Zhuhai Nord Biotechnology Co., Ltd.

▎Armstrong诺和诺德与礼来的纠葛已有百年历史，从1920s年代班廷和贝斯特首次实现动物胰岛素提取，糖尿病就不再是一种致命性疾病，转为一种可以控制的慢性病。班廷（右）和贝斯特（左）胰岛素的产业化方面，礼来与诺和诺德从一开始就是主要的竞争对手。班廷、贝斯特实现提取牛胰岛素之后，多伦多大学将专利许可给礼来等药企。1922年，August Krogh（1920年诺贝尔生理学或医学奖获得者）与夫人Marie Krogh到耶鲁大学访问，听到了班廷、贝斯特提取牛胰岛素治疗糖尿病的报告。由于Marie Krogh本人就是二型糖尿病患者，两人对此格外感兴趣并与麦克莱德教授进行了商谈，最终拿到了北欧地区生产销售提取胰岛素的授权。1922年12月，Krogh夫妇与Hans Christian Hagedorn医生合作，创立了诺德胰岛素实验室（后因为创始人分歧，成立一家新公司诺和，几十年后的1989年重新合并）。长达几十年的时间里，礼来与诺和诺德都是主要的动物胰岛素厂商。1978年，基因泰克的科学家宣布在大肠杆菌中成功表达人胰岛素，开启了基因工程药物的新篇章。1982年，礼来获得基因泰克授权的人胰岛素获FDA批准上市，成为首个基因工程药物。从此，胰岛素进入基因工程重组的二代胰岛素时代，诺和诺德则发展起酵母表达胰岛素的技术。到上世纪90年代，三代胰岛素（速效和长效）开始取代二代胰岛素。此后的胰岛素迭代渐渐接近尾声，直到2024年周制剂胰岛素才获批上市，但整个胰岛素市场已经开始快速萎缩。与此同时，让糖尿病市场重新开始增长的动力开始出现，那就是GLP-1类药物，尤其是司美格鲁肽、度拉糖肽为代表的周制剂上市后，市场规模快速扩张，并很快超过胰岛素成为糖尿病领域的最大品类。利拉鲁肽尤其是司美格鲁肽开拓减重市场之后，GLP-1的市场规模进入爆发式增长阶段，2024年，GLP-1市场规模超过500亿美元，由诺和诺德、礼来统治整个市场。2024年，由于GLP-1在减重市场的快速扩张和庞大的潜在市场空间，礼来、诺和诺德一度占据药企市值第一、第二的位置，但礼来双靶点替尔泊肽在疗效上具有迭代优势，放量速度更快，与诺和诺德市场份额差距快速缩小。（虚线的Wegovy、Zepbound、Saxenda为减重适应症）在迭代药物的开发方面，礼来在双靶点之后，三靶点GGG、小分子GLP-1都居于领先地位，小分子GLP-1受体激动剂Orforglipron刚刚宣布糖尿病三期临床获得成功。诺和诺德走的是Amylin联合司美格鲁肽治疗路线，虽然在三期临床获得成功，但疗效为双靶点水平，GLP-1/Amylin初步疗效更好，但尚处于一期临床阶段。为了弥补多靶点的缺失，诺和诺德重金引进联邦制药的GGG三靶点产品。此消彼长之下，礼来市值逼近8000亿美元，稳坐药企市值第一的宝座，诺和诺德则市值则下滑到2600亿美元，不足礼来的三分之一。总结面对减重这一新市场，GLP-1已经不仅仅是礼来、诺和诺德的双巨头之战，越来越多的MNC和biotech开始加入战场，中国企业也开始扮演举足轻重的角色。罗氏收购Carmot，引进Zealand的Amylin，勃林格殷格翰引进Zealand的GLP-1/GCG,艾伯维引进Gubra的Amylin，辉瑞、安进走自主研发路线，辉瑞布局小分子GLP-1但失败，安进重点开发GIPR抗体偶联GLP-1。国内方面，联邦制药的三靶点GGG授权给诺和诺德，恒瑞医药的双靶点、三靶点和小分子GLP-1通过NewCo出海，诚益生物的小分子GLP-1授权给阿斯利康，翰森制药的小分子GLP-1授权给默沙东，闻泰医药的小分子授权给箕星药业，先为达的每周口服GLP-1和Amylin通过NewCo出海。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；亘喜生物技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；科望医药技术全梳理2.0；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。

近日，翰森制药与默沙东签署临床前小分子GLP-1受体激动剂HS-10535的全球独家许可协议，翰森制药授予默沙东开发、生产和商业化HS-10535的全球独家许可权。翰森制药将获得1.12亿美元的首付款，并有资格根据候选药物的开发、注册审批和商业化进展获得最高19亿美元的里程碑付款，同时还将获得基于产品销售的特许权使用费。 01 默沙东再“战”GLP-1 在翰森制药之前，默沙东已先行布局GLP-1领域。早在2020年8月，默沙东已与韩美签署了一份独家许可协议，据此获得了efinopegdutide在美国及全球范围内的开发、生产及商业化独家许可权益。韩美获得了1000万美元的预付款，并且有机会拿到与efinopegdutide开发、监管审批及商业化有关的最高8.6亿美元的里程碑付款，还有基于产品销售额的两位数版税。当时，默沙东看中的不仅仅是该药在糖尿病、减重方面的适应症，更看到了其在非酒精性脂肪性肝炎方面的潜力。默沙东没有盲目跟风追逐2型糖尿病和肥胖症的治疗领域，而是采取了其他的策略，专注于攻克非酒精性脂肪性肝炎这一领域。 如今，GLP-1市场的竞争愈发激烈，诺和诺德、礼来等跨国药企巨头凭借不断迭代升级的新产品，已经率先抢占市场份额。诺和诺德的司美格鲁肽销售额连年攀升，2023年更是达到了212.01亿美元，成为全球首个GLP-1药物中的“百亿美元俱乐部”成员，大有取代默沙东K药的趋势，成为新一代的“药王”；礼来的替尔泊肽同样表现强劲，市场竞争力不容小觑。面对减肥药市场的“虎狼环伺”，默沙东引进翰森制药的HS-10535这款小分子GLP-1药物，一方面是进一步扩充自己在该市场的“战力”，同时也要为K药的“王座”寻找新的继承者。 默沙东实验室总裁李耀迪曾表示，默沙东会凭借自身在肠促胰岛素生物学领域的丰富经验，针对HS-10535展开全方位的潜力评估工作。当前，HS-10535正处于临床前阶段，尽管翰森制药尚未正式对外公布其具体瞄准的适应症以及详细的研究数据等信息，但默沙东高度重视这款药物在减重以及心脏代谢等方面所具备的潜力。 从当下GLP-1药物的发展趋势来看，仅仅具备减重效果已经不能满足市场和患者的需求了，像诺和诺德的司美格鲁肽已经凭借心血管获益等额外优势，展现出了强大的市场统治力。默沙东深知这一点，所以在评估HS-10535时，除了关注其减重作用外，还着重探究其在提供额外心血管代谢益处方面的可能性。例如，若HS-10535能够在调节血糖、降低心血管疾病风险、改善肝脏代谢等方面发挥积极作用，那它在市场上的竞争力将会大幅提升。 02 国产GLP-1是“香饽饽”？ 近年来，中国GLP-1药物市场规模呈现出快速增长的态势。数据显示，2022年中国GLP-1市场规模约为57.9亿元，随着市场需求的不断释放以及相关产品的持续推广应用，预计到2030年，这一市场规模将快速增长至277.5亿元。 面对这一火热市场，众多国内药企纷纷涌入，都想在这个潜力巨大的市场中分得一杯羹。然而，随着跨国药企诺和诺德、礼来等不断推出新产品，并且进行迭代升级，国内药企面临着不小的竞争压力，但仍然有许多药企选择扎进并深耕GLP-1药物研发，使整个GLP-1市场也呈现出类似当年PD-1式的百花齐放、百家争鸣的现象。 在国内，华东医药的利拉鲁肽、仁会生物的贝那鲁肽等已获批上市，还有众多药企的产品处于不同的临床试验阶段。比如信达生物和礼来合作开发的玛仕度肽已进入III期临床，且其9mg用药24周后，体重降幅可达15.4%，成为全球首个在24周内体重较安慰剂降幅突破15%的GLP-1RA双靶点注射剂。此外，翰森制药的GLP-1/GIP双激动剂HS-20094针对超重或肥胖处于二期临床阶段等。 据不完全统计，国内已有超100款GLP-1类新药进入临床阶段，众多药企在不同方向（仿制药和创新药）、不同位点（单靶点和多靶点）、不同剂型（注射和口服）以及不同适应症（T2DM、超重/肥胖、MASH等）展开布局，竞争可谓异常激烈，“栽得梧桐树，自有凤凰来”。 对于多家跨国医药公司MNC来说，GLP-1类药物在完善其在代谢疾病、减重等领域的产品线方面有着重要意义，能够极大增强整体竞争力。不同的MNC围绕GLP-1采取了各具特色的产品布局策略。 诺和诺德围绕司美格鲁肽挖掘减重潜能，联用其他药物布局减重管线，减重领域有望成业绩增长第二曲线，且复方制剂减重效果优于司美格鲁肽单药。礼来多靶点与小分子GLP-1同步推进，替尔泊肽减重效果佳，小分子OrforglipronⅢ期临床，多靶点retatrutide开启三期临床，预期最高剂量减重22%～24%。诺和诺德和礼来这两大减肥药巨头在GLP-1产品线布局目前仍然是“霸主”，这也需要其他众多MNC去运营和做出战略选择才能挑战巨头。2024年5月，美国Hercules公司选择恒瑞医药GLP-1类创新药产品，恒瑞可获超60亿美元付款及该公司19.9%股权，其中HRS-9531注射液用于超重或肥胖适应症已入Ⅱ期临床。 同样是在2024年5月，先为达生物把伊诺格鲁肽的韩国产品权益授权给了韩国科玛集团下属的Hk Inno.N，收获了将近6000万美元的付款，并且还能获取后续的特许权使用费。 而阿斯利康，作为最早布局GLP-1类药物的MNC，但并没有吃到GLP-1的太多红利，之后阿斯利康重新调整战略，在2023年11月，阿斯利康与上海诚益生物达成独家许可协议，阿斯利康负责开发并商业化诚益生物的小分子GLP-1受体激动剂ECC5004用于治病。诚益生物获1.85亿美元首付款，还有资格高达18.25亿美元相关款项及特许权使用费，阿斯利康再次将目光聚焦在小分子口服GLP-1领域。再到近日默沙东引进翰森制药的口服小分子GLP-1药。 从整体来看，MNC正通过开发针对GLP-1的多靶点、多种剂型等多元化产品策略，不断扩充其产品组合，剑指GLP-1市场，提高竞争力，并满足不同患者的需求，这也是MNC青睐中国GLP-1的重要原因，当然，国内众多药企自身研发实力也在不断增强，才能孕育出这么多的果实，使国产GLP-1成为名副其实的“香饽饽”。 03 结语 翰森制药与默沙东的携手合作，又为GLP-1领域添了把火，让这个市场越来越“热”。此次合作不仅为翰森制药带来了可观的现金流，进一步夯实翰森制药的创新药研发实力，也让默沙东在GLP-1赛道上有了更多的“筹码”，能够在全球范围内与诺和诺德和礼来等药企巨头展开更为全面且深入的竞争，争取在这个潜力巨大且日益拥挤的市场中，夺得更多的份额，也让国内GLP-1药企看到更多的出路。 参考来源：各公司官网 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 黄恺 "氨基一周"致力于提供"全球最重要的大健康产业新闻分析"，深入挖掘行业动态，洞察市场趋势。 无论您是行业从业者还是对大健康产业感兴趣的读者，"氨基一周"都将是您了解行业脉动的得力助手。欢迎关注我们，一起探索大健康产业的无限可能。 本周，"氨基一周"带来的产业动态分析要点包括： 医保谈判内核之变 异体CAR-T再升温 TIGIT靶点继续失落 阿尔茨海默症领域多了一位失败者 市场对新减肥药越来越苛刻了 贬低对手的肿瘤检测巨头被罚近3亿美金 / 01 / 医保谈判内核之变 经过几年的实践，医保谈判的思路已经发生了彻底转变。 药价依然需要控制，以量换价是医保局作为大买方义不容辞的责任。但是，谈判的口径已经发生了变化。 前几年，医保局强调的是“灵魂砍价”；而今年的医保谈判，医保局的官方基调变成了“双向奔赴”。 “双向奔赴”意味着不再只追求低价，而是以一个合理的价格和稳定的预期来进行谈判。对于医保来说，通过与药企的协商谈判，纳入更多优质药物，是在保持基金稳健运行的基础上，为参保人争取最大的利益；而对于药企来说，进入医保通常能显著增加销量，商业化进程也能更顺利，通过以价换量进而更好地支持研发。 实际上，在医保局的新闻发布会上，我们也能多次听到帮助企业获得合理利润的表述。因此，整个医保谈判对于真正创新药企的预期将会越来越明确。 此外，除了医保之外，增量支付的政策也在积极探索中。医保局表示，随着医药技术的快速发展，一些昂贵的细胞治疗、基因治疗药物相继上市，仅靠基本医保制度难以完全支撑，国家医保局正在着力构建“1+3+N”的多层次医疗保障体系，为创新药拓展更大的发展空间，更好地满足人民群众多层次的医疗保障需求。 虽然国内的支付环境不如美国是事实，但持续向好也是事实，对于创新药械产业而言，这无疑是最大的利好消息。 更详细内容，可点击：《医保谈判内核之变：从灵魂砍价到双向奔赴》 / 02 / 异体CAR-T再升温 接下来，让我们关注全球产业动态。 过去一周，由于罗氏的加入，异体CAR-T领域再次升温。 11月26日，罗氏宣布将以最高15亿美元的价格收购生物科技公司Poseida。Poseida的研发管线包括多个治疗领域的现货型（同种异体）CAR-T疗法，涵盖血液恶性肿瘤、实体瘤和自身免疫疾病。 由于周期、成本等一系列因素，自体CAR-T的商业化进程受到了一定限制，因此业界对于异体CAR-T的探索从未停止。市场对异体CAR-T寄予了厚望。当然，这并非一帆风顺，因为效果等一系列因素，异体CAR-T的突破仍需时日。 罗氏此次投资Poseida，主要看中了后者的技术平台。 Poseida的非病毒平台能够生成富含T记忆干细胞的现成CAR-T疗法，该公司认为这可以提高安全性和疗效。 罗氏还强调了Poseida的基因编辑工具，包括piggyBac插入技术，该技术允许在无需病毒递送系统的情况下，以高效的单步方式递送多个CAR。另一项Poseida技术允许进行多重基因敲入和敲除，以防止移植物抗宿主和宿主抗移植物反应。 期待随着更多大型跨国公司的加入，异体CAR-T的突破能够持续加速。 / 03 / TIGIT靶点继续失落 相比于异体CAR-T，TIGIT靶点的运气就没有那么好。 过去几年，TIGIT靶点经历了多次波折，虽然遭遇了不少失败，但在2023年年中，SKYSCRAPER-01三期临床研究的第二次中期分析数据，一度让人们看到了新的希望。 在这项临床试验中，研究了Tiragolumab与PD-L1单抗Tecentriq联合治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效。 结果显示，截至2022年11月，接受联合治疗的患者比单独使用Tecentriq的患者平均寿命延长了6.2个月。 这一积极的总生存期（OS）数据，对于Tiragolumab来说，无疑是一个好消息。如果在最终的临床试验分析中，能够继续保持在总生存期方面的优势，那么Tiragolumab将有很大的机会获批上市。 遗憾的是，最终的数据结果并不理想。11月26日，罗氏发布的数据显示，SKYSCRAPER-01研究在最终分析时没有达到总生存率的主要终点。 这也意味着，TIGIT靶点的胜利还需要更多的等待。对于关注这一靶点的药企来说，也需要继续承受等待的煎熬。 / 04 / AD领域多了一位失败者 阿尔茨海默症领域又多了一位失败者。 11月25日，Cassava Sciences宣布，Simufilam治疗轻度至中度阿尔茨海默病（AD）的III期ReThink-ALZ研究未达到预设的双重主要终点以及次要终点和探索性生物标志物终点。受此消息影响，Cassava Sciences的股价当日下跌了84%。 看起来，这可能是意料之中的。因为论文数据造假等争议，Cassava Sciences一直处于较大的争议中。 但不管怎么说，这仍然凸显了阿尔茨海默症治疗的难度。 Simufilam是一款靶向错构的细丝蛋白A（FLNA）的口服小分子药物。FLNA本是细胞内正常存在的一种支架蛋白，β淀粉样蛋白的毒性形式Aβ42可诱导其结构发生改变，而错构的FLNA可以促进Aβ42-α7乙酰胆碱受体信号通路和Aβ42-Toll样受体4信号通路的激活，导致磷酸化tau蛋白和炎症因子产生。因此，FLNA与Aβ蛋白、tau蛋白被认为是导致AD的三大元凶。 从机制来看，Simufilam可与错构的FLNA结合，恢复其正常结构和功能，阻止病变FLNA激活Aβ42-α7nAChR信号通路和Aβ42-TLR4信号通路，从而减少神经退行性病变和神经炎症的发生。 Simufilam是目前AD领域唯一的FLNA靶向药物。如今，其研究的失利，也提醒市场可能需要从更多维度重新审视阿尔茨海默症药物的研发。 / 05 / 市场对新减肥药越来越苛刻了 不同人的悲喜并不相同。 对于减肥药来说，相对于其他药物，研发难度似乎降低了，因为作用机制越来越明确。但是，要获得市场的认可，仍然不是易事。 日前，安进公布了减肥药MariTide的2期临床结果。 数据显示，在52周内，接受MariTide治疗的无糖尿病患者体重减轻高达20%，糖尿病患者体重减轻高达17%。该药物还降低了服用该药物的糖尿病患者的血糖水平。 从结果来看，安进报告的每月注射体重减轻效果似乎与流行的肥胖药物Zepbound和Wegovy“一致”，在糖尿病群体中的效果甚至更好。 然而，试验参与者停用MariTide的比例似乎高于礼来和诺德销售的每周药物测试中报告的比例。剂量递增组中约有11%的人因副作用而退出，这高于Zepbound 3期试验中记录的7%。 这仍然引发了市场的担忧，安进在公布数据当天，股价一度跌幅超过10%。这凸显了，在目前的减肥药竞争中，仅有疗效一个维度的数据已经远远不够，而是需要一个综合的比拼，只有这样才能在激烈的竞争环境中占有一席之地。这不是安进的问题，也是所有减肥药企业需要面临的挑战。 / 06 / 贬低竞争对手被罚近3亿美金 不能随意贬低对手，尤其是在广告中。 2021年5月，Guardant指控竞争对手Natera通过“虚假信息和误导性比较”贬低其癌症血液检测产品Reveal，并通过不实宣传夸大自身产品Signatera的性能，以此抢占市场份额。 具体来看，Guardant认为，Natera在广告中进行了虚假宣传，夸大其产品在敏感度、阴性预测值等关键指标上的表现。 例如，Natera声称Signatera具有更高的灵敏度和可靠性，但这些数据并未得到独立科学研究的支持。同时，进行了一些不公平的比较，来凸显Natera产品的优越性。 Guardant认为，Natera的宣传内容不仅“断章取义”，还利用“数据偏倚和非可比的临床研究”误导医生和患者，因此对Natera提起诉讼。 联邦陪审团最终裁定支持Guardant，并判处Natera支付2.925亿美元赔偿金，其中包括1.755亿美元的惩罚性赔偿。 这起案件揭示了癌症诊断行业中商业竞争的激烈程度，但更重要的是，不仅是两家公司之间的商业竞争，更是医疗伦理、科学诚信和患者福祉的较量。 Natera的遭遇也给整个医疗产业提了一个醒。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。