Hebei Honghan Pharmaceutical Co., Ltd.

B证管好，下一步要开始管“C证”了。 撰文| 长路 FDA又把一家中国药企“挂网上”了。 在“医药一哥”收到来自FDA的警告信后，广州白云山敬修堂最近也收到了来自FDA警告信。从FDA官网披露的信息来看，FDA在进行现场核查时发现敬修堂有违反CGMP（现行药品生产管理规范）的问题。 在全球化的背景下，加大对出口药品的GMP合规性检查、完善出口药品监管的相关法律法规是当务之急。就像不久前国家药监局发布的《出口药品生产监督管理规定（征求意见稿）》中，首次把专供出口而不在国内销售的药品生产质量监管纳入了政府监管。 但话说回来，对药品生产质量的强监管不单单是针对出口药品。 不管药品的流向是哪儿，药品质量管理体系和GMP合规一直是药品生产不能逾越的一道“红线”。 只拿近半年来说，多个省份连续公布了违反GMP规范的处罚通报。 先是6月，陕西省药监局行政处罚信息显示，陕西富捷药业有限公司未遵守GMP组织生产，停产停业整顿2个月，处150万元罚款；常务副总处以十年禁止从事药品生产经营等活动的处罚。 紧接着河北省药品监督管理局公布了一家名为弘汉药业的中药饮片企业，因未遵守《药品生产质量管理规范》，被罚177万元的同时，还被吊销药品生产许可证，企业法定代表人、企业负责人、质量负责人和生产负责人更是集体被禁业30年。 到了7月，四川公示一则行政处罚信息：四川同创康能药业有限公司、质量负责人、显微鉴别人员严重违反GMP被处罚。对企业罚款30万元；对质量负责人罚没合计15.6万元，三年禁业。 就在本月，甘肃更是公布8起药企违反GMP、造假行为进行的相关处罚。 少则禁业5年、10年，多则长达25年、30年，甚至核心班子“全军覆没”，也难怪有人说，罚款又禁业，现在药企生产、质量负责人，越来越像高危职业了。 MAH制度自试点开始到现在九年的时间，全面落地也进入第五年，解放药企生产力、促进行业资源流动和整合的同时，也经历过“一放就乱、一管就死”的局面。 尤其在MAH制度实施后呈雨后春笋般涌现的B证企业，没有完整的生产体系或未经过GMP认证全链条的培训过程和认证过程，导致很多B证企业对于委托生产环节的质量管理问题认识不足，乃至管理缺失。B证停发也成了一时之间，产业界中的传言。 事实真的如此吗？ 面对着更加复杂的行业态势，围绕MAH相关制度更加科学化、合理化的呼声不绝于耳。 尤其是在对B证（委托）企业监管收严的大背景下，被强监管的只是B证吗？ C证，要小心了 “国家局下一步要开始研究对C证（受托企业）的管理了。”在不久前召开的第三届MAH合作与创新大会中，一位省药监局负责人透露了这样一则重磅消息。 听到这，在场众多B证企业质量负责人连连点头。 上市许可持有人制度规定了，在药品全生命周期中，持有人负有主体责任。也就是说，从研发，到注册、生产、流通、使用、上市后的风险监测，MAH都是第一责任人。上海市食品药品安全研究会会长、国家药监局药品管理法宣讲团成员唐民皓具体解释道：“谁拿了注册证，谁就是第一责任人，这是和过去各环节由各主体承担责任最大的差异。” 经过5年的全面落地执行，MAH制度也暴露出一系列问题。 许多上市许可持有人只是为了持证的权益，并没有真正想去承担后期长远布局的责任，对供应链、对研发管理、对生产、对注册法规等等问题的把控是不足的，也就导致了现在行业里出现了很多小而散、并且不具备全产业链的管理能力以及产品的布局能力。 面对MAH制度执行中出现的种种问题，药监部门通过一系列管理规定明确了企业生产环节五大岗位职责、资质，出台了史上最严、最细的委托生产文件。 B证企业的确要承担起药品全流程的质量管理能力，但产业也同样呼吁，药品全流程的监管，只查B证就够了吗？ “从实验室的研发到上市后风险监测，这样长的产业链条，所有环节出现的问题都归结到MAH身上，给MAH过多压力的同时，是否也会带来新的问题？”唐民皓直言，比如从2023年开始被越来越广泛关注到的MAH委托生产问题。B证委托C证（受托企业）生产的确要做到质量的监管，但在严管B证企业的同时，是不是同样要关注，C证在这一环节需要承担哪些责任、又有哪些地方缺失了？ 在更加规范和全面地对MAH在全生命周期的责任进行监管的同时，对相关责任方的关注度似乎还不够。唐民皓建议，下一步可以研究“如何在全生命周期的责任当中，更合理地分配权责管理。 以委托生产为例，B证、C证企业应当并重。双方作为平等的民事主体，如何更好地配置双方权责，是研究重点。在唐民皓看来，后续在制度设计当中，一方面，MAH不能放弃其应有的职责，另一方面，相关主体的责任要有更多的阐述和归置。 对于B证与C证来说，受托方和委托方并不存在隶属关系，双方应当具有契约精神和契约能力。所谓契约精神，就是要言而有信，按照合同约定去做，按照质量管理的要求去做，持续合规。契约能力则是彼此双方在进行契约合作时，都要有能力判断生产过程中的风险以及质量的保证。 上海市药监局相关负责人在第三届MAH合作与创新大会中分享了未来上海在MAH监管中的趋势，其中就包括了B证、C证并重。该负责人表示，在关注B证企业的同时，监管部门也会关注C证受托企业的法定责任和监管责任落实，只有法规落实了，才能为高质量发展夯实安全基础。无论是B证企业还是C证企业，都要推进质量管理体系持续完善，进一步优化产品管线。 有行业观点认为，在一系列政策法规的指导下，当B证企业的管理能力、管理体系都得到了提升，反而是受托的C证企业无法达到相关的质量管理要求时，同样会面临“开倒车”的问题。因此，C证企业的能力建设、什么样的企业可以接受委托将会是政策下一步的关注点。 安徽省药监局相关负责人则表示，B证持有人的全生命周期管理责任将进一步得到压实，委托生产将回归理性；C证受托药品生产过程管理责任将进一步得到全面加强，加强C证管理也是今年药监部门的重点研究方向。  推荐阅读  * 一药企核心团队全军覆没！遭30年禁业，被罚250万。生产合规大考进行中…… * B证审核严了！疫苗盼分段生产，药监局的扶持能救CDMO吗？ 严管B证，但没停发 严查B证也成了过去一段时间的“热词”，甚至出现了“B证审批已经暂停”“不具备生产资质就拿不到B证的隐形门槛”等等传言。 各省局的B证到底还发不发了？ 答案是，还在发。 据CIO在线数据，2024年上半年，全国新增B证企业共431家，其中江苏、浙江、安徽增长位列前三名，分别是60、44、39个，其中江苏新增B证企业数量占到全国14%，浙江占10.2%，紧跟其后的是北京、黑龙江，分别是36和32个。增长数量在10-30个之间的省份有9个，增长为个位数的省份有14个。 值得注意的是，B证大省广东在今年上半年并未下发新的B证，有观点认为，这或许是处在调整期的信号。 虽然B证还在发，但审核门槛是真实地提升了。 去年下半年以来，国家药监局和各省市先后出台一系列标准和监管要求，特别是对B证企业的委托生产更是提出更高门槛的要求，对B证企业委托检验、质量受权人等也提高了门槛要求。 从“以生产为核心，生产企业为主体委托研发、委托销售的模式”变为“以研发为核心，上市持有人许可委托生产、委托销售的模式”，对持有人而言，不用想着大量投入建立重资产的生产体系，企业经营的核心就是研发，对创新成果的快速转化起到了非常大的推动作用。 而在实施MAH制度的过程中，问题同样是逐渐暴露。 此前广东省药监局审评认证中心曾对该省30家B证申报方现场检查发现的260条缺陷进行了分析，其中，质量管理体系建设存在缺陷条数就占比63%，机构与人员存在缺陷条数占比25%。 矛盾的愈发凸显也给监管带来了更大压力。“一些省份对上市持有人许可制度收紧，是可以理解的。”在第三届MAH合作与创新大会中，一位与会嘉宾这样说道。 B证企业不能建立有效的质量管理体系，相关负责人不能实现独立，选择当“甩手掌柜”，甚至是相关负责人并未落实到岗等问题，近两年层层暴露出来。有地方药监局相关负责人曾告诉E药经理人，“曾出现质量负责人和质量受权人，在生产前引进关键人员，许可证批了，企业养不起就放弃了。” 这也为如今监管部门对B证类药企审批收紧埋下伏笔。 在浙江、上海、江苏、安徽等多地药监局的监管中，问题都不约而同的指向了：B证企业在关键人员任职不独立、人员配备不齐、人员资质不足。 总结来看，其一是MAH关键岗位人员存在重复任职。通过查询社保缴纳记录、个税缴纳记录，在多个省均发现有持有人关键岗位人员在其企业重复任职的情况，不符合有关政策要求。其二是人员配备不足、人员资质不满足法律法规等相关要求。如资质断档、履职能力不足，无药品商业化生产或者质量管理经历等等。 对于这些问题，有人认为，省局可以对B证企业进行定期的系统培训，并送到A证企业进行实践、学习，了解A证的GMP认证过程和监管过程，把原来认识薄弱的地方补齐，这样降低整个监管过程的风险，能够促进医药产业健康发展。 江苏出招了——闭卷考试。 今年7月，江苏省药监局宣布以抽查考核的方式，通过线上线下考试、随机抽查等方式，对企业关键人员学法效果进行考核，考核结果作为评估企业落业主体责任绩效的重要指标。 广东也紧随其后。 广东省药监局办公室发布《关于进一步加强广东省药品委托生产监督管理有关事项的通知》，其中明确，B证持有人匹配的关键人员和重点岗位人员需要定期进行法规和能力考核。 当然，也不仅仅是这两个省份，在132号公告发布后，先后有北京，山东，山西，福建，黑龙江，上海等多地发布了加强B证企业检查、提升考核力度，监管力度，开展专项检查的相关政策落地。和泽医药创始人、董事长兼总经理倪晟直言，确保药品生产质量的安全是作为药品上市持有人的底线。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

来源：山东药监局   编辑：wangxinglai2004 2024年08月01日，山东药监局发布了质量公告，共计4批次药品抽检不合格，针对不合格药品，药品监督管理部门已要求相关企业和单位采取暂停销售使用、召回等风险控制措施。 为加强药品质量监管，保障公众用药安全，依据省药监局年度抽检工作计划，省药监局对药品生产、经营、使用单位进行了药品质量抽查检验，现将抽检发现的不符合规定的药品情况通告如下：   一、经核查确认，标示4家生产（配制）单位的4个品种共4批次药品，经抽检发现不符合标准规定，具体如下： 涉及品种：北柴胡、水蛭、化橘红、复方薄荷脑滴鼻液；   不合格项目：性状、鉴别 其中值得注意的是河北弘汉药业有限公司，该公司因未遵守《药品生产质量管理规范》被罚款1775000元；吊销药品生产许可证；企业法定代表人、企业负责人、质量负责人（质量受权人）、生产负责人自2024 年5月30日至2054年5月29日被禁止从事药品生产经营等活动，具体详见： 未遵守GMP、吊销生产许可！ 【泼天富贵】违反GMP、4位关键人员全部禁业30年！ 二、相关药品监管部门对不符合规定产品已采取查封、扣押、暂停销售、产品召回等控制措施，并依据相关法律法规对有关生产企业（配制单位）、被抽样单位依法严肃查处，查处情况可查询山东省药品监督管理局或相关市市场监督管理局网站。   三、对不符合规定产品及相应生产经营企业、单位，相关药品监管部门要加强监管，督促其查明问题原因，制定落实整改措施，切实消除风险隐患。

上市药企，财务不合规，禁入资本市场；贪污腐败，直接送进监狱；生产不合规，“处罚到人”，生产、质量负责人禁入医药产业，职业生涯或变相被判“死刑”。 撰文|Erin 润屿 编辑|顿河 一把从研发，生产，到流通、销售，针对药品全生命周期各阶段的出清“利刃”，出击更快、刺得更狠、把得更严了。 在“暗疮”频发的生产环节，今日陕西省药监局直接公布典型案例，落实药品违法行为“处罚到人”的规定。而在近期，药企生产、质量负责人，愈发成为了一门高危职业，少则禁业5年、10年，多则长达25年、30年，有的也许等处罚一过都能退休了，职业生涯变相被判“死刑”。让人出冷汗的是，现在更有药企因违法GMP，核心班子几乎“全军覆没”。 就在近期，河北省药品监督管理局公布了一家名为弘汉药业的中药饮片企业，因未遵守《药品生产质量管理规范》，被罚177万元的同时，还被吊销药品生产许可证，企业法定代表人、企业负责人、质量负责人和生产负责人更是集体被禁业30年。 来源：河北省药品监督管理局 一扫过去，直接罚了个片甲不留，违反GMP导致禁业具体原因尚且不明，但就这惩处力度，可以肯定的是情节极其严重，踩了《药品管理法》红线的同时，有行业人士推测，编造药品生产检验记录肯定有，大概率还包括生产“假药”。 众所周知，新《药品管理法》正式实施以来，生产端把关愈发严格，财产处罚和资格处罚力度大幅提高，尤其对假劣药违法行为责任人的资格处罚由十年禁业提高到了终身禁业，一双“法眼”严盯MAH药品质量监督管理的5大关键岗位。去年3月，国家药监局从监管层面又再次明确了MAH落实药品质量主体责任监督管理的要求，自此多家药企的生产、质量负责人登陆数份黑名单，处罚力度加剧。 MAH作为药品注册证书的所有人，需要对药品整个生命周期全面承担责任，必须具备保障药品的安全性、有效性和质量可控性的质量管理、风险防控体系和责任赔偿三大方面的能力。 如果质量负责人管不好自己的手，老板管不好业务部的手，监管部门那也就无法“放手”。最终，遭殃的不仅是企业，持有人几大关键岗位人员还可能断送自己的职业生涯。 1年两度严重违反GMP，“禁业30年”只是个开始？ “世界就是个巨大的草台班子”——弘汉药业就在演绎这句话。 天眼查信息显示，弘汉药业成立于2014年，主要从事中药饮片加工，参保人数为3，有意思的是，此次被禁业的人数却为4，这么看来，这家公司的关键人员有的可能是挂职。 这是一家“劣迹”斑斑的公司。从2018年开始，弘汉药业几乎连年上榜黑名单： 2018年，因生产劣药炒紫苏子被罚没一定金额；2019年，因涉嫌生产假劣药品被立案调查；2020年，因生产（包括配制）、销售、使用经检验不符合药品标准、炮制规范的药品、中药饮片、医疗机构制剂，被安国市市场监督管理局又被罚没一定金额；2022年，国家药监局发布关于17批次药品不符合规定的通告，这家公司生产的中药饮片紫草也被通报，不符合规定项目为性状。 最值得关注的是2023年和2024年发生的两起违反GMP事件。 2023年4月，据河北省药监局披露，因违反药品生产质量管理规范情节严重，弘汉药业被罚款72.5万元；责令停产停业；同时企业负责人刘小维处罚没上万元金额，并处10年内禁止从事药品生产经营等活动。 而近期，弘汉药业又被河北省药监局通报，企业法定代表人张占庄、企业负责人魏易诚、质量负责人（同时也是质量受权人）张沙、生产负责人墨娜丽集体被禁业30年。加上2024年这次处罚，弘汉药业两次罚款合计约250万元。 （来源：天眼查） 前后两次处罚依据，均为《中华人民共和国药品管理法》第一百二十六条，所含关键信息为：药品上市许可持有人等未遵守药品生产质量管理规范等，情节严重的，处五十万元以上二百万元以下罚款，责令停产停业整顿直至吊销药品批准证明文件、药品生产许可证等，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入百分之十以上百分之五十以下的罚款，十年直至终身禁止从事药品生产经营等活动。 自2023年3月1日施行《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》以来，最终责任人落实到具体人头上的处罚，频率更高，处罚更严、更狠了。2020年、2021年时被罚5年、10年禁业，被罚几十万居多，但自2023年起，没收违法收入、责令停产只是起步，负责人被处20年往上禁业的几乎成了常态。 2023年7月，河南龙亭药业涉嫌未遵守药品生产质量管理规范生产复方硫黄乳膏，罚款百万，责令停产停业3个月，企业负责人禁业25年。 2023年12月，安徽济善堂中药科技有限公司因累计出现抽查不合格报告书31份、累计行政处罚11次、连续3次被列为高风险企业，同时存在出租生产许可证等行为，被依法吊销生产许可证、处罚百万元，企业原负责人被处10年禁业。 同月，陕西宝鸡金森制药有限公司未按《药品生产质量管理规范》组织生产，被处200万元罚款，责令停产停业整顿2个月，公司实际控制人被处10年禁业。 2024年2月，江西药监局发布了两则行政处罚通知：江西众泰堂中药饮片有限公司因违反GMP情节严重被处罚，其企业负责人违反GMP情节严重被处以罚款、没收违法所得和10年禁业处罚。 MAH制度与药企的担子 事实上，上述企业负责人、生产负责人、 质量负责人等职务人员被高额罚款、禁止从业的背后，是MAH制度实施中各项规定的严格执行。MAH制度的底层逻辑是上市许可持有人对药品的全生命周期负责，这是监管理念的一次重大改变。 自2019年以来，MAH制度在全国范围内推广，从落实主体责任，再到细则逐步完善，目前已经构成了集药品上市许可持有人资质、责任范畴、关键岗位人员配备、人员资质等全方位的规范。 在2020年国家市场监管总局公布的《药品生产监督管理办法》（以下简称“《办法》”）全面落实MAH制度的规定中就明确，“药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，履行药品上市放行责任，对其取得药品注册证书的药品质量负责。” 这其实是将保证药品生产质量的责任落实到“药品上市许可持有人”，由其对安全性、有效性、质量可控性、风险防控以及责任赔偿等药品的全生命周期负责。 并且，还对“药品上市许可持有人”的质量监管体系进行了详细规定，将责任落实到具体职务负责人的头上。例如，设置企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人、药物警戒负责人五大全职岗位；药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人应当对药品质量全面负责；专门质量负责人独立负责药品质量管理；专门质量受权人独立履行药品上市放行责任；监督质量管理体系正常运行。 同时，《办法》中还明确，省级药品监督管理部门应每年抽取一定比例开展监督检查，但应当在三年内对本行政区域内企业全部进行检查。 在此过程中，诸多问题也暴露出来，比如持有A证、B证的企业未建立有效的质量管理体系，相关负责人并未各自独立，B证企业当“甩手掌柜”，甚至是相关负责人并未落实到岗等问题层层暴露。有地方药监局相关负责人曾告诉E药经理人，“曾出现质量负责人和质量受权人，在生产前引进关键人员，许可证批了，企业养不起就放弃了。” 这也为如今监管部门对B证类药企审批收紧埋下伏笔。 2021年7月，广东省药品监督管理局审评认证中心对该省30家B证申报方现场检查发现的260条缺陷进行了分析，其中，质量管理体系建设存在缺陷条数就占比63%，机构与人员存在缺陷条数占比25%。 面对MAH执行中的问题，2023年药监部门发布了《药品上市许可持有人落实药品质量主体责任监督管理规定》和《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（以下简称“132号文”），前者详细规定了生产环节五大岗位职责、资质；后者是被业界称为史上最严、最细的委托生产文件。 从时间段来看，按照《办法》中的要求，三年生产合规大考接近收关，虽在此过程中，针对B证收紧乃至停发的讨论持续发酵，但行业仍然期待在严格的监管与狠厉的处罚震慑到落后产能出清，生产不合规消除，伴随着药企的全生命周期质量管理体系日渐完善时，MAH制度鼓励创新、优化分工、充分利用剩余产能的政策效果能够真正体现出来。 回复“逆商”，了解电子期刊详情 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元