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猎药人专刊是由猎药人俱乐部与E药经理人联合出品，将定期就医药行业高度关注的热点问题发挥媒体优势进行调查与分析，以推动中国创新药行业健康发展。第二期调研主题为“创新药企进击术”，通过访谈创新药企创始人、CEO、CMO等，解析Biotech在新周期中的差异化竞争力构建，敬请持续关注！基因治疗是利用遗传物质治疗或预防疾病的一种突破性疗法，全球有近30种基因治疗药物陆续获批上市，更多是帮助罕见遗传性疾病患者免于病痛折磨。但一个不可忽视的现状是，国内还未有一款基因治疗产品实现商业化，除了难以突破的技术瓶颈外，成本与价格是基因疗法在国内破局的关键因素。对此，安龙生物董事长兼CEO赵春林认为：“中国有数百万乙肝、wAMD患者依然在忍受疾病困扰，对于这些依然存在未被满足需求的常见病，未来一款疗效显著、价格合理的基因治疗药物如能获批并进入医保，这将是一个重大突破，使基因疗法惠及更多患者，尤其中国患者，是安龙生物的重要使命之一。”基于以上思考，赵春林博士2019年8月创立北京安龙生物医药有限公司，利用分子生物学的突破性进展进行基因药物的研发，专注于市场潜力巨大的领域，同时探索低成本的生产方式，寻求基因疗法扎根国内沃土、成长为苍天大树的可能。Q=E药经理人 猎药人俱乐部A=安龙生物董事长兼CEO赵春林Q：请您介绍公司的基本情况，您在创立安龙生物时为何选择聚焦基因治疗这一领域？A：在成立安龙生物之前，我在分子生物学领域已经深耕了很多年。在清华大学生物系毕业后，我远赴美国匹兹堡医学院攻读分子生物学博士，之后还拥有三十多年生命科学及医疗健康领域的创业和投资经验。从分子生物学的专业背景和投资的角度，我认为未来生物医药的舞台一定是基因药物，包括AAV、小核酸、mRNA、CRIPSR等等。而在中国的生物技术领域，信达生物从单抗一步步拓展至双抗、多抗、PROTAC、ADC以及最近努力推进的细胞治疗来看，拥有多个新技术平台的公司是有一定机会成为Biopharma。出于对基因药物，包括基因治疗和小核酸药物的看好，我成立了安龙生物，并希望以基因药物这类新技术在新药研发突飞猛进的发展作为契机，把安龙生物打造成一家新的Biopharma，所以这就意味着安龙生物作为新的创业公司有两个标签：一是集中在基因新技术，包括基因治疗、基因调控、基因编辑等。基因药物是拥有一系列新技术的领域，与其他传统药物相比具有不可取代的研发和临床优势，这是基因药物相较于传统领域的优势，也是中国创业公司在医药领域“杀出重围“的机会；二是专注中国大市场的产品。虽然新技术刚开始都是在罕见病领域，一旦技术成熟稳定了，尤其药物安全性获临床认可，就可以进军常见病领域了。只有进入了常见病领域的技术和产品，在中国才有市场。这主要是由于对于罕见病的支付，中国目前不具备这个条件。一方面中国商业化环境没有给罕见病付费的能力，另一方面，中国的产品到国外去抢罕见病市场，国外的政府也不太可能支持一家中国公司做罕见病治疗，因此这条路也很难行得通。此外，国外的罕见病药物研发公司，数量和能力也远远超过中国公司。因此我认为还不如专注中国的大市场，有新技术会有自己的一席之地。Q：当前公司的产品研发策略是如何兼顾“基因新技术“和”中国大市场“？A：以AAV技术为例，由于存在免疫反应等副作用问题，AAV在国外还是基本集中在罕见病领域。安龙生物经过长时间观察，发现AAV很难跨越到常见病领域，但是在湿性黄斑病变领域，通过脉络膜上腔注射AAV能够达到好的疗效也能避免一些安全性风险，这是AAV唯一能够进入大病种的领域，而脉络膜上腔注射也是唯一能让基因治疗技术进入常见病领域的方法。因此，我们自主开发了AnLong001，AAV载体使得AnLong001以视网膜为生物反应器，持续稳定表达产生抗VEGF分子，在患者中最大限度地减少症状的发生，而脉络膜上腔的注射方式则能够降低炎症等副作用的发生，让临床和病人接受这种疗法，我们还计划把这个产品扩展到糖网和脉络膜静脉阻塞等其它大适应症。另外，安龙生物也看好小核酸领域，凭借GalNAc递送系统等突破性技术的发展，小核酸药物如今也从罕见病成功拓展至常见病领域，包括已经上市的降血脂药物Inclisiran，以及正在研发的针对高血压、NASH等大病种的药物。因此小核酸药物是我更看好的进入“大市场”的基因药物，安龙生物目前也逐渐把精力和资源往小核酸药物方向倾斜。Q：您回国后将近20年经历了多次身份转换，何种机缘下选择创立安龙生物？A：21世纪初国内的创业环境确实不好，所以当时我选择做代理、技术服务型的企业。在成立这家公司6年之后，我将它卖掉并转做投资人，先后进入到国科嘉和、康桥资本，但随着公司的资本扩张，对专业技术方面反而要求越来越低，因此后来我自己成立了安龙基金投一些早期的项目。然而，作为基金创业还是和自己创业是两码事。基金虽然看起来风光，但感觉上就像坐在汽车里的“passenger side”，虽然什么都看过，但这个车不受自己的控制。而当时的中国，正在经历生物技术发展千年难遇的好机会，而且赶上了基因药物发展的大浪潮。我本身分子生物学出身，也做过创业，从个人背景和兴趣方面都促成我来做这个方向的创业。Q：基因疗法相对于传统小分子、大分子领域，有什么具体优势？A：传统疗法都是针对人体内的蛋白起作用。多数疾病都是蛋白缺失，或是表达出来的蛋白“不工作”，抗体的作用是“干掉”细胞外的致病蛋白，小分子是影响蛋白，而基因疗法是来表达蛋白的。总的来说，基因疗法或核酸药物相对于小分子药物有三大优势：第一，特异性更强，基因药物通过与DNA或者RNA配对发挥作用，序列不一样就没法结合，这也使得基因药物具有极强的特异性。第二，放大功能，一个DNA可以表达出很多RNA，一个RNA又可以表达很多蛋白，类似于杠杆原理，从上游稍微撬动一下，下游就变化很大，具有极大的放大作用。第三，核酸的稳定性更高，比蛋白更易于生产和保存。做过分子生物学实验的人都知道，蛋白的提取和纯化需要的时间很久，还要担心蛋白的变性、功能、保持等因素。但是，提取质粒就要简单很多，并且在室温下干燥保存即可。核酸比蛋白更像是一种药物。最后，信息量更高，编码蛋白质的基因只占DNA的1.5%左右，其余的DNA如何调控蛋白的表达和功能，大多数我们还不得而知。随着生命科学的发展和我们对DNA调控的深入认知，比如CRISPR等，基因药物的工具会越来越多。Q：安龙生物是否布局小核酸载体和技术平台？是否有对外合作？A：现在小核酸产业里都侧重肝靶向的药物研发，我们也做了类似于GalNac的载体Gal-Mola，这也是一个肝靶向的载体，我们拥有自主的专利，药效相对于Alnylam公司的GalNac-L96更优。此外，我们也在探求能够实现肝脏之外递送的载体，比如神经系统、眼科及呼吸系统等。安龙生物自主产权的技术平台叫ANOG，主要包括四部分——序列筛选、gal-mola核酸药物递送载体、ap寡核苷酸修饰、aav-luc转基因动物筛选模型。我们与诺华/Alnylam的技术平台相比，在载体和修饰方面进行了一定改进，因此药效会更强，同样的靶点，我们基本上都能做出比原研药效果更强的产品。在对外合作方面，我们合作了两家上市公司，一个跟凯因科技合作的HBV项目，另外一个是跟信立泰合作的AGT项目。这两家公司都看中了我们的技术平台，目前进展非常顺利，今年基本上都能圆满完成合作。Q：安龙生物的慢性乙肝和高血压两个项目在临床上具有哪些差异化优势？除此之外公司在小核酸领域还有哪些重点研发项目？A：最大的好处就是给药频率减少，副作用更小。比如诺华的高血脂产品，传统产品的给药频次是每天或是每两天一次，但是小核酸药物可以半年一次。体现在患者层面就是依从性更高、药效更持久。另一方面，小核酸药物的新机理使其可以完全控制住病情。比如在HBV领域，传统疗法有核苷类似物、干扰素、抗体、疫苗等各种各样的机制，但每个疗法都无法根除HBV病毒，而以小核酸为核心的组合用药，基本上能把HBV完全控制住，减少复发。我们目前主要开发肝靶向小核酸药物，比如刚才提到的高血脂、乙肝，还有NASH、糖尿病、补体等疾病。这些项目我们都有一些早期成果了，正在寻求合作伙伴。目前最快的项目是降血脂产品，马上准备报临床批件。这款产品和诺华Inclisiran最大的区别是我们药效会更强，持续的时间也会更长。Q：安龙生物在AAV赛道上的优势有哪些？A：国内的AAV赛道玩家很多，但是目前大家都不太好过。因为AAV大部分的产品只能做在罕见病，罕见病在中国很难有市场，到了国外也很难抢到市场。所以我们目前主要关注大市场，我们是目前国内唯一一家用脉络膜上腔注射的AAV产品治疗湿性黄斑病变的公司，我们的安全性比较好，也能扩大到其他适应证。在美国，基因治疗用于湿性黄斑病变已经经历了很多起伏，RegenixBio是这个领域的先锋，采用眼底注射进行的概念验证，但是眼底注射是一个需要玻切的小手术，市场很难接受。Adverum开发出一种特殊的AAV衣壳，号称可以采用玻璃体注射，但是炎症反应严重，并且在糖网病人中照成眼盲，临床终止，公司股价跌去90%，资金根本无法支持剩余的临床实验。好在RegenixBio同Clearsight共同开发了脉络膜上腔给药的临床实验，效果良好，副作用很小。Abbvie也是看到了RegenixBio在脉络膜上腔的结果，用17.5亿美元购买了RegenixBio这个产品的部分市场权限，也间接地验证了脉络膜上腔注射AAV产品的优势。另外在生产方面，我们用SF9昆虫细胞，并且开发了无弹状病毒的昆虫细胞，这也允许我们将来可以用很低的成本进行AAV产品的生产。因为昆虫细胞的特点就是比质粒系统成本更低，基本低一个数量级左右。未来对于大市场的产品，中国有数百万的患者，在医保准入方面，我们将有很大优势。未来我们也会对SF9进行授权，提供更多服务，让生产能力充分释放。Q：很少有Biotech企业在立项早期就考虑到生产问题，安龙生物为何能够前瞻性的考虑到这些问题？A：对于中国的生物技术公司，我们觉得在创新方面会有一些缺憾，所以只能在其他方面补齐这方面的能力，比如说做大市场的产品，在生产，临床和市场方面有些优势。另外就是要关注成本，早点把生产的成本降低下来，为未来在价格方面的残酷竞争做好准备，所以我们一开始就关注了AAV的生产。Q：安龙生物对于全球化是如何打算的？A：全球化的不确定性因素很多，我认为真正在全球化相对比较成功的公司都是跟国外公司进行合作的，所以不要贸然跑到国外自己去做全球化。安龙生物对于全球化的策略，是在国内有了一些临床数据的基础上，然后找国外的公司跟他们合作。我曾经在辉瑞的全球BD部门工作过一段时间，相信会对安龙生物未来的全球化合作会有所帮助。采访嘉宾简介赵春林 安龙生物创始人安龙基金创始合伙人，安龙生物创始人，为清华大学生物系首届毕业生，获得美国匹兹堡医学院分子生物学博士和芝加哥大学工商管理硕士，曾任美国辉瑞制药资深经理，国科嘉和及康桥资本董事总经理，拥有三十多年生命科学及医疗健康领域的创业和投资经验，投资过信达生物，贝瑞合康，天镜生物，歌礼药业，莱凯医药，创响生物及国科恒泰等杰出企业。赵春林博士曾任清华大学生命科学院，医学院及药学院首届校友会主席，为百华协会资深会员。安龙基金是一只专注于国内早期生命科学与医疗健康领域的基金，投资领域横跨生命科学，医药研发，医疗器械，医疗服务及相关领域。安龙生物是国内核酸药物领先企业，专注基因治疗，RNA，基因编辑等核酸药物的新药研发。专业之外，赵春林博士喜欢足球，滑雪，曾做过DJ，拥有三个漂亮可爱的女儿。关于猎药人俱乐部猎药人俱乐部是由国内一线基金创始合伙人、企业家、科学家共同发起的一个非营利性质的专业组织机构，于2021年11月5日在上海张江“药谷”成立。我们怀着“做医药人的灵感迸发地”的初衷，秉承“创新、交流、共享”的理念，营造轻松、愉悦、自由、开放的艺术文化氛围，组织策划碰撞灵感、激发创新的话题活动，汇聚志趣相投的新药研发创业者、投资者、研发人员及医药行业精英，分享经验，共享资源。猎取信息、捕捉灵感，让医药人的真知灼见有地可栖。