Valera LLC

Humana has unveiled an agreement with value-based cancer care platform Thyme Care with the aim of providing oncology support for its Medicare Advantage (MA) members. The agreement impacts MA members who reside in Michigan, New York, Illinois, Indiana, Tennessee, Pennsylvania and New Jersey. Eligible Humana members will have access to Thyme Care’s services, which include 24/7 virtual care navigation. Additionally, patients will be connected to a care team made up of oncology nurses, nurse practitioners, social workers and resource specialists. Thyme Care's team will provide medication guidance, urgent care support, chronic condition management and palliative care support. Thyme's team will also have the ability to connect patients with community-based resources, including financial assistance, transportation for appointments, food assistance and housing support. Dr. Bryan Loy, medical director at Humana, said the value-based deal will help decrease unnecessary acute hospital care and provide support after hospital discharges. Humana selected Thyme Care because its "approach to support the member throughout the care journey aligns with Humana’s desire to help members get the best care experience," Loy added. “Thyme Care’s clinical leadership understands the complexities of oncology practice and the need to personalize care for our members,” Loy said in a statement. “Their reputation and existing partnerships with practices give us the confidence to pursue improvements in a way that is in the best interests of our members.” Dr. Brad Diephuis, president and COO of Thyme Care, said working with Humana will help the company focus on its goal of transforming the patient experience. "Cancer care involves more than just clinical treatment; it’s about having someone to call when symptoms worsen at midnight, getting help with transportation to appointments, or finding financial assistance for medications. Our 24/7 Care Team provides this continuous support that extends well beyond the clinic walls, addressing both medical needs and social determinants of health," Diephuis said in a statement. THE LARGER TREND In 2024, Cohere Health and health insurer Humana expanded their 2021 partnership, focusing on the prior authorization process for musculoskeletal issues, to include diagnostic imaging and sleep services. Via the expanded partnership, diagnostic imaging and sleep solutions will be added to the services Humana offers its members and providers. In 2023, virtual mental health platform Valera Health became an in-network provider for Humana Medicare Advantage members in 10 states in the U.S. Valera provides a virtual platform for high-acuity patients aged 6 and above with serious mental illness and severe depression. The company matches patients to a health coach, who helps them find a therapist or doctor who meets their needs. In 2024, Thyme Care secured $60 million in Series B financing, bringing its total raise to more than $80 million. The company used the funds to expand its network of oncology partners and cancer-care support services. That same year, Thyme Care launched Enhanced Supportive Care, a virtual palliative care support program aimed at assisting its members and caregivers with managing physical and psychological symptoms accompanying cancer diagnosis and treatment. The program is led by Dr. Julia Frydman, the company's first medical director for palliative care. Frydman previously worked in the geriatric and palliative medicine program at New York City's Mount Sinai Health System. Other players in the Medicare Advantage space include Lynx, which closed an oversubscribed $27 million Series A funding round in early February. In 2024, Scripta Insights raised $17 million in Series B funding, bringing its total raise to $42 million. Scripta Insights develops pharmacy navigation solutions for self-insured employers, health plans and their members. Scripta’s Rx Navigation offerings include Rx Navigator for members and Rx Monitor for plan sponsors.

导读：新冠疫苗巨头之一——Moderna（莫德纳）的发展离不开Flagship Pioneering（旗舰先锋）这家独特眼光的投资公司的大力支持。Moderna的突然崛起也让Flagship再次走进大家的视野。 Flagship Pioneering是一家生物技术投资公司，以鼓励创新项目的落地和转化。自2000年成立以来，Flagship通过旗下的Flagship Labs部门发起并孵化了超过100家科技企业，包含20多家上市企业。 Flagship具有特色的投资和运营模式，分为四个阶段： nExplorations（探索阶段）：Flagship团队人员就各种前沿技术提出科学假设，并不断的优化迭代，直至产生突破性的想法和技术； nProtoCos（原型公司）：有前景的设想会在Flagship Labs立项，并赋予一个FL/LS编号，也是他们后期成立初创公司的“雏形”； nNewCo（初创型企业）：当设想被验证成功，Flagship会为其投资，该项目将会作为初创公司成立； nGrowthCo（成长型企业）：随着项目的开展，公司逐渐成长，吸引到外部投资者或合作伙伴。 目前，Flagship孵化的企业包括mRNA技术、核酸递送技术和AI药物开发技术。本期文章，菌菌将关注于mRNA领域，盘点顶级风投Flagship孵化的mRNA企业。 01 Moderna：mRNA疫苗/药物 2010年，麻省理工学院（MIT）化学工程学院教授Bob Langer向Flagship的创始人兼首席执行官（CEO）Noubar Afeyan介绍了“mRNA成药”的设想，由此成立了一家概念验证阶段的合资公司，代号为LS18，意为Afeyan创立的生命科学（Life Science）领域的第18家公司。 随后，LS18被重新命名为Moderna（名称来源于modified RNA），他们的核心技术为使用修饰mRNA在体内表达蛋白，潜在应用领域包括传染病和肿瘤免疫疗法等。 自2014年以来，Moderna成立了多家合资公司，分别聚焦于不同的疾病领域，如专注于mRNA肿瘤疗法的Onkaido Therapeutics、专注于传染病mRNA疫苗的Valera、专注于罕见病mRNA疗法的Elpidera、个性化肿瘤治疗的Caperna。Moderna还通过收购日本OriCiro Genomics获得了无细胞合成DNA的技术。 截止目前，Moderna已将2个mRNA热门管线推至上市，包括新冠疫苗Spikevax（mRNA-1273）和RSV疫苗mRESVIA（mRNA-1345），将有效减轻呼吸道疾病带来的社会负担。此外，Moderna多个管线处于后期临床阶段（2期至3期），包括流感疫苗（mRNA-1010、mRNA-1020、mRNA-1030、mRNA-1011、mRNA-1018）、巨细胞病毒CMV疫苗（mRNA-1647）、单纯疱疹病毒HSV疫苗（mRNA-1608）、带状疱疹VZV疫苗（mRNA-1468）、诺如病毒疫苗（mRNA-1403、mRNA-1405）、莱姆病疫苗（mRNA-1975、mRNA-1982）、寨卡病毒疫苗（mRNA-1893）、癌症疫苗（mRNA-4157、mRNA-4359）、蛋白替代疗法（mRNA-3927、mRNA-3705）等。 表1 Moderna临床2-3期管线汇总 02 Sail：环状mRNA疫苗/药物 Sail Biomedicines成立于2023年，由Falgship孵化的两家公司（环状mRNA公司Laronde与纳米颗粒递送 & AI平台型公司Senda）合并而成。 Sail的环状RNA平台依托于原Laronde公司，这一环状RNA平台被命名为Endless RNA（eRNA），最初由Avak Kahvejian博士团队开发。他们的研究起始于天然环状长链非编码RNA（lncRNA）的发现，随后专注于工程化改造的环状RNA和可编码环状mRNA。2021年，Laronde吸引到4.4亿美元的融资，包括Flagship Pioneering以及其他公共和私人投资者。 原Senda公司的最初研究方向为利用微生物组与人的互作实现疾病治疗，公司同时积累了丰富的AI经验。在一轮关键的融资后，Senda的研究转向了天然纳米颗粒的开发，用于RNA等药物的定向递送。 Sail的成立旨在整合平台资源，借助可编程的endless RNA（eRNA）技术、纳米颗粒和新兴独家AI技术，以释放环状mRNA药物的广泛潜力。 2024年1月份，Sail公开了他们近期的管线开发计划： 其一是疟疾预防和治疗，他们将基于创新型Endless RNA（eRNA）平台开发疟疾疫苗、以及编码单克隆抗体的eRNA药物。该项目获得了比尔和梅琳达·盖茨基金会的资助。 其二是囊性纤维化（CF）治疗，他们设计了一种编码功能性全长囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的eRNA。早期研究数据显示，eRNA介导产生的CFTR蛋白表达水平和持续时间比线性mRNA更高、更长。该项研究由囊性纤维化基金会（CF Foundation）资助。 环状RNA专利方面，Flagship/Sail在circRNA结构设计、递送方案和circRNA应用等多个方面均有布局。 表2 Flagship/Sail在circRNA领域的专利组合布局 03 Omega：mRNA表观遗传疗法 Omega Therapeutics成立于2017年，是由Flagship孵化的一家临床阶段药物研发公司。Omega公司开创性地将mRNA用于靶基因的表观遗传调控，有望用于治疗或治愈多种疾病。 基于mRNA的OEC表观基因组控制子（OMEGA Epigenomic Controllers）是Omega公司的核心技术。OEC是一种模块化、可编程的mRNA疗法，其中mRNA编码一种由DNA结合域和表观遗传效应子蛋白组成的融合蛋白。该效应子能够通过多种表观遗传机制来控制基因表达的各种调节因子，例如 DNA 甲基化/去甲基化和控制染色质状态的机制（例如组蛋白修饰、乙酰化等）。 OTX-2002是Omega公司的代表性管线之一，利用mRNA表达靶向MYC基因的两个表观遗传控制子，目标适应症是肝细胞癌（HCC）。Omega此前公布了OTX-2002的临床前数据，揭示了OTX-2002在多种体外和体内模型中的作用机制和抗肿瘤活性。OTX-2002被FDA授予孤儿药称号，目前在开展1/2期临床研究。 图1 Omega公司OEC表观基因组控制子的结构特征 04 Tessera：mRNA基因编辑疗法 Tessera Therapeutics是由Flagship投资的另一家生物技术公司，此前已完成超5亿美元的融资。Tessera的技术特色在于一种新型基因治疗平台——“Gene Writing”（基因编写），利用该平台能够实现任何基因的删除或插入，具备治愈遗传病的潜力。结合脂质纳米颗粒（LNP）这一新型递送系统，Tessera正在探究该平台用于体内基因编写、体内基因重编写和体外基因编写的应用潜力。 2024年，Tessera在多个学术会议上公开了最新研究成果。借助T细胞靶向性LNP，他们将基于RNA的基因编写器直接递送至体内，并且在体内生成CAR-T细胞。造血干细胞（HSC）靶向的LNP能够将靶向镰状细胞突变的RNA基因编写器递送至体内，完成了RNA基因编写器治疗镰状细胞病（SCD）的体内概念验证。Tessera的另一研究项目是一种肝脏单基因遗传病——α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD），Tessera平台优化后的RNA基因编写器成功校正了肝细胞中的基因组DNA。目前该项目已完成非人灵长类动物（NHP）的体内概念验证。 05 Repertoire：mRNA自免耐受疫苗 与Sail的成立类似，Repertoire也是由两家初创生物技术公司合并而成——Cogen Immune Medicine和Torque Therapeutics。其中Cogen专注于开发T细胞和免疫分析技术，随后衍生得到DECODE平台；而Torque聚焦于新型细胞免疫疗法。 Repertoire的成立，建立了一个T细胞受体（TCR）表位发现平台“DECODE”以及基于mRNA-LNP平台，专注于开发自身免疫性疾病的替代疗法。 2024年4月份，Repertoire宣布与百时美施贵宝（BMS）达成战略合作协议，开发针对自身免疫性疾病的耐受疫苗（Tolerizing vaccine）。耐受疫苗由编码抗原表位的mRNA和编码免疫调节因子的mRNA组成。耐受疫苗的作用机制是：通过触发机体内抗原特异性调节性T细胞的扩增，从而抑制免疫反应，恢复体内平衡，直接解决自身免疫疾病的真正驱动因素。耐受疫苗的成功有望在低给药频率下实现持久的效应，将改变自身免疫性疾病的管理模式。 06 结语 总体而言，Flagship Pioneering投资模式无疑鼓励了前沿性生物科技的成果转化，其孵化的mRNA创新企业均具备特色的技术风格。Moderna基于修饰mRNA，深耕于mRNA疫苗和蛋白替代疗法；Sail搭建了mRNA的2.0版本——环状RNA平台，将基于这一更稳定的结构释放RNA疗法的广阔潜力；Omega、Tessera和Repertoire则将mRNA-LNP技术应用于更前沿的基因疗法或细胞免疫疗法，期待改善遗传性疾病和自身免疫疾病的治疗模式。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

导读：目前寨卡病毒(ZIKV，Zika Virus)已成为美洲、非洲和亚洲的全球性疾病，而寨卡病毒感染的出现促使了全球各国共同努力研发安全有效的疫苗。 2017年3月9日，华盛顿大学联合Moderna旗下Valera公司的研究人员在Cell上发表题目为《Modified mRNA vaccines protect against Zika virus infection》的文章，利用脂质纳米颗粒（LNP，Lipid Nanoparticles）包裹了一段编码寨卡病毒结构蛋白的mRNA，并在小鼠中测试了其免疫原性和保护效果。研究表明，该mRNA-LNP候选疫苗足以在小鼠体内产生高浓度的中和性抗体来抵抗寨卡病毒感染。而经过改良后，这一抗体还能防止小鼠体内出现和登革热病毒（DENV，Dengue Virus）相关的副作用，这一结果有望在临床上得到应用。 经过修饰的mRNA疫苗对寨卡病毒的免疫反应 01 寨卡病毒（ZIKV）疫苗研发概况 ZIKV于1947年在乌干达的寨卡森林的一只恒河猴体内被发现，一直以来ZIKV在伊蚊属蚊子和非人类灵长类动物之间循环，并在非洲和亚洲的部分地区间歇性地传播到人类群体中。在西半球的传播背景下，近期观察到了更严重的临床后果，包括可导致胎儿发育异常、成人患吉兰 - 巴雷综合征等，目前尚无有效的治疗方法，疫苗研发迫在眉睫。ZIKV高效抑制性单克隆抗体（mAbs，Monoclonal Antibodies ）可通过接种编码M-E蛋白或prM-E的DNA质粒产生中和ZIKV的抗体，从而产生分泌型病毒样亚病毒颗粒（SVPs，Subviral Particles）。 由于ZIKV与登革热病毒（DENV）之间的序列相似性，人类抗寨卡病毒抗体反应的交叉反应性给疫苗研发带来了问题。而初次感染DENV会产生保护同源血清型的抗体反应，二次感染不同血清型的DENV可能会导致致命的休克并发症，综上ZIKV 与 DENV 关系密切，疫苗研发需考虑交叉反应性抗体的问题，以避免增强 DENV 感染的风险。 02 Moderna寨卡病毒mRNA疫苗设计  脂质纳米颗粒（LNP）用于肌肉注射以诱导体内高水平的蛋白质表达（图1A）。作者设计了一种经过修饰的mRNA，它与来自美洲的菌株的氨基酸序列相似性大于99%（图1B）。采用化学合成的方法将其包裹到LNP中。 将含有IgE-signal-prM-E mRNA（IgEsig-prM-E）的LNP与293T或HeLa细胞共孵育，通过电子显微镜（图1C）、蛋白免疫印迹（图1D）和质谱分析结果显示，细胞上清液中存在约30nm大小的SVPs，实现了高效的表达和分泌。 03 在AG129小鼠中的免疫原性和效力 评估IgEsig-prM-E LNP对免疫功能低下小鼠（缺乏I型和II型干扰素（IFN，interferon ）信号响应）的免疫原性和保护活性。将8周AG129雄性和雌性小鼠被分为五组，每组小鼠通过肌肉注射2μg或10μg IgEsig-prM-E LNP或10μg非翻译RNA LNP。第1、3、5组在接种后21天接受相同剂量的加强注射，而第2、4组未进行加强注射（如图1E所示）。在接种后第42天，小鼠进行采血以进行血清中和抗体分析（如图1F-H）。 结果显示，接受加强注射的IgEsig-prM-E LNP的小鼠对寨卡病毒的血清中和反应最强，保护小鼠免受ZIKV的感染。 图1 ZIKV mRNA LNP疫苗在AG129小鼠中的试验 04 在C57BL/6小鼠中的免疫原性和效力 为了测试免疫原性IgEsig-prM-E LNP疫苗在免疫功能正常的小鼠中的有效性，作者通过向8周雄性C57BL/6野生型小鼠注射10μg的IgEsig-prM-E LNP。在第28天和第56天之前进行了一次采血。结果显示，在加强注射前，血清中和滴度相对较低；然而，在加强注射4周后（EC50为1/10,000），18周滴度达到峰值并保持在较高水平（图2A-C）。在感染前一天将2毫克的阻断性抗-Ifnar1抗体传递给小鼠，所有接种IgEsig-prM-E LNP的小鼠都对致命的寨卡病毒感染具有免疫力，而对照组的存活率为30%（图2D）。接种IgEsig-prM-E mRNA LNP的小鼠无体重下降和病毒血症（图2E、2F）。 图2 寨卡病毒mRNA脂质纳米粒疫苗对C57BL/6小鼠的保护作用 05 缺乏免疫原性E-DII-FL表位的修饰疫苗的保护作用 通过工程技术在E-DII-FL（prM-E-FL）上引入四个突变（T76R、Q77E、W101R和L107R）以消除FL特异性的抗体活性。另外将IgE序列替换为日本脑炎病毒（JEVsig）的序列进一步优化了密码子使用（图3A）。通过确认一种针对E蛋白的单克隆抗体（WNV E60）无法与prM-E-FL mRNA结合，证实了FL反应性的丧失（图3B）。 8周龄雌性BALB/c小鼠在免疫前接受2μg或10μg的IgEsig-prM-E或JEVsig-prM-E（WT或FL突变体）LNP免疫，4周后接受相同剂量的LNP加强免疫，在首次免疫后的第8周分析血清中的中和活性（图3），结果显示出相似的中和滴度（图3C），EC50值约为1/5,000（图3E）。其中WT JEVsig-prM-E LNP诱导了更强的抑制反应，EC50值约为1/100,000（图3D-E）和EC90值约为1/10,000（图3F）。 图3 含有WT或突变FL序列的ZIKV mRNA LNP疫苗对BALB/c小鼠A的保护作用 06 DII突变使细胞和小鼠中的ADE效应降低 为了评估mRNA疫苗是否降低了DENV诱导交叉反应增强抗体的产生，将接种登革病毒血清型1（DENV-1）重组病毒样颗粒（RVPs）后8周获得的血清稀释液与表达激活人Fc-γ受体IIA（CD32A）的K562细胞共培养，接种IgEsig-prM-E-FL或JEVsig-prM-E-FL LNP的小鼠血清中抗体产生的效率大大降低（图4A-C）。在接种融合环突变形式的小鼠中，峰值血清增强滴度（PET，Peak Serum Enhancement Titer ）降低了约100倍（图4D）。在细胞培养中观察到类似的增强能力降低（图4A、B和E）。通过细胞培养试验判断，引入突变降低了产生增强DENA抗体的能力。使用已建立的AG129小鼠登革病毒2型被动转移模型，将来自IgEsig-prM-E、IgEsig-prM-E-FL、JEVsig-prM-E、JEVsig-prM-E-FL接种小鼠的血清注入AG129小鼠体内。结果显示接种了IgEsig-prM-E或JEVsig-prM-E小鼠的血清在体外能抑制DENV-2感染（图4F）。 图4 含有突变FL序列的ZIKV mRNA LNP疫苗在细胞培养和AG129小鼠体内效应 07 总结 本文选择LNP作为递送修饰mRNA疫苗的载体，该 mRNA 疫苗平台能诱导产生高滴度的中和抗体，保护小鼠免受 ZIKV 感染，且具有持久性。另外FL 突变的 mRNA 疫苗能减少交叉反应性抗体的产生，降低 DENV 感染的增强作用，但中和滴度有所降低。JEVsig-prM-E mRNA LNP诱导了显著的中和滴度，在大多数动物中提供了灭活免疫。 该平台为 ZIKV 疫苗的研发提供了一种有潜力的方法，未来可进一步研究其在怀孕小鼠、非人灵长类动物和人类中的免疫原性和保护效力。 参考文献  [1] Richner JM, Himansu S, Dowd KA, Butler SL, Salazar V, Fox JM, Julander JG, Tang WW, Shresta S, Pierson TC, Ciaramella G, Diamond MS. Modified mRNA Vaccines Protect against Zika Virus Infection. Cell. 2017 Mar 9;168(6):1114-1125.e10. doi: 10.1016/j.cell.2017.02.017. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。