100 项与 ihb Product GmbH 相关的临床结果
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通过招募免疫细胞靶向肿瘤,癌症免疫治疗已成为目前对抗癌症最有前途的策略之一。尽管显示出良好的临床疗效,但由于癌症细胞和免疫抑制肿瘤环境中新抗原的低表达等因素影响,肿瘤免疫疗法只对一小部分患者和肿瘤亚群有效。此外,免疫毒性也是抗癌免疫药物临床应用的主要障碍。几乎所有靶向T细胞的药物,如免疫检查点抑制剂、CAR T细胞和T细胞双特异性抗体(T-cell-engaging bispecific antibodies, TCBs)等,都会在健康组织引起严重的不良反应,限制免疫疗法的广泛应用。然而,这些免疫治疗的问题通常是传统临床前毒理学模型无法预见的。无论是细胞还是动物,传统的疾病模型一方面不能捕捉到天然器官的复杂性,一方面缺乏人类特异性组织特征和免疫反应。源自患者的类器官(Patient-derived organoids),由于能够保存亲代组织的形态、遗传和功能特征,正逐渐成为强大的临床前模型。已有大量研究证明,类器官可以准确预测患者对抗癌药物的反应,凸显其在肿瘤学研究和个性化医学中的价值。尽管类器官本身缺乏免疫系统,但通过与免疫细胞共培养,可以使类器官用于化疗、靶向治疗和免疫治的临床前测试。相关研究均表明类器官可用于测试和提高癌症免疫治疗药物的疗效,并针对有良好体外药物反应的患者调整其治疗方案。然而,目前基于类器官的肿瘤免疫模型在很大程度上忽略了癌症免疫疗法在健康组织中的毒性,是相关药物有效临床转化的主要障碍。罗氏公司近年加码布局类器官领域,2022年聘请了类器官鼻祖Hans Clevers担任罗氏药物研究和早期开发部门(Pharma Research and Early Development, pRED)负责人,2023年5月宣布成立人类生物学研究所(Institute of Human Biology, IHB)。IHB作为药物研究和早期开发部门的一部分,专注于包含类器官在内的人类疾病模型研究,加速药物研发。罗氏公司、巴黎萨克雷大学和巴塞尔大学合作,发现具备免疫系统的患者来源肠道类器官和肿瘤类器官,可用于研究T细胞双特异性抗体的肿瘤免疫治疗脱靶效应,并获得传统疾病模型无法预测的临床毒性和患者间药物反应差异性。相关成果以“Analysis of off-tumour toxicities of T-cell-engaging bispecific antibodies via donor-matched intestinal organoids and tumouroids ”为题目,于2023年12月19日发表于Nature Biomedical Engineering杂志上,本文通讯作者是罗氏公司药物研究和早期开发部门的Nikolche Gjorevski。 用于评估T细胞双特异性抗体(TCB)药效的类器官模型构建研究团队利用手术切除的小肠和结直肠组织培养肠道类器官,评估了TCB的两个靶蛋白CEA(carcino-embryonic antigen)和EpCAM(epithelial cell-adhesion molecule)在类器官中的表达,并将其与亲代肠道样本的表达情况进行了比较。组织学评估显示,EpCAM和CEA均存在于健康的肠道组织中。而两种靶蛋白在对应的类器官中,以体内相似的形态学模式表达:EpCAM定位于细胞连接中,而CEA显示出顶端(apical)定位。肠道组织及类器官中CEA和EpCAM表达谱doi: 10.1038/s41551-023-01156-5本文的共培养模型有何特点?传统的类器官共培养模型中,类器官与免疫细胞共处在悬浮培养基或者培养板底部。本文的研究团队,将患者来源肠道类器官与外周血单核细胞(Peripheral blood mononuclear cell, PBMC)共同封存在固态3D水凝胶(一种collagen I和Matrigel的混合物)中进行培养。这样形成的固态细胞外基质,可以有效重现肠道组织的机械力特征,进而在体外模拟接触依赖性靶向以外的关键免疫过程,包括旁观者信号传导、免疫细胞迁移和免疫细胞渗透等。共培养模型的免疫染色结果(蓝色:细胞核,橙色:细胞骨架)doi: 10.1038/s41551-023-01156-5基于共培养模型研究T细胞双特异性抗体的药效机制为了研究T细胞双特异性抗体介导的免疫细胞激活机制以及脱靶毒性,研究团队使用流式细胞术和多重免疫荧光,揭示了一个级联反应:① CD4+辅助性T细胞和CD8+杀伤性T细胞浸润到类器官,②T细胞活化,③释放炎性细胞因子(特别是干扰素-γ、白细胞介素6、白细胞介素8以及肿瘤坏死因子),④细胞凋亡。T细胞双特异性抗体介导的免疫反应示意图doi: 10.1038/s41551-023-01163-6展望:类器官在药物研发和药效评估方面的床应用由于对肿瘤免疫学和肿瘤微环境认识不足,肿瘤限制性抗原稀缺、临床前模型缺陷和临床应用缺乏指导等因素,癌症免疫疗法尚未充分发挥其潜力,在治疗实体瘤体现的尤为明显。罗氏公司领衔的这项研究表明,使用基于类器官的药效评价工具,可以在以下三个方面拓展癌症免疫治疗药物的应用能力:(1)对药物疗效和安全性进行更准确的临床前评估(2)在细胞和分子层面,阐明免疫介导的肿瘤与健康细胞的杀伤机制(3)指导个性化精准用药参考文献:1.https://www.roche.com/about/leadership/hans-clevers2.https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2023-05-043.https://www.nature.com/articles/s41551-023-01156-54.https://www.nature.com/articles/s41551-023-01163-6撰文 | 汤睿智博士编辑 | 蓁蓁精彩推荐:1、重编程可逆转衰老!Nature Aging:哈佛大学教授辛克莱最新发表衰老的信息理论2、做梦吧!Nature重磅:哈佛医学院研究发现发呆、小憩和白日梦有益于大脑发育!3、久坐伤身不用怕!《英国运动医学杂志》发现每天只需这样运动22分钟即可抵消久坐带来的死亡风险4、多读书不痴呆!JAMA子刊:35万人数据研究发现15种诱发痴呆的因素,及早预防可降低风险!5、打破减肥谣言!Cell 子刊:晚上多吃并不一定会变胖,但早餐吃的好饱腹感更强,减肥更容易!本文仅用于学术分享,转载请注明出处。若有侵权,请联系微信:bioonSir 删除或修改!
药物研发进展
1.华东医药迈华替尼拟纳入突破性疗法,一线治疗 NSCLC
5 月 5 日,CDE 官网显示,华东医药的 EGFR 抑制剂迈华替尼拟纳入突破性疗法,针对表皮生长因子受体(EGFR)罕见突变(S768I,L861Q
和 G719X )的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。迈华替尼是华东医药自主研发的第二代不可逆EGFR/HER2 高效双重抑制剂,具有高活性,高水溶性特点,对第一代 EGFR 激酶为靶点的药物产生的耐药性有很好的治疗效果。临床前研究表明,单药迈华替尼对携带EGFR或HER2过表达、以及EGFR突变的肺癌具有较强的抑制活性。本次,迈华替尼拟纳入突破性治疗品种,针对的适应症为EGFR罕见突变(S768I,L861Q和G719X)的晚期NSCLC患者的一线治疗。公开资料显示,大多数EGFR突变阳性的NSCLC病例属于常见的EGFR突变,即外显子19缺失和L858R。约有10%的EGFR突变的NSCLC患者具有罕见突变(S768I,L861Q和G719X),这部分患者仍然存在未被满足的治疗需求。据华东医药日前一季度报披露,迈华替尼早在 2021 年 6 月就已完成 III 期临床末例受试者入组,目前正在进行 PFS 事件数随访,预计 Q2 获得 III 期研究 PFS 事件数后开展上市申报工作。迈华替尼早在2014 年 3 月就在国内递交 IND 申请,当前针对 NSCLC 在开展临床试验,临床批准涉及的适应症还包括胃癌。
2.诺和诺德超长效胰岛素icodec申报上市
5月4日,诺和诺德在2023Q1财报中表示,已于今年4月在美国、欧盟和中国递交icodec用于治疗1型和2型糖尿病的上市申请。此次上市申请主要是基于6项III期ONWARDS研究的积极结果。icodec是诺和诺德在口服胰岛素OI338的基础上设计的一款超长效胰岛素制剂,人体内半衰期长达196h。其核心设计在于:①将18C长链脂肪酸替换为20C长链脂肪酸,提高分子与人血清白蛋白的结合亲和力;②将B链16位Tyr(酪氨酸)替换为His(组氨酸),降低分子对人胰岛素受体的亲和力。除了单药icodec和icodec+胰岛素以外,诺和诺德也开发了icodec+司美格鲁肽组合疗法。胰岛素产品和GLP-1药物的更新迭代是诺和诺德保持糖尿病巨头地位的两大“利器”。作为目前全球进度最快的一款周制剂胰岛素,如果icodec能够成功获批,糖尿病治疗格局将迎来新一次革新。
3.吉利德科学丁肝新药获推荐在欧盟完全批准
5月4日,吉利德科学(Gilead Sciences)宣布,欧洲药品管理局(EMA)的人用药品委员会(CHMP)对于“Hepcludex(bulevirtide)治疗成人慢性丁型肝炎病毒(HDV)和代偿性肝病”持积极意见,并建议授予其全面上市许可。欧盟委员会(EC)将审查CHMP的建议,如果获得通过,该药将在欧盟获得完全批准,用于治疗患有慢性HDV和代偿性肝病的成人。Bulevirtide最初于2020年7月获得EMA有条件上市授权,从而为HDV患者提供紧急治疗。丁肝是最为严重的病毒性肝炎类型之一,对于出现肝硬化的患者来说,5年死亡率可高达50%!通常来讲,丁肝病毒只会感染乙肝患者。在丁肝病毒和乙肝病毒这两种病毒的作用下,肝脏病变会更为迅猛,更快出现肝脏纤维化、肝硬化及肝代偿失调,出现肝癌和死亡的风险也更高。由MYR GmbH公司研发的bulevirtide是一款创新肝炎疗法,它可以结合肝脏细胞表面的NTCP受体,从而抑制丁肝病毒与乙肝病毒进入肝脏细胞,也能抑制病毒在肝脏内的扩散。此前,该产品已获得FDA授予治疗丁肝的突破性疗法认定和孤儿药资格。2021年3月,吉利德科学宣布以约14.5亿欧元的总现金对价完成对MYR GmbH的收购,从而获得了后者主要产品bulevirtide。“MYR301第48周的数据支持了这一建议的全面批准,这表明使用bulevirtide进行更长时间的治疗,可以获得更高的应答率,也意味着这种罕见的、危及生命的疾病可以得到更好的管理。”吉利德科学病毒学治疗领域负责人、高级副总裁Frank Duff医学博士表示。
4.“First-in-class”ADC 3期临床治疗难治性卵巢癌结果积极,计划递交上市申请
近日,ImmunoGen宣布MIRASOL临床3期验证试验的积极顶线数据,该试验评估了Elahere(mirvetuximab soravtansine)与化疗在受过一至三线治疗的叶酸受体α(FRα)阳性铂类耐药卵巢癌患者中的安全性和疗效。数据显示,与化疗相较,Elahere可在统计上显著改善患者的无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)与总生存期(OS)。基于这些数据,公司计划在今年下半年于欧洲递交上市许可申请(MAA),并向美国FDA递交补充生物制品许可申请(sBLA),以将Elahere的加速批准转换为完全批准。根据新闻稿,Elahere是首个在铂类耐药卵巢癌患者上显示带来总生存期改善的疗法。卵巢癌患者对含铂疗法产生耐药性是成功控制疾病的一个重大挑战。FRα是叶酸受体家族的一员,它以高亲和力与叶酸结合,导致它们被内吞摄入细胞内。之前的研究表明,FRα在76-89%的上皮卵巢癌和35-68%的三阴性乳腺癌中高度表达。使FRα成为引人关注的药物靶点。而且,FRα介导的信号通路能够影响肿瘤细胞的分裂和迁移,因此抑制FRα还可能产生一定程度的直接抗癌活性。Elahere将与FRα结合的人源化单克隆抗体,与能够产生细胞毒性的DM4分子通过二硫键连接起来。当ADC与FRα结合之后,FRα能够将ADC转移到细胞内部,ADC携带的细胞毒性分子从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂。
5.璧辰医药MEK抑制剂美国1期临床完成首例病人用药
5月4日,璧辰医药(ABM Therapeutics)宣布,其开发的在研MEK抑制剂ABM-168的1期临床试验于近日在美国成功迎来首例患者入组和给药。该临床试验将在美国多个临床研究中心同步展开。璧辰医药是一家临床阶段的新药研发公司,聚焦于可突破血脑屏障的小分子药物研发。其在研的小分子靶向抑制剂具有突破血脑屏障的潜力,可使药物入脑效率显著提高,有望解决肿瘤脑转移问题。ABM-168是璧辰医药自主研发的一种新型小分子MEK抑制剂。MEK是MAPK通路的一部分,该通路在癌症中常常被激活,同时在许多不同实体瘤中升高,包括携带RAS突变的肿瘤。该突变存在于20%的人类肿瘤,包括20%-30%的非小细胞肺癌中。据璧辰医药新闻稿介绍,ABM-168具有高选择性、高水溶性以及高血脑屏障渗透性。它已在多种癌症细胞系和多种异种移植动物模型,特别是脑原位模型中,证明了抗癌功效。“ABM-168的首例患者给药代表了璧辰医药临床试验的另一个重要里程碑。ABM-168是璧辰医药开发联合疗法的一个重要战略项目。“璧辰医药创始人兼首席执行官陈晨博士说,“选择性MEK抑制剂具有抑制RAF和RAS突变癌细胞系的生长和诱导细胞死亡的能力。与单独使用BRAF抑制剂相比,MEK抑制剂联合BRAF抑制剂,不仅更有效且毒性更小,已成为BRAF突变黑色素瘤的标准疗法。MEK抑制剂联合其它抗癌药如KRAS抑制剂或抗PD-1/PD-L1抗体,也在临床探索中。期待着早期的临床数据将帮助我们找到治疗癌症,特别是癌症脑转移最有效的组合”。
6.恒瑞GLP-1/GIP新药获批减肥临床
5月5日,CDE官网显示,恒瑞医药1类新药HRS9531注射液已获批临床,用于减重。据公开消息,HRS9531是一款靶向GLP-1R和GIPR的在研新药。GLP-1和GIP是两种天然的肠促胰素,研究表明GIP可以减少食物摄入、增加能量消耗,从而减轻体重。当GIP与GLP-1受体激动剂联合使用时,可能会对患者血糖和体重产生更大的影响。2021年9月,HRS9531针对2型糖尿病的适应症获批临床;2021年11月,恒瑞启动了一项随机、双盲、剂量递增、安慰剂对照的I期临床研究(登记号:CTR20212968),旨在评估单次和多次皮下注射HRS9531注射液用于健康受试者的安全性、耐受性、药代动力学及药效学。主要终点包括首次用药后至第62天的不良事件、实验室检查指标、12-导联心电图、体格检查、生命体征等,次要终点包括单次/多次皮下注射后的血药浓度及PK参数等(测量时间为首次用药后至第62天),目前该研究已于2022年9月完成。恒瑞管线中GLP-1类产品颇为丰富,除HRS9531外,长效胰岛素+GLP-1类似物HR17031、GLP-1R激动剂诺利糖肽、口服GLP-1药物HRS-7535片和GCGR抗体/GLP-1融合蛋白SHR-1816也已进入临床阶段。目前,同靶点药物中礼来的替尔泊肽已在美获批上市(商品名:Mounjaro),用于治疗2型糖尿病。此外,替尔泊肽用于肥胖患者的2项III期临床研究已取得成功:不论是针对肥胖或合并体重相关合并症的超重的非2型糖尿病患者还是肥胖或超重的2型糖尿病成人患者,每周一次替尔泊肽均可显著减轻患者体重。
7.东诚药业肿瘤放射性治疗新药在美国获批临床
5月5日,东诚药业宣布其核药创新研发平台蓝纳成公司收到美国FDA核准签发的关于177Lu-LNC1003注射液的药品临床试验批准通知书, 即将开展1期临床试验。该产品为靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的放射性体内治疗药物,拟用于治疗PSMA阳性表达的晚期前列腺癌患者。PSMA是由前列腺上皮细胞分泌的一种II型谷氨酸缩肽酶。研究显示,PSMA在超过90%的前列腺癌细胞表面都出现了过表达(比正常前列腺细胞高100~1000倍),并且在晚期和去势抵抗性前列腺癌患者癌细胞中表达水平更高。此外多种肿瘤的新生血管内皮细胞也高表达PSMA,这些特点使PSMA成为肿瘤靶向治疗领域的重要研究对象。据东诚药业新闻稿介绍,177Lu-LNC1003注射液即为靶向PSMA的放射性体内治疗药物。它在动物体内外试验及研究者发起的临床研究(IIT)中均展现出较高的结合亲和力和PSMA靶向特异性,使放射性核素能够浓聚于肿瘤病灶,实现肿瘤的精准治疗。该产品前体化学结构中含有伊文思蓝,能够增加肿瘤对药物的有效摄取,延长治疗时间窗,并可以在同等或更优的治疗效果下降低放射性核素的用量,进而降低患者的治疗成本。
行业资讯
罗氏加码布局,这项技术可能“在未来十年重塑我们如何发现和开发药物”
5月5日,罗氏(Roche)宣布成立人类生物学研究所(Institute of Human Biology,IHB),专注于类器官(organoid)等人类模型系统领域的研究。通过利用人类模型系统,该研究所旨在提高对器官功能和疾病发展的理解,加速药物发现和开发。最终,这将有助于更快地将药物带给患者。这些努力还将有助于早期测试哪些候选药物更为安全,以及哪些分子对每个患者最有效。人类模型系统是由人类干细胞制成的微型2D或3D人体组织和器官的“复制品”。它们比动物模型更准确地反映了人类和疾病生物学,也有助于减少对动物实验的依赖。此外,人类模型系统可能有助于发现新的人类生物学并识别无法通过传统发现方法找到的药物靶点。类器官技术曾经被《科学》杂志评为年度10大科学技术之一。监管方面,最新法案也允许美国FDA在批准在研疗法能否进入人体临床试验时,在动物实验之外,可以考虑其它非临床研究证据评估疗法的效力和安全性。为使用非动物实验数据支持在研疗法进入临床开发打开了大门。得益于该研究所新颖的创新设置,来自学术界和医药行业的科学家和生物工程师将在瑞士巴塞尔新成立的研究所共同工作。他们将共同研究人类生物学,并推动人类模型系统在医药研究开发以及临床实践中的广泛应用。IHB的研究人员可以在充满科学自由的探索性基础研究中,将最新的基础研究、尖端技术和生物工程知识应用于现实世界的挑战。所获得的见解不仅将指导罗氏的药物发现和开发项目,而且很多也将与更广泛的科学界和监管机构分享。“IHB的工作有可能在未来十年重塑我们如何发现和开发药物。”罗氏IHB负责人Matthias Lutolf博士说,“该研究所在将生物学、生物工程和数据科学围绕人类模型系统结合起来,并将其应用于药物发现和研究方面具有独特地位。”
▎药明康德内容团队编辑罗氏(Roche)今天宣布成立人类生物学研究所(Institute of Human Biology,IHB),专注于类器官(organoid)等人类模型系统领域的研究。通过利用人类模型系统,该研究所旨在提高对器官功能和疾病发展的理解,加速药物发现和开发。最终,这将有助于更快地将药物带给患者。这些努力还将有助于早期测试哪些候选药物更为安全,以及哪些分子对每个患者最有效。人类模型系统是由人类干细胞制成的微型2D或3D人体组织和器官的“复制品”。它们比动物模型更准确地反映了人类和疾病生物学,也有助于减少对动物实验的依赖。此外,人类模型系统可能有助于发现新的人类生物学并识别无法通过传统发现方法找到的药物靶点。类器官技术曾经被《科学》杂志评为年度10大科学技术之一。丹娜-法伯癌症研究所总裁兼首席执行官Laurie Glimcher博士早在2019药明康德全球论坛中就指出,我们在临床前动物模型中,治愈了很多患有癌症的小鼠,而这些药物在人体中却没有效果。一套完全人源化的体外系统能够更忠实地反映药物在人体内的作用情况。她表示,对于癌症新药开发,可能这更容易做到,我们可以通过肿瘤制造类器官,但这还不够,因为还缺乏对肿瘤微环境的模拟。因此,你需要用含有免疫细胞的血管来补充这些类器官,比如上皮细胞,纤维细胞,免疫细胞,肿瘤细胞和内皮细胞等等,从而得到一个完整的肿瘤。如果能够为每个患者都搭建这样一个体外系统,我们就可以更好地在体外尝试各种药物组合,这有助于我们了解哪些药物值得进入临床试验。▲丹娜-法伯癌症研究所总裁兼首席执行官Laurie Glimcher博士近年来,类器官领域进展迅速,更复杂的类器官,创新器官芯片技术不断涌现。去年,类器官领域的发展迎来重要的里程碑:美国FDA首次完全基于在人类器官芯片研究中获得的临床前疗效数据,与已有的安全性数据相结合,批准一款在研疗法进入临床试验。这一批准没有使用传统动物实验提供的疗效数据。监管方面,最新法案也允许美国FDA在批准在研疗法能否进入人体临床试验时,在动物实验之外,可以考虑其它非临床研究证据评估疗法的效力和安全性。为使用非动物实验数据支持在研疗法进入临床开发打开了大门。相关阅读:动物实验不再是唯一选择?临床研发或将迎来新变局 | 全球监管动态得益于该研究所新颖的创新设置,来自学术界和医药行业的科学家和生物工程师将在瑞士巴塞尔新成立的研究所共同工作。他们将共同研究人类生物学,并推动人类模型系统在医药研究开发以及临床实践中的广泛应用。IHB的研究人员可以在充满科学自由的探索性基础研究中,将最新的基础研究、尖端技术和生物工程知识应用于现实世界的挑战。所获得的见解不仅将指导罗氏的药物发现和开发项目,而且很多也将与更广泛的科学界和监管机构分享。“IHB的工作有可能在未来十年重塑我们如何发现和开发药物。”罗氏IHB负责人Matthias Lutolf博士说,“该研究所在将生物学、生物工程和数据科学围绕人类模型系统结合起来,并将其应用于药物发现和研究方面具有独特地位。”大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用,请长按扫描上方二维码,即可访问“药明直播间”,观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料:[1] Roche launches Institute of Human Biology to accelerate breakthroughs in R&D by unlocking the potential of human model systems. Retrieved May 4, 2023, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2023-05-04[2] Modeling the future. Retrieved May 4, 2023, from https://www.roche.com/stories/modeling-the-future/免责声明:药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。版权说明:本文来自药明康德内容团队,欢迎个人转发至朋友圈,谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”,获取转载须知。分享,点赞,在看,聚焦全球生物医药健康创新
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