Asnolai (Shanghai) Pharmaceutical Technology Co., Ltd.

//   • Intra-Cellular管线里都是FIC产品，核心资产卢美哌隆拿下三大类精神疾病，销售业绩稳步增长； • CNS领域的FIC产品，即使是非常早期的也会受到关注，如果早期数据理想，达成交易的可能性非常高； • MNC对CNS的兴趣还在延续。 2025年第一笔重金收购被中枢神经系统（CNS）领域拿下：强生斥146亿美金将Intra-Cellular Therapies收入囊中。Intra-Cellular 在收购当天的股价盘前暴涨近36%。 根据Nature发布的一篇文章，统计2023年和2024年全球M&A并购，神经领域的现金总额已超过自免，成为仅次于肿瘤的第二大并购领域（见下图）。 强生深耕神经科学领域近70年，拥有丰富的产品线，核心药物Spravato刚获得FDA批准作为重度抑郁症的单一疗法，2024年销量超10亿美元。但CNS药物研发困难已是公认的事实，2024年Q3强生终止了3个CNS临床研究项目。Intra-Cellular Therapies究竟是何方神圣，能够吸引强生重金掷向CNS这块难啃的骨头？ Intra-Cellular手握筹码 毫无疑问，吸引强生目光的，是Intra-Cellular的核心资产Caplyta（lumateperone，卢美哌隆）的市场价值和潜力。 卢美哌隆2019年首次获得FDA批准，治疗精神分裂症，2021年12月又获批了双相情感障碍适应症，并且已向FDA递交了第三个适应症的申请，用于重度抑郁症的辅助治疗。 不仅是拿下了三大类精神疾病，卢美哌隆还已取得了增长型的销售业绩，从2020年的2281万美元，增长至2023年的4.64亿美元，2024年预计增长到6.85亿美元。强生表示，卢美哌隆在未来十年将达到50亿美元年销售额峰值。 阿斯诺来创始人周显波甚至认为，卢美哌隆有望在销售峰值冲击历史上精神分裂症新药销售最好的阿立哌唑（单适应症峰值60亿美元）。 来源|Intra-Cellular官网 事实上，在2019年获批之前，卢美哌隆的研发之路并非坦途。 卢美哌隆最早由BMS研发，2005年Intra-Cellular引进之后就一直推进精神分裂症等精神疾病的临床开发，期间曾因一项ITI-007-302治疗精神分裂症的3期研究失败而股价一度低迷，产品获批前还被FDA取消了AdComm会议且延期审评三个月。最终产品获批使得Intra-Cellular公司扭亏为盈。 回顾Intra-Cellular的发展历史可以看到，公司有着深厚的基础研发实力作为铺垫。 诺贝尔生理学与医学奖获得者Paul Greengard是Intra-Cellular的联合创始人，他在多巴胺和其他神经递质在神经系统传导方面的核心发现，为后期的转化医学提供了理论基础。公司首席执行官Sharon Mates曾向媒体表示，她遇见Paul Greengard时正逢他获得诺贝尔奖且想创办一家公司将诺奖成果推向实际应用。 Sharon Mates成立Intra-Cellular的第一件事就是招聘了一批资深化学家和生物学家，其中有一部分专家来自于BMS。 观察Intra-Cellular的研发管线可以看到，除了卢美哌隆，管线里还有氘代卢美哌隆，以及PDE1抑制剂ITI-214、ITI-333和ITI-1549等一系列的新机制药物，以及拥有诺贝尔奖科研成果转化的CNSProfile™技术平台。 在周显波看来，Intra-Cellular走的正是典型的美国Biotech公司成功之路。 开发一款全新机制的CNS药物本就失败率极高。有研究数据显示，CNS药物从1期临床至成功获批上市的成功率仅有5.9%。CNS药物推进至3期后又失败的案例不胜枚举，仅2024年就有多项研究失败，如精神分裂症中有艾伯维的emraclidine、勃林格殷格翰的iclepertin，重度抑郁症治疗中亦有Neumora Therapeutics的navacaprant。 CNS药物研发的高度不确定性，更凸显出Intra-Cellular以146亿美金被收购的价值所在。 FIC的魅力 事实上，卢美哌隆对于国内CNS企业来说并不陌生。 国内企业面对CNS新药的研发难度，纷纷瞄准对海外新药的仿制。其中，仿制卢美哌隆的就有恩华药业和人福药业。恩华药业在2022年就按照3类仿制药申报临床，且已完成了BE试验，目前处于3期临床研究中。 卢美哌隆是一款首创的新分子实体，即FIC药物，包括Intra-Cellular管线的其他产品也都是FIC产品。2024年9月获得FDA批准的Cobenfy（KarXT），被称为是首个获批用于治疗精神分裂症的毒蕈碱激动剂，其靶点是胆碱能受体而不是多巴胺受体。 “在CNS领域的FIC产品，即使是非常早期的也会受到关注，这是区别于其他疾病领域的一大特点。”雅法资本合伙人张艺林表示，“如果产品在1期临床中获得初步积极的疗效和安全性数据，那达成交易或并购的概率将大大提升。” 在FIC的魅力吸引之下，CNS的药物开发也有着不同于肿瘤等其他适应症领域的独特之处。 从机制上看，卢美哌隆可以选择性同时调节三种与精神疾病相关的神经递质系统，即血清素（5-羟色胺）、多巴胺和谷氨酸。 “治疗CNS疾病，依靠单靶点发挥作用往往是不够的，可以通过不同的办法实现多靶点多机制的治疗。”普百思生物创始人包杨欢解读到，一是药物本身就是多靶点多机制的，如卢美哌隆、KarXT，以及强生的抑郁症药物Spravato（艾司氯胺酮）；二是和常规药物的联用治疗，如卢美哌隆在重度抑郁症（MDD）的临床研究中，就是与传统抗抑郁药联用，起到辅助治疗的作用。 再如，强生另外两款MDD新药seltorexant和aticaprant，3期临床研究设计都是联合了SSRI/SNRI抗抑郁药物，作为辅助治疗药物的路径开发，其中seltorexant已在MDD的辅助治疗MDD3001研究中获得成功。 有意思的是，Neumora Therapeutics的navacaprant近期宣布3期临床失败，产品与aticaprant同是KOR拮抗剂。包杨欢推测，navacaprant的3期临床是单药治疗MDD，可能是药效不够显著的原因之一。 CNS疾病机制的复杂性，也影响了其药物研发的思路和理念。包杨欢表示，CNS与癌症药物是截然不同的研发思路，癌症是从人类基因组学出发，探索基因突变靶点，开发高选择性的肿瘤药物。而高选择性的CNS药物经常疗效和副作用都不显著，原因是CNS的生物学机制是高度冗余的。历史中上市的CNS药物大多是在不知道药物靶点的前提下，在临床上偶然发现疗效后再“逆向工程”去筛选靶点，再进一步改良药物设计。 “例如卢美哌隆在早期是从5-羟色胺和多巴胺的受体发现去筛选精神分裂药物，根据药物分子同时靶向其他的神经靶点的特征又扩展到双相抑郁和抑郁症等适应症。”包杨欢说。 包杨欢还谈到了精准亚群的重要性，尤其是找到既往药物未能解决的适应症亚群。例如既往的精神分裂药物往往是治疗阳性症状，对阴性和认知症状的改善欠佳，KarXT的突破在于对阳性、阴性和认知症状都有疗效。国内企业绿叶制药开发的一款TAAR1/5-HT2CR双靶点新分子实体LY03020，临床前数据显示可显著改善精神分裂症阳性、阴性症状和认知障碍。 拓展阅读 CNS如何用AI找精准患者？ 包杨欢说，普百思研发进展最快的一个项目是基于神经免疫炎症机制的难治性抑郁症药物，针对炎症指标偏高的1/3抑郁症患者，他期待产品在人体中进行临床验证后能够达成一笔可观的交易。 专利挑战 创新药的上市通常会带动相应的仿制药开发，卢美哌隆也不例外，也不可避免遇到专利的挑战和维系。 在被收购前，Intra-Cellular刚与山德士达成专利诉讼的和解，山德士被允许2040年7月1日后才可以开始销售卢美哌隆仿制药。但仍有其他方的专利诉讼仍在进行中。FDA橙皮书现行专利显示，卢美哌隆三个规格42mg、21mg、10.5mg的专利到期日均是2040年12月10日。 而Intra-Cellular在美国的其他专利诉讼案中是否包含中国企业尚未可知。 在国内，仿制药企挑战原研药专利，成功使部分仿制药提前上市。例如住友制药开发的精神分裂症药物鲁拉西酮，尽管在中国有两项组合物专利（ZL201010564784.2、ZL200680018223.4）保护期至2026年，但被国家知识产权局于2020年11月宣告全部无效。 Intra-Cellular于2006年就在中国陆续申报了卢美哌隆的化合物、晶型、制备方法、药品衍生物等发明专利，其中专利号为CN111093664A和CN111093664B的两项化合物发明专利，其有效期至2038年7月20日。国内仿制药企是否能成功挑战卢美哌隆的原研专利，以及Intra-Cellular是否能在国内维护其专利围城，都有待进一步观察。 其他的进口CNS原研药也面临相同的专利挑战。 例如布瑞哌唑原研在2024年6月在中国获批后，截至目前已有33家企业申报4类仿制。2022年8月获FDA批准的抑郁症新药Auvelity（右美沙芬安非他酮缓释片），国内已有石药欧意、恩华药业、科伦药业递交了申请。 MNC风向标 收购公告中，强生强调了自身在神经科学领域近70年的经验，拥有多款商业化的神经类药物，其中抗抑郁鼻腔喷雾剂Spravato在2024年销售额突破10亿美元，研管线中还有两款3期临床产品seltorexant和aticaprant。 来源|强生官网 不过2024年Q3更新的研发管线中，强生终止了3个CNS临床研究项目，分别是seltorexant治疗阿尔兹海默病的2期临床研究、P2X7拮抗剂治疗双相障碍的2期临床研究以及JNJ-0376治疗帕金森病的1期临床研究。 可见即使手握可观盈利产品的强生，也面临CNS的研发困境，收购Intra-Cellular后显然能助力强生在神经领域的发展。 跨国药企对CNS的关注一直持续，也带起了该赛道的风口，达成的收购金额呈现上涨趋势，其中Karuna是以140美元被BMS收购，Cerevel以87亿美元被艾伯维收入囊中。MNC对CNS的兴趣还在延续，日前渤健表示了收购Sage的意向。 “并购的升温也将进一步激励更多小型Biotech的发展。”张艺林认为，“CNS领域更适合Biotech开发。不同于代谢领域，默沙东引进翰森制药GLP-1激动剂而引发竞争者Viking Therapeutics股价大跌，Intra-Cellular被溢价收购带来的是同类企业的水涨船高。相信未来会有更多CNS新机制药物开发的初创企业脱颖而出。” 最后，周显波谈到，CNS领域仍存在众多未满足需求，例如包括AD在内的退行性疾病的根治或长期有效药、精神分裂的认知症状等，很多现有药物效果有限或毒副作用明显，亟需探索新的作用机制和研发开发模式。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2326期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

11月12日研发客临床年会花絮 当前全球医药行业监管政策、资本市场、以及跨国并购和交易都在发生巨大变化，中国创新生物医药企业如何重新调整预期，推动行业重拾辉煌？11月12日的2024研发客年会暨ChinaTrials16会场，汇聚了行业专家、学者、本土创业者、跨国药企管理者、投资人，为中国创新药产业建言献策。 点击下方阅读年会首日报道  先进疗法浪潮，中国能否接住这一波契机？ 恒瑞医药首席战略官江宁军、研发客总裁兼出版人戴佳凌分别为大会开幕致辞。江宁军表示，中国在全球医药研发中的贡献已实现了从第三梯队“跟跑”到第二梯队“并跑”的历史性跨越。然而过去三年，新冠疫情与地缘政治给中国生物制药产业带来了巨大冲击。许多企业盲目追求热门赛道，为资本寒冬埋下隐患，在支付和市场推广中也遇到诸多挑战。 恒瑞医药首席战略官 江宁军 如何穿越这股寒流？江宁军认为，国内生物医药企业需要重新调整预期，整合优化，增加海外合作和跨境交易，同时监管层面也持续加大对创新的支持力度，例如IND审批从60个工作日缩短至30个工作日，为行业创新提供了便捷、高效的通道。 在行业内部，整合、兼并、优化管线、降本增效等举措层出不穷,不断探索新的解决方案，希望为全球病患带来更加先进、有效的疗法，满足那些尚未被满足的临床需求。”我们坚信，在众人的共同努力下，中国生物医药行业必将重整旗鼓，重拾辉煌。”江宁军说。 麦肯锡公司全球董事合伙人张芳宁首先做“重塑创新之桥、推动合作与发展”主题演讲。面对中国大环境正在发生的巨变，中国医药创新何去何从？张芳宁提出三个关键词——全球化、可持续、高质量，她认为“中国创新非常具有后劲“。 麦肯锡公司全球董事合伙人 张芳宁 根据麦肯锡数据，过去六年中国的出海交易增长翻倍。从国内Biotech角度来看，一个重要的变化是早期阶段产品开始获得高额的预付款和里程碑交易；从买方角度来看，MNC开始扮演重要角色，数据统计显示MNC对肿瘤领域、ADC大分子更感兴趣。此外，NewCo开辟了除out-licensing外的出海新路径，缩短了中国企业出海的学习曲线。 对创新环境的预期重设 资本市场由热转冷后，中国创新药掀起出海热潮。同时，中国创新药发展也正面临多方挑战。面对挑战，中国创新药企应如何调整预期，继续前行推动行业重拾辉煌？恒瑞医药首席战略官江宁军与复旦大学附属肿瘤医院一期临床研究中心主任、肿瘤内科主任张剑，齐鲁制药集团副总裁、全球创新药研发总经理陶维康，麦肯锡公司全球董事合伙人张芳宁，科望医药联合创始人、董事会主席兼首席执行官纪晓辉，康桥资本董事总经理张晓帆共同讨论了这一话题。 从左至右：陶维康、张剑、张芳宁、江宁军、纪晓辉、张晓帆 纪晓辉认为，“寒流”能给中国企业带来真正思考，Biotech可以放慢脚步、回归初心，通过自主创新和全球合作解决实际问题，“我们不能改变周遭事物，唯有练好内功，保持良好心态，充分准备，把握时机 。”纪晓辉说。 张晓帆表示，从投资人角度，“更多会看中并购作为退出路径，而不再是IPO，同时看产品时要体现出绝对的临床疗效”。 陶维康认为，在目前中国支付体系下，做差异化创新并不容易。他认为中国药企可以同时兼顾国内和国外的临床需求和市场，也可以根据自身能力，或专门开发针对海外市场的产品，或仅针对本土市场开发产品。 张剑则从临床研究者角度感受市场变化。他表示，由于资金缺乏，部分临床项目在IND获批后起步缓慢，也有部分项目因研发成本问题或BD授权而暂停。临床研究者在启动临床研究时会更加慎重，并开始关注产品具体适应症竞争格局。 张芳宁表示，MNC正在从研发、生产、供应、人才等多角度不断更新换代，长期推进在中国的全产业链布局。MNC需要建立具备中国市场竞争力的产品管线组，开发中国临床能力的同时兼顾全球环境。 在“跨国企业视角：大型制药公司在中国的角色演变”主题讨论环节，研发客主编毛冬蕾与复星医药执行总裁、创新药事业部联席首席执行官、全球研发中心首席执行官王兴利，阿斯利康高级副总裁、全球研发中国中心总裁何静，勃林格殷格翰大中华区医学和研发负责人张维，武田亚太发展中心副总裁及临床开发负责人童岗，以及安进中国药物开发负责人陈瑜展开讨论。 王兴利分享了在复兴和诺华不同的研发战略制定，执行实施；何静认为中国战略需要靠自己定位，同时作为总部一部分加以支持；张维博士分享了“中国关键”项目实施5周年的心路历程；童岗分享了武田亚太研发中心如何从被忽略加入MRCT， 到100%早期试验已经在中国开展的历程；最后，陈瑜介绍了安进模式与其他大外企的不同之处。 从左到右：毛冬蕾、陈瑜、童岗、张维、何静、王兴利 专家们表示，跨国药企正从执行方转变至自主设计中国战略。在布局立足中国的全球战略时，如何建立适合中国的产品管线？专家们建议，一方面需要加强与中国整个创新生态的合作与搭建，另一方面，在产品的早期临床开发时，就与临床研究者保持积极沟通合作，将临床研究者的临床经验纳入产品早期研发中。 FDA对临床试验实践的影响 在“从FDA ODAC会议看临床试验设计新趋势”话题讨论中，南京医科大学生物统计学教授陈峰，与信达生物副总裁、生物统计与信息部负责人孙兴，礼来中国医学科学负责人、药物发展与医学事务中心朱超，复星医药全球研发中心副总裁、生物统计与数据科学部总经理邱婧君，诺思格首席科学、FDA肿瘤药物评审中心前生物统计部门负责人陈刚，以及圣方医药研发董事长兼首席科学官陈杰参与讨论。 从左至右：毛冬蕾、孙兴、朱超、陈峰、邱婧君、陈刚、陈杰 9月27日，FDA的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）审评会议投票表态，建议缩小PD-1药物在胃癌和食道癌适应症的范围。陈刚以监管机构视角，分别从产品机制、临床数据、富集（Precision medication）、风险获益比、诊疗指南五个方面分析会议结果。他认为在ODAC前FDA已从各角度经过充分讨论，这次会议结果将会改变一些适应症标签，有可能影响临床实践。 拓展阅读 PD-1遇挫，ODAC建议缩小胃癌和食道癌适应症范围 邱婧君从申办方角度介绍了会议内容和结果。与FDA沟通时可提供的证据有哪些？邱婧君建议从清晰的MOA机制、充分的实质性证据、临床实践和现实世界证据、精准医疗以及风险获益比BRA/疗效与安全性的平衡这五个主要方面来做准备。同时以临床医生和患者真正的诉求为主导。然而陈刚认为，FDA一般非常有自己的主见，企业较难撼动。 中国顶级临床中心开展试验的现状 下午的讨论由上海弼领生物技术首席医学官蒋皓媛主持，主题为“中国顶级临床中心开展试验的现状”。 中国医学科学院肿瘤医院及复旦大学附属华山医院药物临床试验机构常务副主任张菁分析了顶尖临床中心的管理、资源配置及国际合作现状，并强调提升试验质量与效率，培养年轻研究者的重要性。 中国医学科学院肿瘤医院副主任医师俞悦介绍了医院的发展历程、临床试验成就及质量保障措施，指出中国临床试验质量与欧美及日本相当，并强调了科研创新对临床实践的重要性。 高博医疗集团首席医学官兼临床研究中心负责人侯杰讨论了资本市场寒冬对临床研究项目的影响，受试者资源获取的挑战，以及年轻一代机构提升研究质量的必要性。 圆桌讨论中，张菁分享了华山医院作为试点机构的经验，强调伦理审查前置、项目创新性和Sub-PI角色的重要性，并提醒研究人员保持耐心和严谨态度。侯杰赞扬了中国研究者的投入与专注，以及病人入组速度的优势。俞悦分享了参与国际项目的经验，建议企业提前与研究中心沟通以提高合作效率。 主持人总结强调合作的重要性，鼓励通过优势互补提升研究质量与速度，并分享了张菁主任及其团队在患者沟通与权益保护方面的实例，彰显了对临床试验严谨负责的态度。 从左至右：侯杰、蒋皓媛、张菁、俞悦 DCT临床试验的中国创新实践和展望 捷信医药/信华医药创始人林峰主持了关于DCT的专题讨论，强调其全球发展动态和以患者为中心的趋势。他分享了公司在DCT的实践成果，包括ePRO、远程访视等技术应用，并提及CDE和FDA对DCT的支持与规范化。 恒瑞医药中枢神经医学部负责人王心宁指出DCT核心理念贯穿于临床试验，并分享了恒瑞在DCT的研发成果。她探讨了DCT的适用性，特别是在疼痛管理和神经退行性疾病领域，并强调了患者教育的重要性。 挚盟医药首席医学官陆志红通过实例分享了偏头痛药物研发中DCT的应用，展示了其降低成本和提升患者参与度的优势，鼓励中小公司勇于尝试DCT。 赛默飞Patheon临床供应链中国质量负责人施维维介绍了公司在临床试验远程送药和质量管理方面的DCT经验，包括“患者直达”项目和药瓶技术创新。 辉瑞公司高级经理孙晓静介绍了DCT实施中的挑战，如合规性、供应商选择、初期投入等，并强调了与监管机构和行业交流的重要性，分享了合作策略。 曙光医院副院长元唯安从中医医院视角阐述DCT的兴起和影响，强调其以患者为中心的理念和颠覆性变革，建议企业应与监管机构沟通确保合规性，并强调DCT应以解决实际问题为出发点，是临床试验的未来发展方向。 从左至右：林峰、陆志红、元唯安、王心宁、施维维、孙晓静 中国生物制药在日本和亚洲的临床开发机遇 L.E.K.咨询主管合伙人陈玮主持了关于中国生物制药在日本及亚洲临床开发机遇的讨论。L.E.K.日本负责人井ノ口雄大先生指出，中国生物制药出海不应仅限于欧美，日本和亚洲市场同样充满机遇。过去五年，亚太地区的试验项目持续增长，主要由中国申办方推动。日本市场对创新药需求巨大，支付体系也支持创新。多家中国公司已与日本开展合作。 复宏汉霖药政事务部总经理李锦分享了公司国际化进展，包括获得日本PMDA许可开展国际多中心III期研究，以及多个品种与PMDA的沟通情况。她说，PMDA的意见和建议对公司在日本开展临床、规避风险非常有帮助。 海和药物高级副总裁杜一鸣介绍了公司突破，谷美替尼在日本成功获批上市。她表示，向PMDA申报并不难，关键在于语言和了解PMDA的沟通机制。日本临床批件资料要求不复杂，时间短，且临床费用相对合理。 T2T HEALTHCARE创始人兼首席执行官高野哲臣解读了PMDA最新的交流机制和政策。他提到，PMDA对亚洲人群数据的接受度提高，新规允许I期试验无需日本本土人群参与，为全球多中心临床试验在日本落地提供了便利。但是，他建议中国公司还是应更多考虑日本人群数据，“这种情形就像CDE要求任何一家国外企业考虑中国人群数据一样。”他说。 井ノ口雄大补充说，日本不仅有国际化的CRO，还有本土化的CRO，同时澳洲、中国和韩国市场也极具吸引力。 从左至右：陈玮、李锦、杜一鸣、高野哲臣、井ノ口雄大 中国中枢神经系统疾病药物开发 加立生物科技CEO陈柏州主持了“中国中枢神经系统疾病药物开发”议题，指出阿尔茨海默病（AD）长期缺乏有效治疗，但近期四种新药的获批为研发带来了新活力。 阿斯诺来医药科技CEO周显波分享了公司在神经退行性和精神类疾病的研究进展与规划。 武田亚太发展中心副总裁童岗博士讨论了AD的疾病本质、amyloid假说及其与CNS的关系，强调持续探索对找到AD解决方案的重要性。 礼来公司医学部执行总监成燕聚焦临床未满足需求，探讨了针对淀粉样蛋白级联假说的治疗方法，包括抗体疗法、小分子药物和免疫疗法。 纽欧申医药CEO申华琼回顾了CNS药物研发的挑战，表达了创业的过程，以及对领域发展的乐观态度，并期待加强行业合作。 中国科学院生物与化学交叉研究中心的研究员陈椰林说，尽管CNS研究领域历来充满挑战与失败，但他坚信，投身于这一领域的科研人员不应畏惧失败。相反，他们应当从每次失败中汲取教训，不断学习进步。陈椰林强调，只要同行之间能够相互支持、携手共进，CNS领域必将迎来蓬勃发展。 从左至右：陈柏州、童岗、周显波、申华琼、成燕、陈椰林 肺癌药物研究的现状与未来趋势 最后，上海市东方医院肿瘤科主任周彩存教授作为重磅嘉宾，带来了从研究者的视角来看肿瘤药临床开发的观点。他说，中国在新药研发领域发展迅速，尤其在生物技术公司数量上已居全球之首。然而，面对肺癌这一中国新发病例最多的癌症，对2030健康中国纲要的实现至关重要。“我们仍需更多创新技术产品。”他说。 上海市东方医院肿瘤科主任 周彩存教授 肺癌治疗已进入精准治疗时代，通过识别患者特定的靶点，开发出一系列靶向药物，显著改善了患者的生存率和治疗效果。然而，精准治疗也带来了高昂的费用。同时，中国在临床试验中的话语权仍有待提升，因为我们在选择对照组时往往不是最优的。 目前，肺癌治疗正从精准治疗走向不精准的治疗策略，如联合化疗、免疫治疗等，尽管看到了生存期的改善，但并未被所有专家推崇。 周教授还提到了多个正在进行的临床研究，包括双抗、靶向药物联合化疗等，这些研究有望为肺癌患者提供更多的治疗选择。然而，他也指出，尽管有很多产品正在研发中，但真正创新的产品和临床研究设计并不多。此外，他还强调了国际合作的重要性，以及中国生物技术公司在双抗和ADC领域的竞争性。他鼓励大家不要扎堆做重复的研究，而是要寻找新的方向和治疗方法。（明天还有一天精彩的分享，敬请留意） 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2244期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

//  从1期临床至上市成功率仅有5.9%的CNS药物，AI为其开辟了新机遇，包括难以在CNS领域应用的靶向疗法。“知识驱动的常规药物研发模式在CNS领域遭遇瓶颈期，加之过去15年积累的疾病组学和药物临床大数据，因而给予了数据驱动CNS药物研发新契机。”普百思生物创始人包杨欢如是分析。利用AI驱动CNS疾病研发，目前国内外均已有企业布局，且已有部分成果出现：一是从已有研究数据中筛选和验证老药的新途径，预测药物联用组合的疗效和副作用；二是发现新靶点和新机理；三是为特定患者亚群匹配更可能有效的药物。筛选生物标志物多年的基因组和遗传学研究表明，除了ALS、亨廷顿病、家族性AD等只有少数几种亚型，大部分CNS疾病的风险基因有上百个，每个都对发病产生一定程度的贡献，且各致病基因间相互关系并不清楚。这也意味着，类似针对“驱动基因”的肿瘤靶向疗法在CNS领域很难推广开来，给CNS疾病新机理的开发增加了更多难度。但也正是各类CNS疾病之间存在很强的关联性，底 层生物学致病机制存在相通之处，包杨欢认为，CNS药物研发应着重靶向这些机制，即CNS疾病的“靶向疗法”。连接这些疾病的底层机制是什么？包杨欢做出解释。普百思创始人 包杨欢在中枢神经上游的压力应激、神经免疫炎症和下游的神经突触损伤三个通路中，各类疾病都存在相同之处，例如抑郁症、精神分裂、双向情感障碍、阿尔茨海默病等疾病，压力激素失调、神经免疫炎症指标偏高、神经突触损伤导致的认知受损，在相当一部分患者中能检测出来，这正是“靶向疗法”瞄准的精准亚群。以“房屋着火”解释三个通路的原理。“房屋着火”时，最明显标志是中游的“火焰”，这是目前研究较多的方向，例如精神类药物靶向的神经递质和AD药物靶向的错误折叠蛋白。而如果只针对火焰，可能暂时扑灭，但无法完全解决问题。上游没被熄灭的“火源”（应激和炎症）容易复燃，下游对房屋造成的损伤没被修复（突触、神经、髓鞘损伤），疾病也不能完全被治愈。以神经突触损伤通路为例。当突触功能损伤后易导致认知功能障碍，斯坦福大学研究人员在重度抑郁症（MDD）中发现一类认知受损亚群，占MDD患者约27%，且对常规治疗反应不佳。该领域中已有企业开启研究，Alto Neuroscience公司的ALTO-100就是治疗以神经认知损伤为特征的MDD患者。由此也体现出生物标志物筛选的重要性，富集出与有效药物发挥疗效相匹配的亚群。富集用药人群越精准，临床获益越好。ALTO-100的2a数据显示，单药治疗时，81%神经认知受损的患者获得临床应答，而一般患者只有38%。另一款以脑电生物标志物为特征的ALTO-300，其2a期临床试验发现，通过生物标志物识别的患者与无生物标志物的患者，两者的临床缓解分别是47%与27%。而生物标志物的应用并非一帆风顺，但在不断研究中也给临床进展不顺的项目带来了希望。索元生物2017年从BMS引入治疗难治性抑郁症的DB104后，历经3年至2020年才发现生物标志物DGM4。在DGM4阳性的病人中，DB104的抗抑郁效果极为显著。用于治疗重度抑郁症（MDD）的zelquistinel同样充满波折，产品最初由Naurex发现，后辗转经过艾尔建、艾伯维，最后被Gate Neurosciences引进，目前已经完成了多项1期脑电图生物标志物研究，将在2a期临床中利用EEG生物标志物平台，深入探索产品对MDD亚群的疗效。挑战老药新用相比针对精准亚群的靶向疗法，“老药新用”研发策略是更多CNS企业选择的开发思路。事实上，很多老机制老靶点只是在临床阶段被研究多年，并未上市，只是科学研究意义上的“老”。例如KarXT中的组分xanomeline，最早于上世纪90年代开发，因不良反应被放弃，2018年才被Karuna重启与trospium组成复方制剂。包杨欢认为，未来5~8年有可能上市的新药将还是这些“老面孔”。老药新用是建立在过往几十年积累的大量试验数据和临床经验基础上，寻找有初步疗效数据的老靶点、老分子的机会。另外，鲁白教授和管小明博士共同创立的福贝生物，在与英矽智能2021年达成的AI平台合作中，也采用了老药新用策略。由英矽智能PandaOmics平台开发的FB1006，已启动IIT并完成64例患者入组。拓展阅读中国新药猎手｜遇见鲁白（上）中国新药猎手｜遇见鲁白（下）英矽智能：AI全程推动研发的样本根据普百思的统计，2019年至今，已有6款老药新用获批的CNS药物（见下表）。如，治疗产后抑郁症（PPD）的zuranolone由四氢孕酮改良而来，先改良为注射液brexanolone于2019年获批，后再制成口服制剂zuranolone于2023年批准上市。zuranolone是老药新用中微改良的典型案例。另一种常见模式是联用，受访两位专家也更看重联用方式。阿斯诺来创始人周显波谈到，老药的联用主要解决两类问题。一类是利用其中一个药物解决另一个药物的缺陷和副作用。例如被BMS收购的KarXT，是利用trospium缓解蕈毒胆碱M1/M4受体双激动剂xanomeline的毒副作用，1期临床数据显示加入trospium后确实能使药物副作用下降46%。另一款药物Axsome的Auvelity，是利用安非他酮解决右美沙芬的代谢问题，提高右美沙芬的生物利用度。阿斯诺来创始人 周显波另一类是两个药物协同发挥作用。AMX0035是苯丁酸钠+牛磺酸二醇两个组分联合的老药，两款老药获批多年，因此安全性已获得验证，联合后发现产品能改善线粒体功能和内质网的健康状态、延缓神经细胞死亡，在ALS治疗中看到积极疗效，从而获得FDA批准。“联用效果更好的原因是，CNS疾病具有致病位点多、患者异质性高的特点，同时靶向多个位点的药物或者不同机制的药物联用，往往效果更好，副作用更小，复发率更低。”包杨欢如是解释。而两款老药如何在增加疗效同时减少副作用，发挥协同效果，是周显波谈到的老药新用在实际研究过程中遇到的挑战之一。例如近期AMX0035被宣布3期验证性研究失败，开发公司Amylyx表示将撤市该产品。拓展阅读Relyvrio失败对渐冻症药物试验设计的启示另一项挑战是专利问题，包括如何获取老药专利，以及联用后的新组合药物的专利保护问题。包杨欢认为，很多人把老药等同于没有专利保护，事实上国际已上市的老药新用都有一整套IP保护策略，也就是说，其他公司很难在近期简单仿制。新趋势：表型筛选目前进入临床阶段的大多数企业还是从老机制、老靶点出发，但总有企业致力于寻找新机理、新靶点，并在原始创新途中获得关注和机遇。成立于2015年的AI药物发现公司Verge Genomics，就不断获得MNC青睐：2021年与礼来达成价值近7亿美元的合作，共同开发ALS创新疗法；2023年9月，与阿斯利康的罕见疾病部门Alexion建立高达8.4亿美元的合作，寻找和验证不常见的新药物靶点。不仅如此，礼来和默克还参与了Verge近1亿美元B轮融资。吸引MNC不断加码的是Verge的ConVERGE平台，其特点是利用机器学习直接分析源于人体组织的基因组数据以发现新兴靶点，而不是动物模型数据。首个研发产品VRG50635创新性靶向PIKfyve，是治疗ALS的潜力靶点，可恢复ALS患者神经元的内溶酶体功能，并在ALS相关运动神经元变性模型中的多项临床前研究中显示出疗效，2024年1月启动了1b期概念验证研究。从Verge身上能看到，致力于新靶点的CNS药物研发还存在潜力和机遇。同时，国内的原始创新企业也在冉冉升起。国内企业中，卓凯生物的05061是全球首个抑制遗忘分子Rac1活性的阿尔茨海默症新药，通过果蝇表型筛选平台以表型筛选的方式研发而来。阿斯诺来引进的AN1001同样是通过表型筛选而来，是全球唯一口服通过肠道分布GPCR靶向迷走神经的多肽药物，2022年已在澳洲完成1期临床。据周显波介绍，AN1001是通过迷走神经脑肠轴起效，因此能避开血脑屏障阻碍，1期临床结果显示，产品已观察到脑电波量效关系的改变，安全性和生物学活性已得到初步验证。可以看到，卓凯生物和阿斯诺来药物研发的共同特点是通过表型筛选发现新药，也代表了目前CNS药物研发的新趋势。海外进展较快从已公开信息发现，在CNS新药研发应用AI并取得初步积极的临床数据方面，海外企业的进展较快。Alto Neuroscience管线中有6款产品进入临床阶段，其中ALTO-100和ALTO-300已分别在超过200名患者完成临床2a期试验，并均推进至2b期。两款均已在2a期研究中取得积极结果，以ALTO-300为例，产品给药后，通过脑电生物标志物识别出的部分患者在抑郁症状上观察到明显的临床改善和更高的缓解率。Neumora Therapeutics公司有4款产品进入临床阶段，其中治疗重度抑郁症（MDD）的NMRA-140已启动3期临床，另一项治疗精神分裂症的NMRA-266，分子机制与艾伯维收购Cerevel的潜力药物emraclidine相同，靶向新型毒蕈碱M4受体。有意思的是，这两家公司均成立于2019年，仅成立4年后已成功推动产品进入临床，且Neumora于2023年在纳斯达克上市，Alto则于近期成功登陆纽交所。产品的快速推进和IPO进度，将为其他CNS开发企业提供参考的样本。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2081期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com