Crooke & Laguna SL

Ionis原名为Isis Pharmaceuticals，成立于1989年，总部位于美国加州，截至2024年，已有7个Ionis开发的反义寡核苷酸（ASO）药物获得了国际权威监管机构的批准，其创始人Stanley T. Crooke还获得了2022年的盖伦（Galien）奖。作为治疗赛道的开辟者和集大成者，Ionis的发家历程是ASO技术迭代和行业变迁过程的缩影，从Ionis的发家历程中，不仅可以看到先驱者的艰辛，也能看到成功biotech必备的坚持与不懈。 一、先驱者的苦恼 Crooke毕业于贝勒医学院，是一名医生和药学家，在创业之前已是史克贝克曼公司的高管。在一次偶然的机会中，Crooke接触到一种名为“反义”的“小众”技术——一种通过增强人体免疫反应和抑制致病蛋白表达来寻找和验证药物靶点的新方法。他认为该技术可能为一些缺乏治疗选择的疑难杂症带来全新的疗法，而且相比传统的小分子药物，以RNA为中心的反义技术将使药物研发更快、更精准、更安全可控。1989年初，44岁的Crooke筹集500万美元在加州组建了Isis Pharmaceuticals。 1978年，Zamecnik、Stephenson等人合成了一条可与肉瘤病毒基因相互配对的短链RNA，并成功阻止了病毒的复制。这开启了一条全新的治疗路径，即“反义”疗法。简单来说，这是一类可与信使RNA（mRNA）或病毒RNA相互配对、并阻断基因表达的RNA或单链DNA片段。由于早期的ASO生物学活性较低而毒性较高，且当时被人们所认知、可干预的靶点非常少，在很长的一段时间里，ASO一直被视为冷门技术。为了提升ASO的稳定性，降低毒性，科学家进行了大量的化学修饰和跨膜递送研究。80年代后期，第一代ASO修饰技术趋于成熟，RNAse H的作用机制逐渐被阐明，加之“人类基因组计划”的提出，也为这种技术新增了更多的想象空间。除了Ionis，吉利德在80年代也布局了这种技术。 起初，Ionis的技术开发非常顺利，很快就确定了ASO的最佳核苷酸链长度。在成立之后的第二年，Ionis成功确定了多个候选药物，ISIS-3521和ISIS-5132还与汽巴嘉基建立了合作，ISIS-2922与卫材建立了合作。1991年4月，Ionis挂牌上市，并在随后不久，又与Kaketsuken建立了合作。这些合作让Ionis在1992年的营业收入达到了852万美元。1993年，Ionis取得了重大进展，不仅首次证实了ASO的体外活性，还将ISIS-2922推上了临床试验，并成功构建了2′MOE gapmer——二代ASO修饰技术。 90年代初期是美国biotech行业的投资低谷，融资非常困难，而Ionis的资金链也非常紧张。直到1995年，勃林格殷格翰（BI）与Ionis达成了合作协议，除了技术合作，BI还进行了股权投资，Ionis的财务状况才有所缓解。然而，随着临床试验项目的增加，Ionis的净亏损幅度也在逐年加大，到1996年时，Ionis已累计净亏损1.23亿美元，不过此时的Ionis已经建立起7个项目的研发管线，其中进展最快的项目ISIS-2922（Fomivirsen），已经推进到了三期临床试验。 为了缓解资金压力，Ionis四处找合作，到处股权融资，并将fomivirsen的销售权益授权给了汽巴嘉基的子公司视康（CIBA Vision）。1998年8月，FDA批准fomivirsen（Vitravene）用于艾滋病患者的巨细胞病毒（CMV）视网膜炎治疗，这让长期在黑暗中摸索的Ionis看到了一线光明。同年底，吉利德放弃了ASO的研发，并将相关的技术专利打包卖给了Ionis。虽然Vitravene的获批为Ionis带来了少量的里程碑付款，但巨大的研发投入和收购吉利德专利让其净亏损4300万美元，财务报表也出现了上市以来的首次“资不抵债”，净资产为-419万美元。 二、转瞬即逝的成功 Vitravene的获批让Ionis在漫长的黑暗中看到一丝光明，但注定是一个刚上市就要被淘汰的药物。一则随着抗逆转录病毒药物的大量出现和鸡尾酒疗法的问世，艾滋病已有了很好的控制，CMV的治疗需求大幅减少；二则FDA在同一时期还批准了多个药物，而且fomivirsen仅限用于二线治疗，适用患者群更是少之又少；三则fomivirsen本身存在缺陷——fomivirsen是基于一代ASO技术（基于RNase H1的机制）开发的产品，半衰期短而且只能局部用药——开发者只能将给药方式设计为极其复杂的玻璃体内注射，而且必须两周给药一次，患者也非常痛苦。鉴于诸多不利因素，fomivirsen相对西德福韦、更昔洛韦等产品毫无竞争力，很快就被市场淘汰。 在fomivirsen失败后，Ionis将重心放在了ASO二代修饰技术的产品开发。2000年以后，ASO的热度高涨，Ionis又收获了多个客户，Crooke相继与默沙东、阿斯利康、雅培、Elan、安万特、罗氏、强生、辉瑞等制药巨头签下了合作协议，2001年的营业收入首次突破了5000万美元。受此影响，Ionis的股价在2002年创下了一个历史性的小高峰，但噩耗很快又传来——aprenocarsen和alicaforsen的三期临床试验都未能达到终点——Ionis的股价再次步入低谷，巨大的亏损也让该公司再次出现了资不抵债，2004年的净资产为-7200万美元。 为了维持生存，Ionis调整了战略，加大了对外合作，减少了独立开发项目的比例。这不仅有效地增加了收入来源，还降低了临床试验支出，降低了项目开发失败为公司带来的运营风险。在此后的多年里，Ionis都坚守着类似的战略。 2005年以后，行业里多个前沿性项目相继开发失败，ASO的研究热度大幅降低，Ionis的合作收入也明显下降。2007年，ISIS-301012（mipomersen）进入了三期临床试验，而持续的亏损又让Ionis再次面临“资不抵债”。为了维持生计，Ionis将子公司Ibis Biosciences卖给了雅培，将mipomersen的商业化权益授权给了Genzyme。Ibis是Ionis的基因研究业务，旗下有一种可用于临床诊断的T5000生物传感器系统。两次出售Ibis的股权让Ionis共获得2.1亿美元的收入，而转让mipomersen的权益让Ionis获得了1.75亿美元的授权费+1.5亿美元的股权投资。两笔交易让Ionis暂时地度过了危机，而且实现了成立21年来的首次盈利。 四、屡败屡战 2001年，fomivirsen撤市，随后的两三年里，aprenocarsen和alicaforsen又相继开发失败，不仅Ionis出现了资不抵债，合作伙伴也遭受了巨大的损失。因为项目的失败，ASO的前途受到了质疑，行业也逐渐转冷。Ionis并没有因此气馁，而是选择屡败屡战。 Ionis在2000年布局了心血管疾病的治疗，但与当时火热的小分子药物不同，Ionis瞄准的是小分子药物不能解决的罕见病。首个项目ISIS-301012在2003年启动了临床试验，这是一种靶向与载脂蛋白B-100（apoB-100）的药物。ISIS-301012也是Ionis首个使用第二代修饰技术（2′-MOE Gapmer修饰）开发的ASO，相比第一代修饰技术开发的产品，第二代修饰技术赋予了ASO更高的靶点亲和力和更强的核酸酶抗性，而且Gapmer能激活细胞内RNAse H1，引发对所结合靶mRNA的裂解。 2004年，Ionis的研究领域又拓展至中枢神经系统，首个项目ISIS-SOD1Rx（tofersen）在2008年进入了临床试验，适应症是肌萎缩侧索硬化症（ALS）。为了缓解拮据的财务状况，Ionis将其授权给了Genzyme。ISIS-SMNRx（nusinersen）是第二个药物，在2011年进入了临床试验，适应症是进行性脊髓性肌萎缩症（SMA），随后不久，该项目被授权给了百健艾迪（现为渤健）。 2010年，Ionis开始使用2.5代化学修饰技术开发药物，这种技术不仅有望大幅提升药效，还有望实现口服化给药。随着技术的逐渐成熟和治疗领域的不断拓宽，Ionis的研发管线数量快速增长。由于Ionis在战略上坚持对外合作——利用专业特长发现和开发药物，开发到价值拐点就授权出去，手中仅保留少量的权益——2010年以后，营业收入出现了明显的上涨。虽然合作经费的增加让公司财务状况得到一定的改善，但依然改变不了持续亏损的境地。2013年1月，FDA批准mipomersen（Kynamro）用于治疗纯合子家族性的高胆固醇血症 (HoFH)。虽然Ionis对该产品寄语了厚望，但这又是一个商业化失败的药物。一方面，因为引发转氨酶升高、脂肪肝等严重不良反应而被FDA加黑框警告，另一方面，Kynamro刚获批两年，赛诺菲（2011年收购Genzyme）的PCSK9抑制剂也批准上市了，而且疗效相比Kynamro有一定的优势。最终，赛诺菲终止了合作协议，Ionis仅获得约5000万美元的里程碑付款。 四、风雨后的彩虹 由于mipomersen的获批，Ionis的股价大幅上涨，虽然该产品因商业化失败而被赛诺菲退回，但该公司的2.5代ASO修饰技术已趋于成熟，加之2014年新开发成功的配体偶联反义药物技术(ligand-conjugated antisense, LICA) 可大幅提升药物的组织靶向性，因此，mipomersen的商业化失败并未给Ionis的股价带来致命的影响。2016年底，FDA批准了该公司与渤健联合研发的nusinersen（Spinraza）。由于nusinersen的成功，渤健又签下了多个项目的合作协议，其中还包括被赛诺菲退回的tofersen，该项目最终在2023年获得了FDA批准。 Nusinersen并未像前两个药物那样昙花一现，而是销售额快速增长，仅在上市后的第二个完整财年（2018），销售额就突破了10亿美元，Ionis也因此实现了盈利。此后不久，Ionis又迎来了第四个药物Tegsedi（inotersen）和第五个药物Waylivra（volanesorsen），2019年的营业收入和净利润分别达到了11.23亿美元和3.03亿美元。在一切形势利好的情况下，Ionis市值达到历史最高点，一度超过了80亿美元。 随着技术的不断成熟和财务能力的逐渐提升，Ionis在战略上开始强调最大比例保留项目的商业化权益，强调产品组合建设，并大幅增加了研发管线投资。小核酸药物的研发不同于传统小分子，主要是平台化技术，只要确定了治病基因、拥有先进的化学修饰技术和递送技术，很快就能获得新项目。随着项目数量的快速增加，Ionis的研发投入飞速上涨，2022年-2024年的研发支出更是超过了营业收入，这导致了该公司尚未抹平的历史累计亏损再一次拉大。 2020年之后，由于Ionis“不惜血本”地投资研发，进入三期临床试验的项目达到了10个，但投资人似乎并不买账。一则Tegsedi和Waylivra的商业化效果不理想，两大产品的销售额都未超过1亿美元，加之nusinersen的销售额因竞争加剧而快速下滑，Ionis的营收压力较大；二则大规模地投资研发，让企业再次陷入持续亏损，投资者在短期内得不到回报；三则随着技术的逐渐成熟，新进入的企业越来越多，各自建立起了特色的化学修饰技术和递送技术平台，Ionis将面临激烈的竞争；四则小干扰RNA逐渐发展成熟，而且在部分适应症和部分靶点上表现出更优越的性能，资本市场已明显地往该领域倾斜。 五、Ionis带来的启示 据文献报道，目前人类药物（小分子或蛋白质）干预的靶点主要是蛋白质，而人类仅有1.5%的基因组可编码蛋白质，且在人体两万多种蛋白质中，仅有10%-15%与疾病相关。不仅如此，大部分相关蛋白还不具备成药性，所以可成药的靶点非常少。截至2018年上市的全部药物，仅可与不足700个基因组发生相互作用，仅占人类基因组的0.05%。如果绕开蛋白质，直接干预基因，可开发的靶点数量有望提升几个数量级。而随着ASO和siRNA技术的不断成熟，人类将能够直接干预核酸上的靶点，创新药研发的瓶颈将得到突破。 然而任何新技术都有一个漫长的发展过程，企业在赛道布局时，不仅要注重技术的发展前景、商业价值，还要关注技术的发展速度和成熟度。布局太早则技术开发时间漫长，难免长期持续亏损——Ionis的亏损长达30多年，累计亏损额度超过了20亿美元，而布局太晚则赛道拥挤，商业价值有限，甚至还将面临未上市或刚上市就被淘汰的境地——Ionis的多个药物就因此而商业化失败。 此外，从Ionis的发家过程中，我们看到了成功创办一家biotech公司的艰辛。这不仅要求创始人有敏锐的眼光和强大的融资能力，还要求有不畏失败、屡败屡战的精神。Ionis多次因项目开发失败而资不抵债，创始人也饱受质疑，但通过拉合作、授权产品、出售股东权益等方式一次次挺了过来。30多年的创业生涯让Crooke从“不惑”到“耄耋”，虽没有赚得盆满钵满，但收获了有“生物技术领域诺贝尔奖”之称的盖伦奖。 本文节选自新版《跨国药企成功启示录》，任何媒体、公众号、网站转载本文都会被起诉侵权。作者：魏利军，北京药眼信息咨询有限公司创始人，著有《跨国药企成功启示录》、《仿制药企兴衰启示录》和《制药企业的战略与产品管线》，从事产品线规划、产品立项和战略策划相关的工作十余年，担任过多个企业的产品战略顾问。如对本文有建议或发行内容有错误，请不吝赐教，作者微信Voyager88 药事纵横征稿启事

眼前的失败是失败吗？每个人有不一样的答案。 在部分跨国公司眼中，承认失败或许是很好的止损办法；而在渤健（Biogen）眼中，即使失败摆在眼前，但故事仍未到终点。 近日，渤健以积极乐观的态度宣布了一项失败了的临床试验结果：针对SOD1靶点治疗ALS（肌萎缩侧索硬化症）的在研药物Tofersen的III期试验VALOR研究未达到主要终点，即在28周内Tofersen对于患者的病情改善及延缓效果与安慰剂相比未体现出显著差异。 “VALOR研究的结果令人鼓舞。Tofersen对于SOD1蛋白和神经丝轻链的减少有明显作用。神经丝轻链被视为神经元变性的潜在生物标志物。此外，Tofersen在对SOD1-ALS患者日常生活能力（如运动功能、呼吸功能和生活质量）的多项次要和探索性测量中展现出有利趋势。”VALOR的首席研究员兼华盛顿大学医学院ALS中心主任Timothy Miller表示。 自从有了阿尔茨海默病药物Aducanumab“转败为胜”的经历后，渤健对于失败采取了“让子弹飞一会儿”的态度，并不着急给该药物的研发画上句号。 “在与研究人员、生物伦理学家讨论并听取了患者倡导团体的意见后，我们将扩大我们的 准入计 划，让所有符合条件的SOD1-ALS 患者都加入到研究中。 ”渤健研发主管Alfred Sandrock说道。 渤健也正在“积极与监管机构接触，以确定下一步的行动。”这也被外媒解读为渤健可能依旧凭借能为部分患者带来益处的方式来说服FDA让该药物上市，即使它的III期试验失败了。执着的渤健，从来不信命运。 01 渤健组的CP：ALS+ASO 渤健对于神经系统领域疾病的挑战可以说是越战越勇、从不言败。虽然阿尔茨海默病药物Aducanumab的获批备受争议，但这丝毫不影响渤健在神经系统领域疾病的投入。这次遭遇挫折的ALS（肌萎缩侧索硬化症）也是渤健重点布局的疾病领域。 著名物理学家和宇宙学家霍金患病却坚强生活的故事和风靡全球的“冰桶挑战赛”让大众对ALS有了一定的认识。 ALS是一种进行性神经退行性疾病，运动神经元的损伤和死亡会导致肌肉失去控制和瘫痪。该病的确切原因尚不清楚，但某些遗传性 ALS是由超氧化物歧化酶 1 ( SOD1 ) 基因突变引起的。SOD1的突变会导致酶在制造过程中发生错误折叠，这可能会导致错误折叠蛋白质的毒性积累。全球大约有16.8万人患有此疾病，其中约10%的病例与基因突变有关。 为了攻克ALS，渤健先后启动了多条管线，其中包括BIIB067（Tofersen）、BIIB078（IONIS-C9RX）、BIIB100（XPO1 inhibitor）、BIIB105（ATXN2 ASO）等。 2018年，渤健向Ionis支付3500万美元获得了Tofersen的许可，接管了该药物的开发工作。Tofersen 是一种ASO疗法，通过创建的片段，与SOD1 mRNA特异性结合，从而阻止 SOD1 蛋白的产生，旨在减缓ALS的疾病进展。 可以看出的是，渤健对于ASO（反义寡核苷酸）疗法的执着，这4条管线几乎都与ASO药物有关。 BIIB078（IONIS-C9RX）是渤健引进自Ionis的另一款ASO疗法，靶向的是C9orF72基因。C9orF72基因突变是ALS 最常见的遗传原因之一。C9orF72 基因的突变约占家族性 ALS 病例的 34% 和所有 ALS 病例的 12%。 而BIIB078 可以靶向来自 C9orf72 基因的mRNA 并将其降解，阻止其编码的异常蛋白质产生。此外，BIIB078 在很大程度上保留了来自C9orf72基因的正常蛋白。 BIIB105（ATXN ASO）也是一种反义寡核苷酸 (ASO)药物，可以与ATXN2的mRNA 结合并介导其降解，有望降低 ATXN2 蛋白水平并可能减缓ALS人群的疾病进展。 可以看出的是，渤健十分看好ASO疗法在ALS治疗上的未来。 02 ASO疗法的前世今生 40多年前，科学家首次提出了反义寡核苷酸（ASO）的概念，它是经过化学修饰的RNA短链。ASO的碱基序列与特定的靶标RNA序列互补，进入细胞后按照碱基互补配对原则与靶标序列结合形成双链结构，从而阻碍靶标RNA的翻译过程，最终阻止致病蛋白的产生。反义寡核苷酸可用于基因沉默，大多数ASO药物是靶标基因的抑制剂。 ASO在工业中的应用大体始于20世纪80年代末，与DNA治疗同时兴起，但当时业内的主流观点认为RNA并不具备成药性，所以RNA疗法的研发在当时属于相对小众的流派，很多公司放弃了继续研发，其中不乏一些明星药企。譬如现在已是跨国药企的吉利德，在1987年创立之后曾一度将重点研究方向定位在ASO药物的研发上，但在90年代中期果断将ASO药物的知识产权全部卖给了ISIS Pharmaceuticals，转而投身小分子抗病毒药物的研发。 ISIS公司为现今明星ASO公司Ionis的前身，1989年，40岁的Stanley Crooke放弃了史克必成公司（SmithKline，后成为GSK的部分）首席科学家的位置，创办了ISIS公司。ISIS公司专注于ASO药物的开发，这家公司联合诺华在1998年将全球第一款ASO药物Fomivirsen推向了市场，也开创了RNA疗法的先河。 这本该是Ionis最为辉煌的时刻，殊不知“危险”早已潜伏。 1999年，基因治疗因为临床试验出现致死案例整个行业陷入低谷，RNA治疗同样也不乐观。当年，ISIS期待已久的克罗恩氏病药物在300例患者的关键试验中未能显著区别于安慰剂，几天之内，该公司股价从16美元跌至5美元。在千钧一发之际，ISIS不得不裁员40％，以维持公司的运营，当时账上现金只够维持一年，一度徘徊在破产边缘。彼时，行业中的少数研发者也大多在20世纪初停止了运营。 商业化上，第一款ASO药物的上市适应证用于治疗艾滋病的并发眼部巨细胞病毒感染，但因为抗逆转录病毒疗法的进步，导致患者大幅减少，最终Fomivirsen在2009年退市。但Crooke从未放弃，屡败屡战，带领ISIS从低谷中爬起，如今已成为手握3个上市产品，7个临床III期项目，20多个临床II期项目，营收突破11亿美元，市值近50亿美元的行业龙头，并在2015年底改名为Ionis。 尽管Fomivirsen退市了，但由于行业早期大多采用对 ASO直接化学修饰（降低递送效率以换取更简单的成药性）的方式进行药物改造，因而更容易使得早期进入行业的企业形成专利，目前全球大多公司核酸化学修饰专利都来自Ionis授权。 在不懈的研发中，Ionis在2017年前后迎来了产品上市高峰期。 2016年底，由Ionis和渤健联合开发的ASO药物Nusinersen（诺西那生纳）获得FDA批准用于治疗儿童脊髓性肌肉萎縮症（SMA），成为全球首款SMA治疗药物，该款新药三年后进入中国市场。诺西那生纳在全球的销售也挑动着行业对ASO在神经疾病领域研发的神经，数据显示截至2019年底，其累计销售额达到47亿美元，成为了一款重磅炸弹。 2018年7月，Ionis及其全资子公司Akcea的ASO疗法Inotersen获EMA批准用于用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性。2019年，Akcea的另一款ASO疗法Volanesorsen获EMA批准作为家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成年患者控制饮食之外的辅助疗法…… 截至目前，全球中已经有大概10款ASO药物上市，适应证主要覆盖了CMV视网膜炎、成人hATTR、纯合子型家族性高胆固醇血症（HOFH）罕见病、杜氏肌营养不良症（DMD）、治疗脊髓型肌萎缩症（SMA）、家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）等等。正在临床试验中的ASO产品覆盖适应证包括使用于治疗神经退行性疾病、类风湿性关节炎、银屑病、肾移植排斥反应、炎症性肠病（克罗恩氏病）、肿瘤、罕见遗传疾病等等。 近年来，随着新型递送系统的出现以及单纯化学修饰的ASO递送效率仍难以让人满意，Ionis等先驱企业正在革新，如Ionis将化学修饰的ASO与GalNAc递送系统进行结合。与此同时，一批以递送技术为切入点的生物医药企业正在进入ASO领域。就市场格局来看，ASO药物研发企业除Ionis、诺华外，还有Sarepla Therapeutics、赛诺菲、渤健等企业。 现在ASO药物处于快速发展阶段。但我国尚未有本土药物上市，未来市场发展空间广阔。 成立于2007年的苏州瑞博是一家致力于开发小核酸创新技术和小核酸药物的公司。该公司建立了包括小核酸序列设计及高通量筛选、递送技术、稳定化修饰技术等研发平台。 其在研产品中，SR062和SR063均为ASO药物。 SR062是一种针对2型糖尿病的ASO药物，有望成为第一个作用于胰高血糖素受体（GCGR）的药物，目前无同类靶点的品种上市。目前该产品全球已经完成1个临床I期研究和3个II期研究，现有2个临床II期研究在中国展开。 SR063一种针对前列腺癌的ASO药物，对雄激素依赖性和雄激素非依赖性的AR通路相关的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）均有抑制作用，目前已经完成1个临床I期研究，即将在中国开展IIa期临床研究。 目前国内专注于ASO药物的创业型公司还不是很多，仍是一片蓝海。