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2024年的最后一个季度将有多款候选药物的临床数据揭晓,针对适应症包括肥胖症、抑郁症、阿尔茨海默症、疼痛管理、肌萎缩症、精神分裂症和多发性硬化症。药物模态则涵盖小分子、单抗、蛋白、CAR-T、多肽,以及一种非常特殊的抗体-多肽偶联物。
安进Peptibody减肥药MariTIDE
在百舸争流的肥胖症开发领域中,安进的候选药MariTide(Maridebart
Cafraglutide)非常显眼。这是因为它非常特殊的抗体-多肽偶联物(也称作Peptibody)和别具一格的作用机制。MariTide分子是将两个GLP-1受体激动剂多肽偶联到一个抗GIP(Glucose-dependent
Insulinotropic
Peptide,葡萄糖依赖性促胰岛素多肽,亦称“抑胃肽”)抗体之上,组成一个三部分缀合的抗体多肽偶联物。其中GLP-1受体激动剂负责激活GLP-1受体,刺激胰岛素分泌,而抗GIP抗体负责下调GIP的分泌,两股力量协同在一起,实现可控的减肥目标(图1)。
图1.
MariTide分子结构以及作用机理示意图。(图片来源:Amgen)
MariTide将在今年年底之前公布II期临床结果,在比较和评估3 种选定剂量的MariTide与安慰剂相比在第52 周诱导和维持体重减轻的效果,对象包括超重或肥胖但不患有糖尿病的参与者(队列A)和超重或肥胖且患有2 型糖尿病的参与者(队列B)。整个行业对此项研究结果高度关注。
诺和诺德新重磅减肥药CagriSema
诺和诺德将在今年年底前公布其减肥候选药物CagriSema 的III期研究结果。CagriSema是 GLP-1药物Semaglutide(即Ozempic和 Wegovy中的活性成分)和cagrilintide(胰淀素类似物)的组合。今年即将公布的III期研究是2.4
mg Semaglutide和2.4
mg cagrilintide剂量的疗法结果。除此之外,诺和诺德还在今年夏天开始了一项新的CagriSema
III期试验,测试降低的剂量,即1.0
mg segmaglutide/1.0 mg cagrilintide和1.7
mg semaglutide/1.7 mg
cagrilintide的减肥效果,给药频率为每周两次。新III期研究的结果估计将于2026年公布。
艾伯维精神分裂症药物emraclidine
百时美施贵宝的Cobenfy今年九月份成为了首个获得FDA批准的靶向大脑毒蕈碱受体的精神分裂症药物。与此同时,艾伯维正在积极开发一种同类型的竞争药物,名为emraclidine。该候选药是艾伯维去年87亿美元 收购Cerevel
Therapeutics带来的,目前正在对精神分裂症和阿尔茨海默病精神病进行测试。同刚刚获批的Cobenfy一样,emraclidine也是选择性M4毒蕈碱受体正变构调节剂。与主要针对多巴胺受体拮抗作用的传统抗精神病药物不同,emraclidine调节毒蕈碱通路,可能提供抗精神病作用且副作用更少。其精神分裂症关键临床试验结果将在今年年底前完成。
脊髓性肌萎缩症单抗候选药apitegromab
Scholar Rock 正在开发一种名为apitegromab的单抗药物,阻断肌生长抑制素(myostatin)的前体蛋白形式,肌生长抑制素是一种阻碍肌肉生长的蛋白质,限制骨骼肌细胞的增殖和分化,以防止肌肉过度生长。Apitegromab主要适应症是脊髓性肌萎缩症(SMA,
spinal muscular atrophy)。Apitegromab的一项3 期安慰剂对照研究评估apitegromab 对2型和 3 型
无法独立行走的SMA患者的效果,该研究将于本季度公布结果。
脊髓性肌萎缩症 (SMA)是一种影响运动神经元(控制随意肌运动的神经细胞)的疾病。这些细胞位于脊髓中。由于肌肉无法对来自神经的信号作出反应,它们会因不活动而萎缩(变弱和萎缩)。每6000 名婴儿中就有一名患有SMA。它是影响幼儿的最普遍的遗传性疾病之一,也是婴儿死亡的主要原因。
Biohaven脊髓性肌萎缩症药物BHV-2000
Biohaven Pharmaceuticals 也在开发一种肌生长抑制素阻断药物taldefgrobep
alfa(又名BHV-2000)。Taldefgrobep
alfa (BHV-2000) 是一种完全人类重组蛋白,专门用于抑制肌生长抑制素和激活素A 的信号传导,这两种物质都是肌肉和脂肪组织的关键调节剂。Taldefgrobep可与肌生长抑制素结合,并充当激活素2b 受体拮抗剂。Taldefgrobep的新型作用机制有可能显著减少脂肪量、增加瘦肉量并改善多种代谢参数。Taldefgrobep
alfa的III期结果将于年底前公布。
Vertex非阿片类止痛药期待突破
Vertex Pharmaceuticals 的下一个重大增长点可能是非阿片类止痛药suzetrigine(又名VX-548)。FDA正在审查suzetrigine用于急性疼痛的疗效,预计将于明年1 月 30日做出决定。在此之前,Vertex将在 12月公布一项针对慢性疼痛的II期研究结果,该研究针对腰骶神经根病(俗称坐骨神经痛)。
止痛药领域是相当多非阿片类药物的滑铁卢,suzetrigine如今有可能扭转这种局面。Suzetrigine的最大机遇可能在慢性疼痛,阿片类药物的效果较差,且风险较大。Vertex表示,suzetrigine的研究取得了明显的成功,它的安全性和有效性使其既可用于治疗手术性急性疼痛,也可用于治疗非手术性急性疼痛。市场分析师认为,如果获得批准,suzetrigine可能会成为一剂重磅炸弹,普遍估计到2030 年销售额可能达到15亿美元。但人们普遍认为,慢性疼痛市场更大,仅下背部疼痛就是全球致残的主要原因。鉴于过去的证据表明阿片类药物在这种情况下效果较差,并且伴有便秘、嗜睡、心率减慢和呼吸减慢等风险,suzetrigine将在这一领域超于阿片类止痛片。
ALTO重度抑郁症口服药II期读数
Cobenfy的批准为精神疾病领域的药物开发带来了新气象。Alto
Neuroscience的口服重度抑郁症(MDD) 候选药ALTO-100的安慰剂对照IIb研究也将迎来关键读数。
ALTO-100,以前称为NSI-189 (最初由NeuralStem开发)是一种海马体神经发生刺激剂和间接脑源性神经营养因子(BDNF) 调节剂,目前正在开发用于治疗重度抑郁症、双相抑郁症和创伤后应激障碍(PTSD),还可能用于治疗认知障碍和神经退行性疾病感兴趣。。ALTO-100是2021年Alto
Neuroscience以490万美元的价格从NeuralStem合并后的公司Palisade
Bio购买的资产。
阿尔茨海默病新机制单抗药物AL002
II期结果即将出炉
Alector 的阿尔茨海默病候选药AL002即将揭晓安慰剂对照的II期研究结果。AL002是Alector与艾伯维联合开发的。AL002是一种人源化单克隆IgG1 抗体,靶向髓系细胞2 上表达的触发受体(TREM2),这是散发性阿尔茨海默病的重要遗传风险因素。TREM2是一种跨膜受体,在先天免疫细胞亚群上表达,并选择性地在构成大脑免疫系统的小胶质细胞上表达。TREM2功能降低可能导致阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症。AL002通过激活 TREM2信号传导来抵消这种功能下降,从而提高细胞存活率和增殖率以及小胶质细胞活性,并减缓痴呆症的进展。小胶质细胞(microglia)是中枢神经系统中的主要免疫细胞,类似于外周免疫系统中的巨噬细胞。它们在大脑和脊髓中发挥着多种重要的免疫和支持功能。
Cassava争议药物III期结果即将问世
最近令Cassava
Sciences陷入丑闻漩涡的阿尔茨海默病候选药simufilam的一项III期研究也将于今年12月完成。
Cassava
Sciences两位前高管日前因涉及Simufilam的误导性声明,遭到了美国证券交易委员会(SEC)的指控。SEC指控Cassava前CEO
Remi Barbier和前神经科学高级副总裁Lindsay
Burns在2020年9月有关Simufilam的中期试验中作出多项误导性声明。他们删减了临床试验中40%受试者的数据,从而使得药物的效果看起来更好。公司和高管发布了关于2期试验的误导性结果,声称Simufilam对改善阿尔茨海默症患者的认知功能有效,实际上,完整数据表明药物并未改善患者的“情景记忆”。对此,Cassava同意支付4000万美元民事罚款,而Barbier和Burns分别支付17.5万和8.5万美元罚款,并接受董事和高管职位的禁令。与其合作的City
University of New York教授Hoau-Yan
Wang支付5万美元罚款。
该事件进一步加剧了要求暂停Simufilam晚期试验的呼声。专家们质疑该药物的疗效,并发现相关研究存在数据操纵的证据。在这种情况下,simufilam于12月完成的一项III期试验就格外令人关注。
多发性骨髓瘤CAR-T疗法anito-cel
ArCellx 与吉利德共同开发的靶向BMCA的CAR-T疗法anito-cel,针对多发性骨髓瘤,将于11 月初在美国血液学会年会公布其II期临床iMMagine-1结果。Anito-cel已获得FDA的快速通道、孤儿药和再生医学先进疗法称号。去年,FDA在一名参与者死亡后部分暂停了iMMagine-1试验,但几个月后,试验修改被解除,旨在预防和管理不良事件的风险。如果anito-cel能够在多发性骨髓瘤领域获得最终的成功,它将对BMS的CAR-T疗法Abecma发起挑战。
Ref.
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trial with Wegovy successor. Med Watch. 18. 09. 2024.
Incorvaia, D. AbbVie's dopamine-focused
Parkinson's treatment reduces disease burden in phase 3 trial. Fierce
Biotech. 26. 09. 2024.
Wosen, J. Vertex pain drug results met with
measured optimism — and questions — by observers and experts.
STAT. 30. 01. 2023.
Alector Announces Completion of Enrollment in the
INVOKE-2 Phase 2 Clinical Trial of AL002, a TREM2 Monoclonal
Antibody, in Individuals With Early Alzheimer’s Disease. Alector
Press Release. 07. 09. 2023.
Piller, C. Company misled investors on possible
Alzheimer’s drug, SEC charges. Science. 30. 09. 2024.
Wexler, M. CAR T-cell therapy anito-cel set for
Phase 3 trial in multiple myeloma. Myeloma Research News. 14. 05.
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Feuerstein, A. The biotech scorecard for the
fourth quarter: 14 stock-moving events to watch. STAT. 02. 10. 2024.
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