Vicinitas Therapeutics, Inc.

▎药明康德内容团队编辑 编者按：今日，Arvinas和辉瑞（Pfizer）公司联合宣布其明星PROTAC分子vepdegestrant的首个关键3期临床试验结果，并指出这款药物是首个在3期试验中展现出临床获益的PROTAC分子。这些数据将与全球监管机构分享，支持潜在的监管申请递交。值得一提的是，近10年前，在此类技术刚刚起步之时，药明康德就开始布局相关的能力和技术，并积累了大量成功经验。随着近年来对PROTAC了解的逐步深入，公司针对这类创新分子已搭建了完善的一体化赋能平台，集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体，目前已成功支持超过100款PROTAC分子的开发，其中超过20个分子顺利推进至临床阶段。今天这篇文章里，药明康德内容团队将从vepdegestrant的最新临床结果出发，与读者分享PROTAC药物的研发历史与未来的潜在进展。 最新3期试验数据如何？ Vepdegestrant是一款潜在“first-in-class”的口服PROTAC降解剂，利用人体天然的蛋白质降解系统特异性地靶向并降解雌激素受体（ER）。它已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗经治ER阳性、HER2阴性乳腺癌。在这项名为VERITAC-2的临床试验中，在携带ESR1突变的激素受体（HR）阳性、HER2阴性乳腺癌患者群体中，vepdegestrant与活性对照相比，为患者的无进展生存期（PFS）带来统计显著并具有临床意义的改善。这些患者在此前接受CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后疾病出现进展。在携带ESR1突变的患者群体中，患者的疾病进展或死亡风险降低超过40%（风险比低于0.60）。在包含未携带ESR1突变患者的意向治疗（ITT）患者群体中，PFS的改善未达到统计显著标准。 次要终点总生存期（OS）数据目前尚不成熟，仍需要研究继续评估。VERITAC-2的详细结果将在今年晚些时候的医学会议上报告，这些数据将与全球监管机构分享，潜在支持递交监管申请。 “PROTAC降解剂的首个3期数据的发布是一项重大成就。这些数据表明，vepdegestrant有望为数以千计患有转移性乳腺癌且肿瘤携带1型雌激素受体（ER1）突变的患者带来临床上具有意义的疗效，”Arvinas董事长、首席执行官兼总裁John Houston博士表示。“我们要感谢参与此次试验的患者和研究者，并期待与监管机构分享这些数据，我们也将在2025年的医学会议上进一步展示这一成果。” PROTAC演化史 说到PROTAC分子的历史，还要追溯到Arvinas公司的联合创始人，耶鲁大学的Craig Crews教授，在2001年发表的一篇具有里程碑意义的论文。研究人员设计了一种人造双功能性分子，它的一端能够结合目标蛋白，另一端则是能结合E3连接酶的多肽。研究发现，这种分子能将目标蛋白拉到E3连接酶附近，让E3连接酶给目标蛋白打上泛素标签，标记它们送入细胞的蛋白酶体系统进行降解。 “未来，这一方法有望用于让蛋白出现有条件失活，以及降解导致疾病的蛋白。”该论文的摘要里写道。这一分子也被命名为蛋白靶向嵌合分子-1（protein-targeting chimeric molecule 1），缩写为Protac-1。 在2008年，Crews教授团队的科学家更近一步，开发出一种双功能小分子药物。这款小分子的一端可选择性结合雄激素受体，另一端结合叫做MDM2的E3连接酶。这种能够靶向蛋白进行降解的双功能分子也被命名为PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）。我们如今常用来指代靶向蛋白降解疗法的“PROTAC”正是由此而来。 2013年，Crews教授联合创办了Arvinas公司，加速推进这一技术的科学转化。为了测试此类分子的成药可行性，该公司优先选择雄激素受体和雌激素受体这两个比较成熟的靶点。其中靶向雌激素受体的PROTAC分子，就是今日在3期临床试验中展现出临床获益的vepdegestrant（曾名为ARV-471）。由于它在前期临床试验中表现出选择性降解野生型和突变型雌激素受体的出色能力，辉瑞公司在2021年与Arvinas达成超20亿美元的研发合作，共同打造这款PROTAC分子成为治疗ER阳性乳腺癌患者的支柱性内分泌疗法。 除了vepdegestrant之外，Arvinas公司的其他PROTAC降解剂也取得了显著进展。去年，Arvinas与诺华（Novartis）就其针对雄激素受体的第二代PROTAC降解剂ARV-766达成了超过10亿美元的研发合作协议。此外，Arvinas针对LRRK2的蛋白降解剂ARV-102已进入1期临床试验，旨在治疗帕金森病。 新靶点、新模式，靶向蛋白降解走向多元化 Arvinas之外，还有多家公司正在开发与PROTAC分子具有类似作用机制的新药。例如，Kymera Therapeutics公司和赛诺菲（Sanofi）联合开发的IRAK4靶向蛋白降解剂KT-474（SAR444656）已处于2期临床开发阶段，用于治疗化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）。该公司靶向STAT6的蛋白降解剂KT-621处于1期临床开发阶段，潜在治疗与2型炎症相关的多种免疫和炎症性疾病。 Nurix Therapeutics公司可穿越血脑屏障的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）蛋白降解剂NX-5948目前处于1b/2期临床开发阶段，去年公布的早期临床试验数据显示，在治疗复发/难治性华氏巨球蛋白血症（WM）患者时，NX-5948达到77.8%的客观缓解率，其中两例患者已接受治疗超过1年。该公司的另一款蛋白降解剂NX-2127可同时降解BTK和IKZF蛋白，已进入治疗B细胞恶性肿瘤的首个人体临床试验。 PROTAC分子之外，基于诱导接近（induced proximity）的创新蛋白降解模式也不断涌现。分子胶蛋白降解剂领域近两年来得到多家大型药企的关注。诺华（Novartis）、渤健（Biogen）、辉瑞、艾伯维（AbbVie）、武田（Takeda）、卫材（Eisai）与诺和诺德（Novo Nordisk）等公司纷纷达成分子胶相关的研发合作。 专注于蛋白降解的新锐持续涌现，也进一步扩展了创新蛋白降解模式。例如，Pinetree Therapeutics开发多特异性靶向蛋白质降解剂，A轮融资1700万美元，且与阿斯利康（AstraZeneca）达成总额超5亿美元合作；Draupnir Bio和Booster Therapeutics基于溶酶体机制开发蛋白降解剂，种子轮融资逾千万美元；Firefly Bio由诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授联合创立，开发蛋白降解剂-抗体偶联药物（DAC）。Bertozzi教授联合创建的Lycia Therapeutics在去年也完成超1亿美元的C轮融资，推进其可降解细胞外和细胞膜蛋白的溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）技术进入临床开发。 此外，Automera公司则致力于开发自噬靶向嵌合小分子（AUTACs）。Expansion Therapeutics开发的核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）技术，可以实现对特定RNA的靶向降解。Vicinitas则是一家针对癌症与遗传疾病，以专有靶向蛋白稳定平台开发创新疗法的公司，其靶向去泛素化酶嵌合体（DUBTAC）平台生成的小分子可以促进蛋白质上的泛素链移除，进而避免蛋白质的降解。 ▲药明康德快速构建双功能性降解剂的平台能力 作为业内靶向蛋白降解药物开发的重要赋能平台之一，药明康德早在此类药物的浪潮刚刚兴起之际，就快速搭建了综合性的赋能平台，能力涵盖PROTAC、分子胶、AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC、PHICS、以及DAC等主要分子类型。根据去年投资者开放日公布的信息，自2021年起，该平台已为靶向蛋白降解领域中66%的活跃公司提供了赋能合作。 展望未来，靶向蛋白降解剂有着更为深远的意义。正如这一领域的权威，丹娜-法伯癌症研究所（Dana–Farber Cancer Institute）的Eric Fischer教授指出的那样，利用口服小分子去降解蛋白质，可以让科学家摆脱“可成药性”的束缚，真正思考哪些靶点能够最大程度地改变疾病进程。我们也期待看到更多蛋白降解药物能在临床上获得积极进展，造福广大患者。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Arvinas and Pfizer Announce Positive Topline Results from Phase 3 VERITAC-2 Clinical Trial. Retrieved March 11, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/03/11/3040386/0/en/Arvinas-and-Pfizer-Announce-Positive-Topline-Results-from-Phase-3-VERITAC-2-Clinical-Trial.html [2] 2024 WuXi AppTec Investor Day. Research Enabling Platforms Enhance CRDMO Model. Retrieved March 11, 2025, from https://static.wuxiapptec.com/6f/20240926/2024%20WuXi%20AppTec%20Investor%20Day%20-%20Research%20Enabling%20Platforms.pdf [3] PROTAC protein degraders to drug the undruggable enter phase 3 trials. Retrieved March 11, 2025, from https://www.nature.com/articles/d41591-024-00072-8 [4] Nurix Corporate Presentation. Retrieved March 11, 2025, from https://ir.nurixtx.com/static-files/ee8cb2f8-e482-486e-a861-ececbd15f703 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

▎药明康德内容团队编辑 日前，Halda Therapeutics公司宣布，在研调节诱导接近靶向嵌合体（RIPTAC）药物HLD-0915，已经完成首个人体临床试验的第一位患者给药，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。RIPTAC是一种双功能性分子，通过将两种不同蛋白拉近并构成复合体，达到在肿瘤细胞中特异性抑制蛋白功能的作用。Nature Reviews Drug Discovery今日发表的评论文章表示，HLD-0915是首个进入临床开发阶段的RIPTAC分子，也代表着诱导接近（induced proximity）作用机制在靶向蛋白降解之外的研究方向。 从PROTAC到RIPTAC Halda Therapeutics公司由耶鲁大学蛋白降解先驱Craig M. Crews教授联合创建。在创建Halda之前，Crews教授联合创建的Arvinas公司旨在利用诱导接近原理促进靶点蛋白的降解。在2008年，Crews教授和合作伙伴发表的论文描述了一种双功能性分子，它的一端可以与靶点蛋白结合，另一端则可以和E3泛素连接酶结合，这样就能让泛素连接酶与靶点蛋白拉近，给靶点蛋白打上泛素标签，然后被细胞的蛋白酶体系统降解。研究人员称这种分子为蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）。与常见的小分子抑制剂不同，PROTAC分子不需要抑制靶点蛋白的活性，就可以通过选择性降解有害蛋白来消除各种疾病的病因。 基于PROTAC技术开发的蛋白降解疗法已经成为新药开发的热点领域。Arvinas公司已有多款靶向蛋白降解疗法进入临床开发阶段。该公司与辉瑞（Pfizer）联合开发的雌激素受体靶向降解剂vepdegestrant目前正在多个3期临床试验中接受评估，它被业内知名机构科睿唯安（Clarivate）列为未来5年可能成为重磅的新药之一。诺华（Novartis）公司也已经与Arvinas公司达成超10亿美元合作，开发新一代雄激素受体（AR）靶向降解剂ARV-766。 Halda公司的潜在“first-in-class”在研疗法HLD-0915与PROTAC分子有些类似。这种异双功能分子的一端与富集于癌细胞中的靶点蛋白结合，另一端结合对细胞生存必不可少的关键蛋白。当细胞同时表达这两种蛋白时，RIPTAC分子会将它们牢固地结合成一个复合体，从而使关键蛋白失活，导致癌细胞死亡。 ▲RIPTAC分子的作用机制（图片来源：参考资料[3]） 在一项概念验证研究中，科学家在细胞系中人工高度表达了名为HaloTag-FKBP的重组蛋白，然后科学家们设计了一系列双功能分子，它们的一端可以和HaloTag-FKBP结合，另一端可以与不同维持细胞生存的细胞内蛋白结合，包括BET，PLK1，CDK等等。 ▲不同类型的RIPTAC分子的分子结构（图片来源：参考资料[3]） 实验结果显示，这些分子在高度表达HaloTag-FKBP蛋白的细胞系中表现出抑制细胞增殖的作用，而且这一抑制细胞增殖的作用与HaloTag-FKBP蛋白/RIPTAC分子/维持细胞生存的蛋白构成的三元复合体在细胞内的积累相关。研究结果为RIPTAC分子选择性杀伤肿瘤细胞的作用机制提供了概念验证。 研究人员指出，RIPTAC分子与传统靶向疗法的区别在于它不需要抑制靶点蛋白的活性，只需要肿瘤细胞表达的蛋白水平显著高于健康细胞，就可能发现有效的治疗窗口。这一作用机制与抗体偶联药物（ADC）非常相似，而RIPTAC分子的优势在于可以靶向细胞内蛋白，从而大幅度扩展了可以靶向的靶点范围。 为了将科学突破转化为新药，Halda首先选择将雄激素受体作为肿瘤组织中富集的靶点蛋白。癌细胞经常通过提高AR的表达水平来对抗AR拮抗剂并产生耐药性。药物研发人员正在致力于开发下一代AR拮抗剂和针对AR的PROTAC药物，但这些候选药物仍需克服AR表达水平增加以及转移性疾病中可能出现的各种AR突变的挑战。然而采用RIPTAC技术，AR表达水平的增加反而成为优势而非障碍。HLD-0915通过将AR与一个与转录调控相关的关键蛋白“绑”在一起，让细胞启动凋亡程序并死亡。在前列腺癌小鼠模型中，RIPTAC的表现已经优于多款获批的AR拮抗剂和雄激素合成抑制剂，以及Arvinas开发的第一代AR降解剂bavdegalutamide。 值得一提的是，作为全球支持蛋白降解疗法研发的重要赋能平台之一，药明康德也一路见证了Arvinas和Halda这两家“明星”公司从萌芽、成长，到如今的快速发展。在2024年药明康德举办的投资者日期间，药明康德联席首席执行官杨青博士提到了这些成就背后的创业和合作故事。公开信息显示，早在2016年，药明康德在蛋白降解疗法开发尚在起步阶段时就建设了相应能力，是全球最早赋能PROTAC和RIPTAC类药物研发的公司之一。作为Arvinas和Halda的合作伙伴，药明康德在多个环节深度赋能两家公司的新药研发，助力一流基础科学发现转化为创新疗法。 诱导接近机制在蛋白降解之外的新天地 Halda公司以外，其它新锐公司也在探索诱导接近机制在蛋白降解之外的应用。比如，Magnet Biomedicine公司致力于开发名为TrueGlues的创新分子胶药物，将靶点蛋白与被称为呈现蛋白（presenter protein）的内源性蛋白拉在一起形成复合物。这一作用机制可以让TrueGlues分子只在呈现蛋白表达的细胞中与靶点蛋白结合，达到组织特异性靶点抑制的效果。 Magnet公司首席执行官Brian Safina博士在接受Nature Reviews Drug Discovery采访时表示，该公司的一款在研疗法可以同时与布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）和磷脂酰肌醇3激酶δ（PI3Kδ）结合。它们是两种在癌症、炎症和免疫疾病中具有重要作用的激酶。然而，PI3Kδ抑制剂在这些环境中尚未充分发挥其潜力，因为它们在T细胞中会产生毒性。而BTK在T细胞中的表达极少或根本不表达。因此，一种能够将PI3Kδ与BTK“粘合”在一起的药物，预期不会在T细胞中产生副作用，从而提高PI3Kδ抑制剂的安全性，扩展治疗窗口。Magnet公司今日宣布与礼来（Eli Lilly and Company）公司达成超过12亿美元的研发合作，共同开发创新分子胶疗法。 此外Vicinitas、Stablix、Entact Bio和Photys等公司的研发人员正在探索利用诱导接近机制改变目标蛋白的翻译后修饰。通过引入参与目标蛋白去泛素化或磷酸化的分子机制，他们希望能够驱动显著的生物效应。Revolution Medicines公司的分子胶疗法通过将难以靶向的KRAS蛋白与附近的蛋白“粘合”在一起，达到抑制KRAS活性的目的。该公司多款基于这一机制的KRAS抑制剂已经在临床试验中显示出可喜的活性。 相关阅读：“癌症之王”患者生存率近100%！靶向多种KRAS突变小分子临床试验结果亮眼 基于诱导接近机制的双功能性分子已经激发了靶向蛋白降解药物的研发浪潮并且在临床试验中显示了可喜的治疗效果。期待利用诱导接近机制调节其它生物过程的药物在临床开发过程中进展顺利，早日成为造福患者的新药好药。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Induced proximity pushes beyond protein degraders, as first RIPTAC moves into the clinic. Retrieved February 28, 2025, from https://www.nature.com/articles/d41573-025-00037-7 [2] Halda Therapeutics Announces First Patient Dosed in Phase 1/2 Clinical Trial Evaluating HLD-0915 in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Retrieved February 28, 2025, from https://haldatx.com/halda-therapeutics-announces-first-patient-dosed-in-phase-1-2-clinical-trial-evaluating-hld-0915-in-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer/ [3] Raina et al., (2023). Regulated Induced Proximity Targeting Chimeras (RIPTACs): a Novel Heterobifunctional Small Molecule Therapeutic Strategy for Killing Cancer Cells Selectively. bioRxiv, doi: https://doi.org/10.1101/2023.01.01.522436 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

在治疗疾病的道路上，一种方法是将有害的蛋白质绑定到一种酶上，该酶能够导致这些蛋白质被细胞自身的机制所降解。为此，研究人员设计了双功能蛋白质降解剂（ PROTAC），但由于它们的体积较大，可能面临一些挑战，并且这些分子只能针对具有结合位点的蛋白质。另一种解决方案是使用分子胶水，这些小分子可以黏附在酶上并改变其表面形状，从而将目标蛋白质与酶结合在一起。与PROTAC不同，分子胶水不需要蛋白质中的可药用口袋，这意味着可以针对更多的蛋白质进行靶向治疗。目前已经发现了一些令人难以捉摸的分子胶水，但通常是偶然发现的。现在，科学家们正在竞相寻找和设计更多的分子胶水。最终，他们希望能够开发出方法，以便为任何感兴趣的蛋白质寻找到适用的分子胶水，从而推动治疗方法的进一步发展。近年来，科学家们在寻找新的药物治疗途径时发现了一种令人振奋的方法——分子胶。分子胶是一种小分子，通过将两种蛋白质黏在一起，发挥治疗作用。它们被赋予了“胶”的特性，能够改变蛋白质之间的相互作用，从而实现特定的生物功能。斯图尔特·施赖伯（Stuart Schreiber）是哈佛大学的化学生物学家，也是蛋白质降解领域的开拓者之一。他在上世纪90年代初首次提出了“分子胶”这个概念，并在一篇重要的研究论文中（Immunophilin-sensitive protein phosphatase action in cell signaling pathways）详细描述了它们的工作原理。当时，施赖伯并没有预见到分子胶的潜力，他认为这项复杂的技术可能需要亿万年的自然选择才能实现。然而，随着时间的推移，研究人员和公司们不断努力，克服了诸多困难，成功地发现了更多的分子胶，并为它们的应用开辟了新的领域。分子胶最大的优势之一是可以针对那些以前被认为无法干预的疾病相关蛋白质进行治疗。传统的药物设计通常需要找到蛋白质上的可靶向位点，而分子胶则不受这一限制，可以直接作用于蛋白质，从而拓宽了药物的应用范围。早在上世纪60年代，一种被广泛使用的药物“沙利度胺”（thalidomide）因与胎儿发育相关的严重异常而引发全球性的危机。然而，在治疗晨吐时，它被证实具有其他的药效。经过进一步的研究，科学家们发现，这种药物能够治疗多发性骨髓瘤等疾病，这一发现进一步证实了分子胶的潜力。尽管寻找分子胶并不容易，但研究人员和公司已经开始应对这一挑战。过去的一年里，许多公司纷纷推出或筹集了大量资金来开发新的分子胶。他们致力于设计或发现能够针对以前被认为难以治疗的疾病相关蛋白质的分子胶。虽然要实现为任何蛋白质目标找到分子胶的最终目标可能还有很长的路要走，但系统化的寻找分子胶的方法已经取得了一些新的临床候选药物。分子胶的工作原理是通过与一种称为E3泛素连接酶的酶结合，改变其表面形状，使其能够与目标蛋白结合。一旦形成三者结合，E3连接酶就会在蛋白质中添加一条泛素分子链，从而触发细胞的蛋白质降解系统，将目标蛋白质分解。这种创新的分子胶利用了细胞内天然的过程，迫使原本不会相互结合的蛋白质与E3连接酶发生作用，从而实现对疾病相关蛋白质的有针对性降解。01分子胶的崛起化学生物学家施赖伯指出，在意识到设计分子胶的巨大挑战后，他与同事杰拉尔德·克拉布特提出了一种解决方案。他们的想法是将分子胶的概念分解为两个相反功能位于较大分子两端的部分。这样，每个部分可以定制化，以招募不同的蛋白质。当其中一个被招募的蛋白质是能够破坏另一个蛋白质的E3连接酶时，这种双功能化合物被称为蛋白质降解靶向嵌合物，或简称PROTAC。与常见的蛋白质抑制策略相比，有针对性的蛋白质降解具有显著优势。抑制剂分子结合到蛋白质上，阻止其发挥作用。然而，抑制剂必须一直与目标蛋白质结合以达到抑制效果，这通常需要较高的剂量，并可能导致较高的毒性。相反，PROTAC可以反复使用。一旦目标蛋白质被破坏，PROTAC可以继续结合到另一个蛋白质上并重复该过程。近年来，PROTAC作为药物的开发蓬勃发展。耶鲁大学生物化学家克雷格·克鲁斯创办的Arvinas公司已经推出两个进入II期临床试验的候选药物，一个用于治疗前列腺癌，另一个与辉瑞公司合作用于治疗乳腺癌。此外，Nurix Therapeutics、Kymera Therapeutics和Foghorn Therapeutics等公司也有一些进入I期临床试验的候选药物，主要用于治疗癌症。尽管PROTAC有着很大的潜力，但由于其复杂的结构，它们相对较大的分子大小可能会带来生物利用度的挑战。此外，PROTAC需要目标蛋白质具有一个结构口袋，以便其中一个末端能够结合，而并非所有蛋白质都具备这种结构。分子胶具有克服这些障碍的潜力。“分子胶降解剂具有一个重大优势，就是它们可以利用通过将两个蛋白质界面结合形成的集体结合口袋。”加州大学伯克利分校的化学生物学教授丹尼尔·诺姆拉说。他是Frontier Medicines的创始人之一，也是Vicinitas Therapeutics的创始人，两家公司分别通过降解和稳定化技术来针对通常难以药物治疗的蛋白质。诺姆拉说：“单独的蛋白质表面可能不足以结合，但当通过小分子将这两个蛋白质结合在一起时，就能够在这里形成足够的结合口袋，进行足够的相互作用将这些蛋白质粘合在一起。”他指出，这种策略很可能使更广泛范围内的以前难以药物治疗的蛋白质成为可能的治疗目标。施莱伯表示，今年对分子胶产生了“爆炸性”的兴趣，并没有特定的触发时刻。是的，新的工具推动了该领域的发展，但这是一个30年来的复兴。“这不是一个关于任何人忽视潜力或不努力的故事。”他说。“这是一个像一块一块砖一样持续进行的活动。分子胶 vs. PROTAC分子胶通过与E3连接酶结合并改变其表面，使其形状发生变化，从而使目标蛋白质能够附着。它们比蛋白质降解靶向嵌合物（PROTAC）要小，PROTAC具有一个明确的末端与连接酶结合，另一个末端与目标蛋白质结合。一旦E3连接酶和蛋白质结合在一起，E3连接酶会使目标蛋白质被标记上一串泛素蛋白。泛素链向机体表明该蛋白质已准备好被清除。02突破困局寻找一个全能的蛋白质连接剂是一个巨大的挑战，直到最近，许多分子胶的特性，如沙利度胺等，都是偶然发现的。但是，通过调整已知的分子胶以找到新的更有效的版本已经成为一种富有成效的策略。2019年，百时美施贵宝（BMS）加大了在分子胶领域的投入，收购了从上世纪90年代起就开始销售沙利度胺的Celgene公司。美国食品和药物管理局于1998年批准其用于治疗麻风病的并发症，并于2006年批准其用于多发性骨髓瘤。Celgene还开发了更强效的类似物。2006年，FDA批准其中一种名为来那度胺的药物用于治疗多发性骨髓瘤。该机构于2013年批准了第三种更强效的类似物泊马度胺，作为另一种多发性骨髓瘤的治疗方法。在此经验的基础上，BMS正在对多发性骨髓瘤、淋巴瘤和急性髓系白血病等疾病进行1期，2期临床试验，其中包括数种新的分子胶。BMS的分子胶候选品提供了一种概念验证。它表明，系统地找到用于临床开发的胶候选品是可能的。大多数从事分子胶发现的公司都试图通过混合和匹配传统的药物开发方法来找到这些分子。例如，Degron Therapeutics使用了三种不同的筛选方法，首席执行官Lily Zou表示。第一种称为表型筛选，将候选药物与一个目标进行对比，在Degron的情况下，是癌细胞系。如果候选药物能够以E3连接酶依赖的方式有效地杀死癌细胞，研究人员将确定被降解的蛋白质，并确认该药物起到了分子胶的作用。这种筛选方法“类似于在干草堆中找到一根针”，巴塞罗那生物医学研究所的靶向蛋白质降解专家Cristina Mayor-Ruiz在电子邮件中说。“你只需要建立一个细胞测定法，可以让你找到它。”第二种方法中，Degron使用质谱技术来确定当蛋白质与候选胶处理时蛋白质水平的变化。在这种类型的筛选中，将一种胶引入含有一个名为脑蛋白（与沙利度胺靶向的脑蛋白相同）的E3连接酶组分和不含该组分的细胞中的蛋白质。如果蛋白质水平仅在含有该连接酶的细胞中下降，那就确认这些蛋白质是通过分子胶机制降解的。在被胶降解的蛋白质中，Degron专注于针对在疾病中起关键作用的蛋白质。第三种方法依靠人工智能来预测哪些蛋白质目标可能容易被胶水降解。Degron 研究人员随后寻找一种化合物作为该目标的胶水。其他分子胶公司将人工智能视为他们发现过程的关键部分。Triana Biomedicines使用深度学习算法根据蛋白质表面特征选择与公司目标相匹配的E3连接酶。Monte Rosa Therapeutics则利用基于人工智能的深度神经网络来识别潜在目标蛋白质上作为E3连接酶识别信号的表面特征。尽管公司有许多发现分子胶的方法，但与PROTACs不同，迄今为止无法从头开始设计和构建分子胶。研究人员通过将两个不同的配体通过连接器化学连接起来设计PROTACs。与之相反，分子胶是一种微小分子，能够结合两个蛋白质，确定一个能够实现这一点的原子构型要困难得多。一些公司声称他们正在设计而不是寻找分子胶。但这往往是根据对这些术语的定义来决定。例如，Monte Rosa的首席执行官Markus Warmuth认为公司的工作属于设计范畴。但他指出，没有哪种分子胶可以完全从头开始制作。他说：“事实上，只有在已知某些内容的情况下才能进行设计。”他补充道：“对我来说，这有点像是以已知的核心为基础，并利用结构信息有意义地扩展化学空间。”他认为这与经典的药物研发不同，后者是“制造数百万种分子然后看看哪种有效”。Shanique Borteley Alabi，曾在Monte Rosa任职的分子胶专家，认为并没有明确划定分子胶发现和设计之间的明确界线。她表示：“如果你有某种假设，或者不仅仅是随意尝试，而是利用某种结构洞察力来了解哪些物质可以结合在一起——在分子胶的世界中，我会认可将其称为有理性设计。”无论公司是否真正能够设计分子胶，它们都得到了大量的资金支持。Degron在6月份筹集了2200万美元的A轮融资，成为了一系列分子胶公司中最新推出或获得投资的公司。Triana于4月份推出，筹集了1.1亿美元的资金，其中包括辉瑞的风险投资部门。Monte Rosa于2021年6月上市，股票代码为“GLUE”，首次公开募股筹集了2.22亿美元。大型制药公司也加入了这一领域。BMS于5月向合同研究公司Evotec提前支付2亿美元，以延长2018年的胶合作为期8年；6月，默克KGaA与维也纳的胶公司Proxygen达成了一项价值高达5.54亿美元的合作伙伴关系。一些早期的分子胶公司表示，他们的疾病目标是癌症和炎症，但大多数公司不会给出更具体的信息。几种分子胶已经进入了临床试验阶段。诺华制药正在进行1期临床试验，其候选药物NVP-DKY709用于治疗晚期实体肿瘤。拜耳与Broad Institute合作开发的分子胶候选药物（BAY 2666605）正在进行1期临床试验，用于治疗转移性黑色素瘤和其他晚期实体肿瘤。C4 Therapeutics是Jay Bradner在达纳-法伯癌症研究所的研究基础上成立的公司，该公司有两个候选药物正在进行1期临床试验，其中一个是分子胶，一个是PROTAC。分子胶CFT7455正在进行治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤的试验，而PROTAC CFT8634则正在治疗滑膜肉瘤和某些实体肿瘤的试验中进行测试。C4的首席科学官Stew Fisher表示：“我们并没有真正去成为一个双功能降解剂公司或单功能降解剂公司。”他指的是PROTAC和分子胶。相反，该公司做出了专注于脑苷核糖的战略决策，该成分是研究充分的E3连接酶组分，并开发出最适合目标蛋白质的降解剂，不论其类型如何。尽管分子胶受到越来越多的关注，但在临床上，它们还没有超过PROTAC的兴趣。目前已有十几种PROTAC正在临床开发中，其中一些已经进入了2期试验阶段，而且没有迹象表明它们的开发速度在放缓。“PROTAC在设计上确实具有模块化的特点。我认为它们将在很长一段时间内存在，”伯克利的科学家和企业家诺村表示。“但由于这些单价分子胶降解剂具有更类似药物的特性，如果我们能够更系统地发现这些物质，我认为它们将在药物发现领域占据重要地位。”03分子胶的未来大多数分子胶的设计目标是将目标蛋白与触发降解的连接酶粘合在一起，但实际上，分子胶可以将任意两个蛋白粘合在一起。一些公司并不仅仅希望销毁蛋白目标，因此它们正在研究除了E3连接酶之外的其他蛋白。例如，Generian Pharmaceuticals最近与Astellas Pharma的子公司合作，力图超越降解的范畴。这些公司正在追求小分子化合物，不仅可以降解蛋白目标，还可以激活和稳定它们。Generian首席执行官Hank Safferstein表示，公司已经在稳定与年龄相关的蛋白方面进行了一些工作。Nomura也指出：“在分子胶的领域，我们希望能有选择性地将特定的蛋白复合物粘合在一起，而不仅仅是进行降解。例如，选择性地粘合特定蛋白复合物，而不是其他的如转录调控，这是一个更具挑战性的问题。我认为这是该领域的发展方向。”随着科学家和公司不断完善发现和设计方法，许多在分子胶领域的竞争者都追求同一个宏伟目标：一种能够根据任何蛋白质目标快速找到分子胶的方法。一旦具备这种能力，研究人员就可以开发适用于任何引发疾病的蛋白质的小分子药物。然而，这并不是一项简单的任务。即使在技术和发现方法方面取得了进展，寻找分子胶仍然具有挑战性，并且不能像PROTAC一样从头设计。要找到一种可靠地制备适用于任何疾病目标的分子胶的方法将是一项巨大的挑战。Alabi表示：“我们还没有达到能够说‘这是蛋白质，我要将其粘合起来’的阶段。我认为这不是一个5年或者可能不是一个10年的事情。我们还有很多需要理解的地方……但我认为我们作为一个领域正在朝着这个目标良好地努力。”尽管如此，研究人员和公司仍然对寻找分子胶投入了大量的资金和努力，并致力于实现对于任何蛋白质目标都能够快速找到分子胶的目标。04推出“下一代”分子胶化合物也正是基于在化学生物学领域尤其是分子胶方面多年的研究积累，Stuart Schreiber 决心创办一家专注于“下一代”分子胶的生物技术公司。经过与其他联合创始人 Michael Rosbash 以及 Benjamin Cravatt 等的深入交流和沟通，2023 年他们正式创办了 Magnet Biomedicine，并获得了知名生命科学领域风投 Newpath Partners 和 ARCH Venture Partners 的支持。最近宣布完成 5000 万美元 A 轮融资，并正式走出隐匿模式。本轮融资由创始和初始投资方 Newpath Partners 和 ARCH Venture Partners 共同领投。▲图 | 创始团队，从左到右分别是 Benjamin Cravatt、David A. Spiegel、Michael Rosbash、Richa Saxena 以及 Stuart Schreiber（来源：公司官网）联合创始人 Michael Rosbash 是霍华德·休斯医学研究院的生物学教授兼研究员，早在 30 年前，他与同事开始了对果蝇昼夜节律的研究，他们的长期目标是定义昼夜节律过程背后的机制。后续凭借发现生物钟的工作原理获得了“2017 年诺贝尔生理学或医学奖”，其中蛋白质的相互作用帮助身体记录时间、控制生物节律。另一位联合创始人 Benjamin Cravatt 是斯克里普斯研究所化学系生物化学 Norton B. Gilula 主任、教授，他实验室的研究重点是探索蛋白质在人类生理和病理过程中发挥的作用，并利用这些知识确定新的治疗靶点和治疗疾病的药物。事实上，这几位创始人也都是小分子领域的创业“老手”，Stuart Schreiber 和 Benjamin Cravatt 此前联合创办了 Belharra Therapeutics，专注于开发针对致病蛋白的非共价小分子药物。2021 年，他们还共同创办了 Kojin Therapeutics，这家公司正在利用铁依赖性细胞死亡治疗耐药癌症，并基于细胞死亡和铁死亡开发新型小分子药物。目前，该公司已经筹集了 6000 万美元融资。据 Stuart Schreiber 介绍，新成立的公司 Magnet Biomedicine 可能会开发降解剂，但是重点在于超越分子胶的传统开发方法，推出“下一代”的分子胶。不限于此前可将致病蛋白与 E3 连接酶的化合物，该公司的目标是重新构想分子胶可靶向的疾病靶点，开发不同种类的配体分子。该公司首席执行官 Brian Safina 进一步解释道，公司的“下一代”分子胶更专注于组织特异性抑制，可以通过将合理选择的呈递蛋白（分子胶）与靶蛋白结合，特异性抑制致病蛋白发挥作用，并非只限于靶向降解底物。附：化学生物学创始人斯图亚特·施莱伯(Stuart Schreiber)教授的传奇故事哈佛大学作为世界大学的魁首，师资力量自然是十分强大。哈佛的教授，几乎个顶个都是各自领域的翘楚，他们或是在自己的学术领域里精耕细作，枝繁叶茂，引领风骚数十年；或是在空白的学术荒原上，披荆斩棘，开疆扩土，拓展出一片学术新天地，甚至创立出新的学科，为人类的知识体系大厦，增添新的楼层。哈佛化学系教授斯图亚特·施莱伯（Stuart Schreiber），就属于后面这类人物。施莱伯目前是哈佛大学化学与化学生物学系哈里斯·吕波讲席教授，哈佛大学-麻省理工学院联合成立的布洛德研究所（Broad Institute）化学生物学主任，以及霍华德·休斯医学研究所研究员。他的名字，总是和化学生物学（Chemical Biology，注意：不是生物化学）联系在一起，也可以说，他就是化学生物学这门新兴学科的创始人之一。正是由于化学生物学的出现，哈佛大学、康奈尔大学等老牌大学的化学系，纷纷改名为化学与化学生物学系。然而，就是这位纵横化学界的学术大佬，上大学前，根本不知化学为何物，更不懂上课还要记笔记。他的成长经历，确实也是一篇传奇故事。  斯图亚特·施莱伯于1956年2月6日出生在弗吉尼亚州菲尔法克斯的郊区，并在那度过了青少年时期。父亲是一名严格的海军陆战队退伍军官，母亲却对这个小儿子溺爱有加。他的父母遵循散养的原则，任由孩子自由成长，因此，青少年时期的施莱伯基本上就是在骑车、打球、聚会和泡妞中度过的。他很小就开始在一家披萨店打工，每天到校也只是去点个卯。高中时期，他不记得曾带过书本回家。学期开学时，学校给每个学生分配一个带密码锁的小柜子，同时发放课本。施莱伯总是将领到的课本随手扔进柜子锁上锁，从此任由书本在柜子躺上一学期，等到学校要放假收回课本时，他早就忘了密码锁的密码，每次都要去学校办公室抄回密码，将课本取出交还。他记得高中大概就念过一些简单的电子学、汽车保养维修等课程，还有一门课程叫单身汉衣橱规划。他对化学的唯一一点印象，就是有一次老师把他们带到学校大礼堂，观看一部迪斯尼卡通片，作为对化学的介绍。他只记得影片的化学好像就是一堆烂七八糟的东西星星一样围绕着太阳转。那个时候，他从来没有想过自己可以上大学，也认为自己不需要上大学，他的理想，就是当一名木匠或泥瓦工，专修屋顶或地板。 虽然对于读书上课兴趣索然，施莱伯却有一种在考场上临阵磨枪的神奇本领。他对于几何形状和抽象概念尤其拿手，尽管从来没上过几何课，但对几何考题，在考场上过一番冥思苦想，他总能找到正确的答案。同班的同学都在哭爹喊娘地抱怨几何题如何难做时，他却觉得那些答案非常有逻辑。正因此，学校的辅导员建议他去考考 SAT（美国大学入学标准考试）。经过考前一晚上的操练，第二天长达六个小时的考试对他来说却是稀松平常，他居然考到了班上的最高分，这让他的同学们实在觉得不可思议。有了SAT成绩在手，他抱着撞撞大运的念头，申请了弗吉尼亚大学和弗吉尼亚理工，居然又神奇地被前者录取了。弗吉尼亚大学是美国公立大学的佼佼者，从此以后，施莱伯的人生道路就出现了峰回路转的改变。 （图片来源：Wikipedia）正如许多大学新生一样，初到弗吉尼亚大学的最初几周，施莱伯也历了一番痛苦挣扎。同学中有很多人认真读书，把学业看得很重，这让他觉得很不舒服。为了避免一天到晚呆在学校，他选了森林生物学专业，以为这样可以常跑到野外去考察实习。然而，学习森林生物学这个专业，化学是一门必修课。一想到星星绕着太阳转那幅化学图景，他觉得自己无可救药地会当掉这门课的，所以，开学三个星期，他一直没去上课。施莱伯打电话给她姐姐，告诉她自己准备退学了，姐姐一番苦口婆心的劝阻，让他回到课堂再去试试。于是乎，他找到化学老师，看看是否还可以去上课。老师告诉他：可以原谅他旷课三星期，但必须参加四天后的第一次测验。老师的这一要求反而让施莱伯释然了：反正自己什么也不会，考试当掉退学和自己退学，又有什么区别呢？ 第一次空手走进罗素·格林姆斯教授的普通化学课堂，施莱伯惊讶地发现每个同学都带了笔记本，正在拼命记笔记。他抓住一个同学问：你们怎么知道要带笔记本，有谁发通知了吗？我怎么没收到通知？直到此时，施莱伯才知道大学生应该是如何上课学习的。就在这堂课上，格林姆斯教授正在介绍原子结构中的五个d轨道，他在黑板上画了d轨道的大瓣，再用彩色粉笔画出小瓣和圆环。施莱伯看着这些图画觉得：天哪，这也是化学？这可和那些星星绕太阳很不一样，这些东西看起来更几何，而且很漂亮，也很有趣。下课后，同学们都在抱怨这部分内容很难理解，他跑到书店去买了教科书，回到宿舍，怀着一颗忐忑不安的心情，打开了书本的第一章，准备要遭遇那些晦涩的内容。可是，当他逐字逐句地读完第一章时，一切却是那么明了清晰，一切都是那么符合逻辑、完美无缺，并没有什么东西不能理解的。四天后的考试，他得了88分，只做错了三道题，这三道题，也是他在这门课程所有的考试中，仅仅做错的三道题。这一胜利，让施莱伯认识到，自己还真是读书的料，而且读书的胃口还很大。由此开始，他如痴似狂地喜欢上了化学，在大学本科的四年里，将弗吉尼亚大学化学系从本科生到博士生的所有课程全部念了一遍，而且全部考试成绩都拿了A+，以至于大学毕业时，教授们都不知该给他个什么学位为好了。 大学二年级的有机化学课程，让施莱伯发现了化学家园的一片新天地。在这门学科中，化学家像建筑师一样设计出各种复杂的分子，然后采用各种方法和手段来把这些复杂分子建造出来，这一切让施莱伯深深着迷。他认为自己就是为合成有机化学而生的，他为一切不研究合成有机化学的人感到惋惜和遗憾。自大学二年级起，他把大部分时间都花在学习有机化学和做实验上，很快地，他就掌握了大量的化学反应和合成方法。1977年秋天，他被哈佛大学录取为研究生，进入有机化学的圣殿、罗伯特·伍德沃德（Robert Woodward）教授的实验室学习，在大师的指导下攻读博士学位。伍德沃德教授是当代最伟大的合成有机化学家，因为奎宁和维生素B12的全合成而获得了1965年的诺贝尔化学奖。不幸的是，就在施莱伯来到他的实验室之后的第二年，伍德沃德教授在62岁的学术盛年时突发心脏病撒手人寰。这样，施莱伯名义上的指导教授换成了同门师兄日裔学者岸义人（Yoshito Kishi）教授，实际上施莱伯基本上靠自我指导的方式，仅用了三年半时间就完成了博士论文。 哈佛大学化学系有一个不成文的传统：为了避免学术近亲繁殖，他们极少把自己的毕业生直接留校任教，也很少从自己的助理教授升任正教授，哈佛化学系的正教授绝大部分都是从别的学校挖来的学术超新星。当施莱伯博士论文答辩的时候，哈佛的化学教授们就都在琢磨着如何将这位明日之星尽快“放逐”出去，好让他尽快以正教授身份在不久的将来回归哈佛。1981年，施莱伯来到耶鲁大学担任化学系助理教授，建立了自己的独立实验室，三年之后，他就取得了终身教职，再过两年，又升为正教授，仅用五年时间，他就走完了常人需要八到十年才能爬过的学术晋升阶梯。在耶鲁期间，他花了整整两年半时间，每天工作十八个小时，完成了一个异常复杂的分子蜚蠊酮-B（Periplanone-B）的全合成。Periplanone-B蜚蠊酮是蟑螂的性激素，极痕量的一点点蜚蠊酮就会让公蟑螂兴奋不已。当他完成合成工作的那一天，耶鲁化学楼突然出现了成群结队的蟑螂，有的公蟑螂在蜚蠊酮气味的刺激下，后腿直立，双翼后翘直至折断，兴奋到了极点。看到这些蟑螂的断肢残翼，施莱伯知道：他的全合成成功了！1988 年，施莱伯听到了哈佛的召唤，他终于在32岁的时候，回到哈佛担任化学教授，这也是哈佛历史上少有的几位如此年轻的正教授。为了帮助他继续开拓化学与生物学的交叉研究，哈佛专门成立了由他担纲的化学与细胞生物学研究所，后来，这个研究所与麻省理工的基因组学研究中心合并，就成了今天举世闻名的哈佛大学·麻省理工学院联合布洛德研究所（Broad Institute）。 施莱伯的研究工作，除了合成出许多极具挑战性的化学分子，他还用这些分子来研究生命过程，特别是细胞通路的调控过程，从而为研究人类疾病，开发新型药物奠定了基础。在他的研究基础上开发的三个药物已投入临床使用，挽救了许多癌症患者的生命。因为这些工作，很多人都预测他最终会得到诺贝尔奖。他还创办了福泰制药（Vertex Pharmaceuticals)、阿利亚德制药（Ariad Pharmaceuticals）和英非尼制药（Infinity Pharmaceuticals）三家生物技术公司。三家公司都成长迅速，表现不俗。在哈佛读博士期间，施莱伯遇见了时装设计师咪咪·帕克曼小姐，两人于1981年喜结连理，从此以后，施莱伯的穿戴就变得颇有品味了，他们在波士顿后湾剧院区的房子，因为装修品味独具一格，多次登上波士顿的当地报刊杂志。 十五年的岁月，施莱伯从一位街头的小混混，成长为一位大名鼎鼎的哈佛教授、学术精英。这个经历，正印证了“浪子回头金不换”这一说法。天生的聪颖，过人的努力，无限的激情，则是他成功的三个要素。他的经历也告诉人们，虽然有的学生在中学阶段还是浑浑噩噩，懵懂不开，一旦他们开了窍，发现自己的长处，奋起直追，通过不懈努力，也有可能成长为参天的栋梁之材。