠稳定的递送技术，同时供应自研高纯度靶向脂质材料、各类转染试剂盒。此外，提供LNP包载、处方优化、初步安全性与药效评价等相关服务。竭力为体内CAR-T疗法、核酸药物、预防疫苗、肿瘤疫苗、siRNA疗法、基因编辑等领域赋能，共同推动下一代治疗方案的临床转化与应用。 厚存产品 咨询：许总监17376742086（微信同号） 官网：www.longuide.com地址：深圳市光明区招商智慧园C1栋1901 魔鬼or天使？Ab-tLNP在in vivo CGT中的核心挑战 抗体偶联LNP试剂盒，赋能In vivo CAR疗法

近日，美国普渡大学David H. Thompson教授团队在《PNAS》上发表了一项深入的研究，系统阐释了他们所开发的一种新型靶向递送系统LENN是如何被细胞精确识别并摄取的内在机制。其中揭示的受体介导内吞的流程与细胞膜脂质的动态响应，为药物递送领域提供了宝贵的视角与思考框架，具有普遍指导意义。 图1：内吞机制与内体逃逸概念图。 递送途径 靶向递送的关键：细胞如何“认出”并“吞入”药物？这个过程需要完成三个核心步骤：   1. 细胞表面识别（通过配体-受体结合）  2. 内吞入胞（通过特定内吞途径）   3. 内体逃逸（将载荷释放至细胞质） Thompson团队通过抑制剂实验，明确了表皮生长因子受体（EGFR）靶向主要通过“网格蛋白介导的内吞”途径实现细胞摄入。研究结果显示，使用氯丙嗪chlorpromazine（网格蛋白抑制剂）可显著抑制靶向颗粒的细胞摄取。而抑制小窝蛋白途径（菲律宾菌素）或巨胞饮作用（细胞松弛素D），则未观察到明显的摄取抑制。 图2：利用内吞抑制剂探查 T24 细胞的摄取途径。 这与另一项在内皮细胞中的研究结果不同：后者针对 PECAM-1 和 ICAM-1 等细胞黏附分子的单价抗体内化效率极低，而靶向同一表位的多价载体却能触发一条独特且快速的胞吞途径，充分说明配体多价呈现可重塑细胞摄取路径。然而，本研究中的多价排布并未启动任何替代机制，仍严格沿用典型 EGF 受体所依赖的经典网格蛋白介导内吞途径，凸显细胞对多价性的内吞应答具有情境依赖性，并受特定受体-配体系统调控。 细胞脂质代谢变化 研究最具启发性的部分，在于揭示了细胞在启动内吞过程中，其膜脂质组成会发生一系列协调有序的变化，如同为“吞入”颗粒而专门进行的后勤准备。研究团队对处理后的细胞进行脂质组学分析，发现了靶向内吞过程中伴随显著的脂质代谢变化，以下是关键脂质的变化以及预测功能： 01 磷脂酰丝氨酸(PS) 先快速升高，后下降，后期再次上升；参与启动膜弯曲形成内吞泡，并在后期内体成熟中起作用。 02 磷脂酰乙醇胺(PE) 早期升高，后期下降；增加膜融合性，助力内体逃逸。 03 溶血磷脂酰胆碱(LPC) 在处理1小时后显著增加；其“锥形”分子结构促进膜曲率。 04 不饱和磷脂酰胆碱(PC) 比例随时间增加增强膜流动性；内吞囊泡的成型和分离提供适宜的膜环境。 图3：脂质组学分析。 启示 这项研究成功地将我们的注意力引向了一个更广的层面：高效的生物纳米颗粒递送，是配体识别、信号传导、膜重塑、囊泡运输等多个细胞生物学过程精密协作的结果。提示我们在设计下一代递送系统时，除了优化载体本身的性质，或许还可以思考： 01 LNP设计可考虑主动引导进入特定内吞途径，根据不同靶点对应的优势内吞路径，以提高递送效率并促进内体逃逸。 02 考虑调控脂质组成以模拟细胞膜特性，主动干预内吞泡的脂质组成促进融合与逃逸，或通过脂质代谢调控。  本文整理自公开文献：Optimizing mRNA delivery with targeted elastin-like polypeptide–based LENN formulations: Insights into the endocytosis mechanism.如有不妥，请联系删除，谢谢！ 关于厚存 深圳厚存纳米药业有限公司专注于RNA药物递送，拥有清晰的自主知识产权tLNP平台，公司以“让递送更简单”为使命，致力于为客户提供高靶向、高表达、高特异性的递送整体解决方案。 厚存纳米通过自主创新，已提交专利申请40余项，其中30项已授权，成功开发了Tguide®、SPguide®、Lunguide®、DCguide®等多个纳米技术平台，实现了对淋巴结、肝、脾、肺、脑、脂肪组织等多器官/组织靶向递送的技术突破。其中Tguide®是包括靶向Jurkat T细胞、鼠源/人源原代CD4⁺ /CD8⁺ T细胞细胞在内的靶向递送平台，即抗体偶联脂质纳米粒(Ab-tLNP)技术平台，可以为in vivo CAR-T等细胞与基因疗法（in vivo CGT）提供超精准的细胞水平靶向递送支持。 公司坚持创新驱动，旨在通过持续的技术突破，为全球合作伙伴提供安全、高效、可靠稳定的递送技术，同时供应自研高纯度靶向脂质材料、各类转染试剂盒。此外，提供LNP包载、处方优化、初步安全性与药效评价等相关服务。竭力为体内CAR-T疗法、核酸药物、预防疫苗、肿瘤疫苗、siRNA疗法、基因编辑等领域赋能，共同推动下一代治疗方案的临床转化与应用。 咨询：许总监17376742086（微信同号） 官网：www.longuide.com地址：深圳市光明区招商智慧园C1栋1901 魔鬼or天使？Ab-tLNP在in vivo CGT中的核心挑战 抗体偶联LNP试剂盒，赋能In vivo CAR疗法