Shenzhen Houcun Nano Pharmaceutical Co., Ltd.

点击上方蓝字关注我们 上个月，强生宣布与Sail Biomedicines达成战略合作，强生首期支付7.85亿美元，包括4.65亿美元股权投资、1.4亿美元里程碑付款。此外，强生还获得25.8亿美元收购Sail Biomedicines的独家选择权。合作总金额33.43亿美元。消息一出，让体内 CAR-T技术赛道热度再掀高潮。强生与 Sail Biomedicines 达成战略合作（2026 年 7 月），获得行使收购权时额外支付25.8亿美元的独家收购选择权。 体内CAR-T技术（体内 T 细胞重编程）代表了免疫治疗中的一种变革性方法，具有克服传统体外工程化 T 细胞产品（如自体 CAR-T 疗法）局限性的潜力。虽然CAR-T细胞在血液肿瘤的治疗中取得了显著成功，并有数款获FDA批准的产品，但制造复杂性、成本、毒性和复发率等挑战仍然存在。 这篇文章根据行业内进行体内CAR-T研究会遇到的连串关键底层问题，梳理体内CAR-T赛道的核心技术体系与产业布局全貌。 一、一个基准问题：需要转染多少体内T细胞？ 一个普通个体的免疫系统约由1.8 万亿（10¹²）个细胞组成，重量约为1.2公斤。在这一庞大的免疫细胞池中，T细胞总数约为5×10¹¹。约2-3%的T细胞（相当于约10¹⁰个 T 细胞）存在于人体外周血中，其中CD4⁺细胞与CD8⁺细胞的比值通常被认为正常的范围是1.5至2.5，健康人和小鼠体内T细胞的分布及其CD4和CD8比例见表1；然而，健康个体之间存在广泛的异质性。 当使用体内方法改造外周血T细胞以达到当前输注给患者的体外制造CAR-T细胞的相同治疗水平，需要在体内转染的外周血T细胞数量是多少呢？Simonsen等人给出的答案是2.5%。 计算逻辑如下： 人体外周血中T细胞总数约为10¹⁰个（占全身约5×10¹¹个T细胞的2-3%） Kymriah的高剂量方案为250×10^6个CAR-T细胞（针对体重>50kg患者） 因此需要转染的外周血T细胞比例约为：2.5×10⁸ T细胞/10¹⁰ T细胞×100%=2.5%。 如果一种体内递送策略在T细胞中的转染/转导效率远低于2.5%，仅凭数值本身就难以期望其替代体外制备方案。但不是说转染超过2.5%就能替代体外制备方案，还要考虑到患者T细胞数量与健康人可能存在差异、转染后的T细胞能否像体外激活后的CAR-T一样增殖、转染发生在哪个亚群，比如，如果递送载体优先转导的是终末分化的效应T细胞而非记忆亚群，CAR-T的持久性将受到本质限制。 换言之，2.5%的阈值不是答案，而是一个暴露问题的数值。 表1.健康人和小鼠体内T细胞的分布及其CD4和CD8比例 二、递送体系：为什么LNP和病毒载体无法直接比较？ 对于两大主流递送体系的优缺点，很多资料都有汇总，无非是基因组整合、突变风险、表达持久性、可重复给药性、生产成本等维度，但很少有资料直接对比两种递送体系哪种转染效果更好。很多公开资料中报告的LNP转染效率和病毒载体转导效率，是在不同的实验条件下获得的，数值上的高与低并不能说明一种平台优于另一种。 1、时间维度的不可比性 图1汇总了截至2024年初的22项临床前研究，报告了经不同载体在体内T细胞中实现的报告基因阳性率。从数值上看，主动靶向LNP的平均转染效率为28%（最高81.1%），慢病毒载体的平均转导效率约为15%（最高44%），单个AAV研究报告了约25%。 图1.不同载体在体内T细胞中CAR阳性率临床前研究数据 但关键不在数值，而在这些数值是在什么时间点采集的：  LNP-mRNA研究通常在注射后24小时（范围12-48小时）读取数据，因为mRNA在细胞内仅维持数天，CAR表达在24-48小时后即开始下降。 病毒载体研究的读取时间点为7天至3-4周，此时经历基因整合的T细胞已经经历了多轮增殖，报告基因或CAR阳性细胞可能是少数初始转导细胞的克隆后代，而非直接转染的峰值。 2018年德国保罗·埃利希研究所的一项临床前概念验证研究显示，当使用CD8靶向慢病毒载体在体内产生CAR-T细胞时，初始转染的CD8+CAR-T细胞比例不足5%，但报告时（7天后）的比例约为22%，这部分增量来自被转染细胞的优先增殖，而非更高的转染。 慢病毒-CAR可靠持续表达和抗原驱动扩增，而LNP-CAR虽有抗原识别但受限于瞬时表达，扩增有限，难以观察到由于T细胞增殖提高转染效率的结果。 另外，相同载体递送报告基因与CAR的转染效果存在差异，不能只混淆成一个阳性率数值。 2、报告系统的灵敏度差异 临床前体内CAR-T研究使用的模型大多数为NSG或NCG小鼠移植人PBMC或CD34+CD8+HSC、 Ai-Cre报告小鼠，但不同的报告小鼠的检测灵敏度存在本质差异。 表2. 用于体内CAR-T的小鼠模型列表 在Lang等人的研究中，AAV递送Cre酶DNA至Ai14小鼠，几乎100%的靶细胞呈现tdTomato阳性；但同一AAV系统递送eGFP DNA或eGFP+Cre酶DNA时，eGFP阳性率仅为tdTomato阳性率的约四分之一，且在BALB/c小鼠中更低。 在筛选载体时，建立标准化的报告体系（统一的动物模型、统一的报告系统、统一的时间点），才能进行真正有意义的跨平台比较。 三、靶点选择：受体生物学比表达丰度更重要 体内CAR-T赛道上研究的靶点常见的有CD3、CD4、CD5、CD7、CD8，靶向配体的选择不应仅仅基于靶抗原在T细胞上的表达水平，而应基于靶抗原的内吞动力学和胞内转运行为。 表3. 用于体内CAR-T测试过的靶点信息对比 Zeng等人的研究工作进一步证明，靶受体选择本身可能对递送性能有关键影响。通过比较针对 CD2、CD4、CD5、CD7 和 CD8-tLNP的体内外转染效率，确定CD7是向人源T细胞进行mRNA递送的一个特别高效的受体。这转化为在人源化小鼠模型中高效生成功能性CAR-T细胞。并且验证了递送效率与受体丰度不直接相关，而是更强烈地依赖于受体内化和运输动力学。 图2.不同靶向抗体-tLNP对人原代T细胞体外递送效率的比较。虽然αCD2/αCD5/αCD7阳性率相近，但蛋白表达强度（MFI）差距显著。说明相同的转染效率下，CD7-tLNP的蛋白表达量更高。 图3. T细胞上丰度最高的CD2对应的αCD2/tLNP蛋白表达MFI仅为CD7组的1/5。A：转录组水平；B：受体蛋白染色的荧光强度。 四、核酸载荷的维度：mRNA或circRNA或DNA或基因编辑没有最优选 关于核酸载荷的选择，一直是热门讨论话题。这本质上是在“作用时长”与“安全性”之间做权衡，同时还需兼顾“治疗场景”与“技术可行性”。 mRNA（瞬时可逆，主打安全） 这是目前LNP递送最主流的核酸形式，瞬时表达、不整合基因组，安全性高。在体内表达CAR蛋白后，mRNA会自然降解，T细胞恢复静息状态，适合需要"可控且可逆"治疗效果的场景。比如，Rurik等人在FAP CAR-T心脏纤维化研究中考虑到成纤维细胞激活蛋白（FAP）在正常伤口愈合过程中也是必需的，如果使用慢病毒介导的FAP CAR基因永久插入，可能导致长期成纤维细胞功能受损，瞬时表达的mRNA CAR在这个场景中成为更优解。同样，在自身免疫病中，瞬时清除致病性B细胞后允许正常B细胞重建，可能是比永久性B细胞再生障碍更安全的策略。Capstan Therapeutics、Immorna、MagicRNA等公司的在研项目均采用此技术。 circRNA（中等持久性，兼顾瞬时可逆） 为解决线性mRNA表达窗口短的问题而兴起。环状RNA因其共价闭合结构而对核酸外切酶具有更高稳定性，在不整合基因组的前提下提供比线性mRNA更长的表达时间。Orna和Orbital的高额收购交易印证了产业界对这一中间路线的战略判断。但circRNA在生产中挑战比mRNA要大，其合成工艺步骤更多、收率更低、杂质分离难度显著更高。 DNA平台（持久表达，递送挑战大） 长期以来，DNA是使目标基因持久发挥作用的好工具，一次给药，长效作用，但DNA的最大瓶颈是递送效果，DNA必须进入细胞核才能转录，这对非分裂期的静息态T细胞尤其困难。此外，整合型DNA载体（如慢病毒）存在插入突变风险。少数公司如CPTx等在探索此路径。 基因整合/编辑/写入（永久，安全挑战最大） CRISPR介导的CAR基因永久整合提供了类似于传统CAR-T或慢病毒载体的持久性，但同时也继承了插入突变和继发恶性肿瘤的风险。FDA最近要求所有CAR-T产品添加继发性T细胞恶性肿瘤的黑框警告，这一事件对体内慢病毒策略的监管前景构成了直接影响。 核酸载荷的选择应由治疗目标决定，而非由递送平台的技术惯性决定。 LNP的灵活性在于它可以包裹上述所有类型的核酸，但"能包"不等于"应该包"——每种核酸模态对应不同的风险与获益，需要根据适应症的特征（疾病的慢性vs急性、是否需要免疫监视的长期维持、目标细胞的可替代性）来做匹配。 五、临床项目与交易版图：信号背后的逻辑 以下是部分的临床项目汇总： 慢病毒载体平台 LNP平台 其他平台 关于体内CAR-T，近两年来的主要交易包括： 强生宣布与Sail Biomedicines达成战略合作(2026年7月)，合作总金额33.43亿美元。 礼来(Eli Lilly) 收购Kelonia Therapeutics (2026年4月)：总交易金额70亿美元，首付款高达32.5亿美元。 Eli Lilly以最高24亿美元收购Orna Therapeutics（2026年2月）——circRNA路线的重大交易。 Bristol Myers Squibb以最高15亿美元收购Orbital Therapeutics（2025年10月）——同样布局circRNA。 吉利德旗下的Kite Pharma以3.5亿美元现金收购Interius BioTherapeutics（2025年8月） 艾伯维以最高21亿美元收购Capstan（2025年6月）——LNP-mRNA路线的最高估值收购。 AstraZeneca以最高10亿美元收购EsoBiotech（2025年3月）——布局慢病毒体内CAR-T。 艾伯维与Umoja Biopharma (2024年1月)：两项独家许可协议。总潜在价值超14.4亿美元。这是该领域早期的重大合作之一。 这些交易的一个结构性特征是：大型制药公司并非只押注一条技术路线。AbbVie同时拥有LNP-mRNA（Capstan）和慢病毒（Umoja的合作选项）；诺华在拥有传统CAR-T产品Kymriah的同时，通过与Vyriad达成战略合作进入体内CAR-T赛道。这种多点布局可技术协同与风险对冲，最大化市场覆盖，也暗示着各技术平台的未来可能性。 （内容整理自公开学术资料，不妥之处请批评指正) 参考资料： [1]Simonsen JB, Lemgart VT, Kulkarni JA, Witzigmann D. The landscape of genetic medicines for in vivo T cell reprogramming. Advanced Drug Delivery Reviews. (2026) [2]Pfeiffer, A. et al. In vivo generation of human CD 19‐CAR T cells results in B‐cell depletion and signs of cytokine release syndrome . EMBO Mol. Med. (2018)  [3]Lang, J. F., Toulmin, S. A., Brida, K. L., Eisenlohr, L. C. & Davidson, B. L. Standard screening methods underreport AAV-mediated transduction and gene editing. Nat. Commun. (2019)  [4]Ghassemi, S. et al. Rapid manufacturing of non-activated potent CAR T cells. Nat. Biomed. Eng. (2022) [5]Zeng, J. et al. Rapid receptor internalization potentiates CD7-targeted lipid nanoparticles for efficient mRNA delivery to T cells and in vivo CAR T-cell engineering. Journal of Controlled Release (2026)   体内CAR-T正在开启细胞治疗的新时代。厚存纳米专注于LNP递送技术，希望用我们的平台和经验，帮助更多创新药企快速推进体内CAR-T项目，让这一革命性的疗法早日惠及更多患者。 如果您正在布局体内CAR-T赛道，正在寻找可靠的LNP递送技术合作伙伴，欢迎联系我们，进行进一步技术交流和测试！ ABOUT US 关于厚存纳米 深圳厚存纳米药业有限公司成立于2018年11月28日，公司以“让药物递送更简单”为使命，致力于为客户提供安全、高效、稳定、高靶向特异性的药物递送整体解决方案。经过多年的自主创新，成功开发了多个纳米技术平台，已提交专利申请40余项，其中31项已授权，6项PCT，可实现对淋巴结、肝、脾、肺、脑、骨髓、脂肪组织等多器官/组织靶向递送及精准的细胞水平靶向递送。公司业务方面分为三大板块：技术许可方面，我们为客户提供自主知识产权的靶向脂质材料和靶向递送技术的许可；技术服务方面，为客户提供LNP/tLNP定制化制剂服务；产品服务方面，包括体内器官或细胞水平的靶向转染试剂盒、体外细胞转染试剂盒。公司已建立了完整的服务体系，助力客户解决药物递送难题，加速研发进程，共同推动下一代治疗方案的临床转化与应用。 扫码关注我们 了解更多精彩

点击上方蓝字关注我们 Moderna今日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准mFLUSIVA® (mRNA-1010)在美国上市。mFLUSIVA成为Moderna全球第五个获批产品，也是第四个FDA批准产品。 mFLUSIVA®是一款针对季节性流感的mRNA疫苗，适用于所有50岁及以上成年人。此次批准是在FDA疫苗及相关生物制品咨询委员会（VRBPAC）以9:0全票支持的。本次FDA采用双轨审批路径机制：50-64岁成人适应症通过传统完全审批获批，65岁及以上老年人群适应症通过加速审批获批。 FDA对mFLUSIVA®用于50至64岁成人的批准，基于一项随机、观察者盲、阳性对照的Ⅲ期临床试验（临床试验注册号：NCT06602024）结果。该研究在全球11个国家共入组40805名50岁及以上成人受试者，主要研究目标为评估mFLUSIVA®的安全性与反应原性，并对比标准剂量阳性对照疫苗，分析mFLUSIVA对任意甲型、乙型流感毒株所致、经逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）确诊、符合方案定义的流感样疾病的相对疫苗效力（rVE）。 该疫苗用于65岁及以上成人的适应症为加速批准，获批依据为另一项随机、观察者盲、阳性对照临床试验（临床试验注册号：NCT05827978），该研究在美国入组2992名65岁及以上成人受试者，主要研究终点为对比高剂量灭活流感对照疫苗，评估mFLUSIVA的免疫原性。 三期临床试验项目证实，mFLUSIVA®的安全性表现良好，未发现新增安全性风险，与既往mFLUSIVA®相关研究结果保持一致。 Moderna计划在2026-2027年度呼吸道病毒流行季，于美国向符合接种条件的人群供应mFLUSIVA®，同步提供Spikevax®（mRNA新冠疫苗）、mRESVIA®（呼吸道合胞病毒疫苗）及mNEXSPIKE®（mRNA新冠疫苗）。 目前，mRNA-1010已获欧盟、加拿大、澳大利亚监管机构受理审查，Moderna计划今年在更多国家递交上市申请。 在成分和临床使用方面：mFLUSIVA®的LNP配方基于Moderna的SM-102标准体系，具体比例未公开。LNP内部包封了三种抗原mRNA，分别编码甲型H1N1流感、甲型H3N2流感及维多利亚系乙型流感的血凝素（HA）糖蛋白每种剂量12.5微克，RNA总含量37.5微克。 在疫苗保护效力方面，在临床试验中，mFLUSIVA®对于50~65岁年龄人群的相对疫苗效力(rVE)为26.1%(12.3, 37.7)，≥65岁年龄人群的相对疫苗效力(rVE)为27.4%(12.1, 40.0)。 在安全性方面，mFLUSIVA®组接种后7天内局部、全身征集不良反应发生率显著高于阳性对照，50岁以上人群全身征集不良反应发生率58.0%，对照组仅32.4%，但绝大多数反应为轻中度，中位2天即可缓解。  中位随访198天的长期安全性指标两组基本均衡，mFLUSIVA®组全身严重不良事件发生率 3.1%、全因死亡率 0.3%，阳性对照组分别为2.9%、0.3%，心肌炎、吉兰-巴雷综合征等特别关注不良事件无安全风险信号。 参考资料： [1]https://feeds.issuerdirect.com/news-release.html?newsid=4801915282452025&symbol=MRNA [2]https://www.fda.gov/media/193214/download 往期精彩内容推荐 脑靶向研报：适用偶联递送的靶肽 脂肪组织靶向研报：适用于偶联靶向递送的多肽 肾靶向研报：适用于偶联靶向递送的多肽 肌肉靶向研报：适用于偶联靶向递送的多肽 胰腺靶向研报：适用于偶联靶向递送的多肽 心脏靶向研报：适用于偶联靶向递送的多肽 眼部靶向研报：适用于偶联靶向递送的多肽 一文读懂：多肽-寡核苷酸偶联物(POC)的六大类型与递送策略 喜讯！厚存纳米骨髓靶向递送技术迎来新突破 ABOUT US 关于厚存纳米 深圳厚存纳米药业有限公司成立于2018年11月28日，公司以“让药物递送更简单”为使命，致力于为客户提供安全、高效、稳定、高靶向特异性的药物递送整体解决方案。         厚存纳米经过多年的自主创新，成功开发了多个纳米技术平台，已提交专利申请40余项，其中31项已授权，6项PCT。 公司业务方面分为三大板块：①技术许可方面，我们为客户提供自主知识产权的靶向脂质材料和靶向递送技术的许可；②技术服务方面，为客户提供药物递送新材料、新制剂、新剂型早研CRO服务，涵盖靶肽、Ab-tLNP、liposome等复杂递送体系；③产品服务板块，包括体内器官或细胞水平的靶向转染试剂盒、体外转染试剂盒。公司已建立了标准化、制度化、流程化、科学化的服务体系，为创新药早研提供技术支持，助力客户解决药物递送难题，加速研发进程，共同推动下一代治疗方案的临床转化与应用。 扫码关注我们 了解更多精彩

欢迎关注我们   让药物递送更简单  寡核苷酸药物，包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）和信使RNA（mRNA），因其能够精准调控基因表达，在治疗遗传病、癌症和罕见病方面展现出巨大潜力。然而，其临床转化面临核心瓶颈——有效递送。由于核酸分子带负电荷且亲水性强，难以穿越细胞膜；即使进入细胞，也极易被困于内体并被溶酶体降解。此外，传统脂质纳米颗粒（LNP）等载体主要富集于肝脏，对肌肉、中枢神经系统及实体瘤等肝外组织的靶向能力有限。 在此背景下，靶向性多肽作为一类兼具高亲和力识别与高效跨膜能力的功能模块，正成为突破上述递送障碍的关键赋能技术。通过将其整合至多肽-寡核苷酸偶联物(Peptide–Oligonucleotide Conjugate, POC)或靶向脂质纳米颗粒(peptide-targeted Lipid Nanoparticle, p-tLNP)体系中，可实现对特定组织或细胞类型的精准导航与高效胞内释放。 技术背景：靶向性多肽在POC与p-tLNP的功能定位 一、POC体系中的多肽作用机制 多肽-寡核苷酸偶联物（POC）是一种将治疗性寡核苷酸（如PMO、ASO）通过化学连接子共价连接至靶向/穿透性多肽的双功能分子。该策略的核心在于利用多肽的“双重身份”：既是识别目标细胞的“导航仪”，又是驱动胞内递送的“引擎”。 根据功能侧重，POC中的多肽模块可分为两大类：细胞穿膜肽(Cell-Penetrating Peptide, CPP)和细胞/组织靶向肽(Cell/Tissue-targeting Peptide, CTP)。 CPP(如HIV-Tat衍生序列、PepFect系列)通常富含精氨酸或赖氨酸，具有阳离子或两亲性特征，能非特异性地促进大分子跨膜运输。而CTP则通过特异性结合某些组织上高度表达的受体(如转铁蛋白受体TfR1、αvβ6整合素)来实现器官选择性递送。 POC的作用机制（https://doi.org/10.3390/cimb46100655） 二、POC的一般作用流程 首先，多肽部分特异性结合细胞表面受体，启动靶向过程； 其次，通过受体介导的内吞作用，整个POC复合物被摄入细胞内部； 然后，内体逃逸是最关键的一步，此时CPP发挥核心作用，例如富含组氨酸的多肽可通过“质子海绵效应”缓冲内体酸化，引发渗透压升高导致内体膜破裂，从而避免有效载荷被溶酶体降解； 最后，寡核苷酸在细胞质或细胞核中释放，执行其基因调控功能，如诱导外显子跳跃或介导RNA干扰。 三、连接子的设计同样至关重要 优秀的连接子需满足：在血液循环中保持稳定，到达目标部位（或进入内涵体后）能够按需释放活性载荷。 比如响应性连接子（如GFLG四肽）可在特定环境（如溶酶体内Cathepsin B蛋白酶存在下）裂解，实现可控释放，这不仅提高了药效，也有助于降低脱靶毒性。以下列举了一些常见的连接子。 POC的连接子类型（https://doi.org/10.3390/cimb46100655） 四、p-tLNP体系中的多肽作用机制 与POC的共价偶联不同，p-tLNP属于表面修饰型递送系统。它保留了LNP高效的核酸包封能力和内涵体逃逸特性（依赖于可电离脂质在酸性环境下的质子化），同时通过在LNP表面锚定靶向性多肽，赋予其主动靶向能力，从而解决传统LNP缺乏组织特异性的难题。 在p-tLNP体系中，多肽如同“分子邮编”，决定了LNP在体内的最终归宿。近年来，两项突破性研究揭示了其可编程的设计范式。 清华大学邵玥与高华健团队提出的POST系统（Peptide-encoded Organ Selective Targeting）发现，特定氨基酸序列（如RRRYRR）可通过调控血浆蛋白冠的形成，引导mRNA-LNP选择性靶向肺、脾等器官，而非依赖传统的受体-配体相互作用。 另一项由北京大学程强团队开发的PILOT平台（Peptide-Ionizable Lipid Nanoparticles）则更进一步，将多肽直接嵌入可电离脂质结构中，创造出新型的多肽-可电离脂质材料。研究表明，不同的氨基酸修饰可预测性地导向不同器官：赖氨酸/精氨酸修饰趋向肺部，而谷氨酸/天冬氨酸修饰则增强脾脏靶向。 p-tLNP的工作机制始于血液循环中，PEG化脂质延长了其循环时间。当到达目标组织时，表面的多肽识别并结合靶点（如cRGD肽靶向肿瘤血管上的αvβ3整合素，P-选择素肽靶向炎症部位），触发受体介导的内吞。随后，LNP自身的内涵体逃逸机制被激活，释放出mRNA等货物，实现功能蛋白的翻译。制备工艺对性能影响显著，后插入法（Post-conjugation technique, PCT）相较于在线修饰法（In-line modification, ILT）对LNP结构扰动更小，能更好地维持其转染效率。 应用实例：真实研发管线与临床进展 尽管POC与p-tLNP领域充满活力，但真正进入临床阶段并公布关键数据的管线仍相对集中。以下列举数个具有代表性的公开案例。 PepGen作为全球POC赛道的标杆企业，深耕穿膜多肽偶联核酸技术多年，搭建了EDO 增强递送寡核苷酸平台，核心依托优化后的CPP多肽模块，大幅提升寡核苷酸的细胞摄取与内体逃逸效率，有效解决了传统ASO药物递送效率低、组织穿透弱的痛点。 核心管线PGN-EDODM1针对杜氏肌营养不良症（DMD），利用EDO技术平台，恢复MBNL1的正常剪接功能。截至2025年2月24日的最新安全性更新，该药物在患者中单剂量10 mg/kg后已显示出强大的靶点参与度，平均纠正错配剪接的比例达到29%，并且安全性良好。错配剪接是DM1病理的主要驱动因素，目前患者尚无获批的治疗方案来应对这种致残且缩短寿命的疾病。PGN-EDODM1是全球进展最快的POC药物之一，目前已推进至临床Ⅱ期。 Sarepta Therapeutics以杜氏肌营养不良(DMD)赛道龙头著称，是全球专注罕见遗传性肌肉病精准基因药物的一体化生物制药企业，其核心平台PPMO（Phosphorodiamidate Morpholino Oligomer-Peptide Conjugate）通过将优化过的PMO骨架，共价连接精氨酸富集细胞穿透肽，大幅提升全身给药后骨骼肌、心肌摄取效率，代表临床候选药为 SRP-5051（vesleteplirsen）。 SRP-5051用于治疗适合外显子51跳跃的杜氏肌营养不良症（DMD）患者。其全球2期MOMENTUM研究（SRP-5051-201）B部分数据显示，在约30 mg/kg的高剂量组（每4周一次，n=20），第28周时抗肌萎缩蛋白的平均表达水平达到5.17%，外显子跳跃率高达11.11%。相比每周接受eteplirsen（一种Sarepta公司开发的已获加速批准的外显子51跳跃疗法）的患者（n=16），抗肌萎缩蛋白表达量增加了12.2倍，外显子跳跃率增加了24.6倍。安全性方面，主要不良事件为可控的低镁/钾血症，通过预防性补充未导致停药。这些积极数据验证了PPMO平台在提升肌肉组织递送效率方面的巨大潜力。 表1 Entrada Therapeutics的POC技术平台临床管线信息(来源智慧芽) Entrada Therapeutics聚焦神经、肌肉罕见病赛道，自主研发精准多肽递送平台，主打靶向型POC技术，核心管线VX-670、ENTR-601-44分别布局罕见肌肉病与神经系统疾病。其自研的EEV™（内体逃逸载体），其核心是一种环状细胞穿透肽（cyclic cell-penetrating peptides），该技术平台侧重组织选择性，降低全身脱靶毒性。代表临床候选物为ENTR-601-44。 ENTR-601-44在临床I/II期试验中有显著的功能改善，治疗组患者的“起身时间”（Time-to-Rise Velocity, TTRV）出现了具有统计学意义的改善。这一改善幅度是最小临床重要差异（MCID）阈值的约3.5倍。所有治疗中出现的不良事件均为轻至中度，未报告严重不良事件，也未发生因不良事件导致的停药，展示出良好的安全性和耐受性。但在6 mg/kg剂量组中，治疗仅使抗肌萎缩蛋白水平增加了2.36%。这一结果远低于公司此前10% 的预期，但该公司认为具有临床效益。 表2 PYC的POC技术平台临床管线信息(来源官网) PYC Therapeutics 专注于基因罕见病POC药物研发，聚焦中枢神经系统与肌肉疾病领域，搭建了自研多肽-磷酸二酰胺吗啉寡核苷酸偶联（PPMO/POC）递送平台，对细胞穿膜肽进行序列优化，显著提升分子跨膜效率与内体逃逸能力。该平台覆盖对眼科、肾脏、中枢神经系统递送能力，多条临床管线正在开展。 PYC的POC候选药物VP-001已披露I期完整临床数据，共有9名患者，三个剂量组（3、10 和 30 μg）中的 3 名患者，已经接受了给药。没有观察到严重的不良事件。通过显微视野检查测量，30 μg 组中的一名患者的视网膜敏感性有所改善，该测试可捕获视网膜黄斑（中央）区域多个位置（位点）视网膜敏感性的变化。患者接受治疗的眼睛在6个位点的改善大于7 dB，美国食品和药物管理局 (FDA) 认为该改善具有临床意义。说明接受VP-001治疗的患者已证明视力（以低亮度视力（LLVA）测量）和视网膜敏感度（以微视野计评估）均有所改善。 表3 瑞博生物RiboPepSTAR™技术平台项目信息 （来源官网） 国内瑞博生物自主研发的RiboPepSTAR™平台正是通过对肝以外的组织和器官进行靶向多肽-siRNA分子缀合，实现对多种肝外器官的精准递送。该平台在肾脏和中枢神经系统（CNS）相关的多个临床前疾病模型中，展现出优于现有疗法的显著疗效与良好的安全性。 在p-tLNP领域，项目基本仍处于临床前阶段。 pHLIP Inc.的pHLIP-LNP平台将pHLIP®（低pH插入肽）的主动靶向能力与脂质纳米颗粒（LNP）的高效核酸封装技术相结合。其核心设计旨在解决传统LNP内体逃逸效率极低（<5%） 的关键瓶颈。为了解决这一问题，pHLIP Inc.开发了含有pH依赖性膜插入蛋白pHLIP的LNP（mRNA@LNP-pHLIP），在酸性环境中，pHLIP会发生构象变化，从而能够插入内体膜并促进mRNA释放到细胞质中。研究表明，这种pHLIP修饰的LNP（mRNA@LNP-pHLIP）在多种细胞系中可将mRNA表达水平提高3到5倍；在小鼠体内实验中则实现了更持久、更高水平的蛋白表达。该平台在编码A35R和M1R抗原的猴痘疫苗模型中展现出更强的免疫应答。目前该平台处于临床前开发阶段，但已与CordenPharma达成商业化合作，旨在推动其在癌症、遗传病及mRNA疫苗等领域的应用。 靶向性多肽有独特优势 靶向性多肽与抗体均能实现特异性递送，但在多个关键属性上存在显著差异，各有优劣。 HER2-TA-cy5.5和HER2-TP-cy5.5偶联物在三维肿瘤模型中的通透性。HER2靶向多肽偶联物可以穿透整个肿瘤球；同靶点抗体偶联物进入内部的量相对少，多数停留在肿瘤组织表层。（Y. Liang et, al.DOI: 10.15212/bioi-2023-0006） 总体而言，多肽在制造成本、组织穿透深度方面占据优势，尤其适用于需要深入组织内部或高效胞质递送的应用场景。而抗体凭借其更长的循环半衰期和极高的靶点亲和力，在慢性病、长期管理疾病中更具优势。 （内容整理自公开学术资料，不妥之处请批评指正) 往期精彩内容推荐 脑靶向研报：适用偶联递送的靶肽 脂肪组织靶向研报：适用于偶联靶向递送的多肽 肾靶向研报：适用于偶联靶向递送的多肽 肌肉靶向研报：适用于偶联靶向递送的多肽 胰腺靶向研报：适用于偶联靶向递送的多肽 心脏靶向研报：适用于偶联靶向递送的多肽 眼部靶向研报：适用于偶联靶向递送的多肽 一文读懂：多肽-寡核苷酸偶联物(POC)的六大类型与递送策略 喜讯！厚存纳米骨髓靶向递送技术迎来新突破 ABOUT US 关于厚存纳米 深圳厚存纳米药业有限公司成立于2018年11月28日，公司以“让药物递送更简单”为使命，致力于为客户提供安全、高效、稳定、高靶向特异性的药物递送整体解决方案。我们拥有16年药物递送新材料、新制剂、新剂型研发经验，依托厚存纳米技术研发平台，推出靶肽、偶联与制剂CRO服务业务，建立了成熟的多肽改造策略，包括基于多肽的氨基、巯基、羧基等特征活性基团实现定点修饰，多肽环化，多肽-药物偶联，多肽-LNP偶联，多肽-liposome偶联等。我们旨在以专业的技术能力、清晰的商业边界与可靠的交付质量，缩短药物递送系统的开发周期，助力合作伙伴加速药物临床转化。 更多靶肽CRO服务详情，欢迎各位咨询！