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“新型递药系统——膜剂”专栏未经授权,不得转载他达拉非口溶膜在健康志愿者体内的药物动力学及相对生物利用度Pharmacokinetics and Relative Bioavailability of Tadalafil Orodispersible Films in Healthy Volunteers王 柳,韩胜男,彭 辉,童 妹,朱刚直,何小爱*( 海口市人民医院,海南海口 570000)摘 要考察了国产他达拉非(1) 口溶膜在中国健康男性志愿者体内的药物动力学特征及其相对于1 片的生物利用度。空腹试验采用随机、开放、三周期、双重拉丁方交叉试验设计,36 名健康志愿者按1 ∶ 1 ∶ 1 随机接受1 口溶膜( 不饮水)、1 口溶膜( 饮水) 或1 片( 饮水) ;餐后试验采用随机、开放、两周期、交叉试验设计,志愿者按1 ∶ 1 随机接受1 口溶膜( 饮水)或1 片( 饮水)。采用LC-MS/MS 法检测血浆中1 的浓度,并应用 WinNonlin 8.1 软件计算药动学参数,SAS 9.4 软件进行统计分析。结果表明,与1 片相比,空腹试验中1 口溶膜的主要药动学参数( cmax、AUC0→t 和AUC0→ ∞ ) 几何均数比值的90%置信区间均落在80%~ 125% ;而餐后试验中,1 口溶膜的cmax 未落在80%~ 125%。由此可见,空腹条件下,1 口溶膜在不饮水及饮水条件下与1 片均具有生物等效性,而在餐后条件下不具有生物等效性。关键词他达拉非;口溶膜;药物动力学;生物等效性;健康志愿者以下为文章节选他达拉非(tadalafil,1) 是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5) 的选择性、可逆性抑制剂[1],能提高阴茎海绵体内的cGMP,从而使平滑肌松弛、血液流入阴茎组织,产生勃起。PDE5 抑制剂,如1、西地那非和伐地那非等,是目前治疗勃起功能障碍(ED) 的一线药物[2]。1 最早由美国礼来公司开发用于ED 的治疗,商品名为:希爱力,上市剂型为片剂[3]。口溶膜(orodispersible films) 是一种邮票大小的聚合物薄膜,放在舌头上时几乎可以瞬间溶解,在几秒内迅速释放药物[4—5],并且服用时无需饮水,便于吞咽困难及不宜饮水的患者服药。用于ED 治疗的西地那非口溶膜和伐地那非口溶膜已上市,增加了给药的便利性。研究[6] 表明,西地那非口溶膜与其片剂生物等效,可以替代传统的片剂使用。Ⅲ期临床试验[7] 结果显示,伐地那非口溶膜服用后与其片剂一样都可以快速起效。在1、西地那非和伐地那非中,1 的半衰期最长(17.5 h),疗效维持时间可达24 h ;西地那非和伐地那非的半衰期为2.6 ~ 3.7 和3.9 h,药效维持时间为5 ~ 7 和8 h。此外,1 的吸收速率和吸收程度不受食物摄入量的影响[8]。已在韩国上市的1 口溶膜( 韩国CMG 制药公司,商品名JETEROFIL) 的生物等效性试验[9]结果表明,其与1 片在空腹条件下具有生物等效性。本研究拟考察国产1 口溶膜在空腹和进食状态下人体内的药物动力学特征,以及在中国健康男性志愿者中相对于1 片的生物利用度。↑长按二维码阅读全文作者简介:王 柳(1982—),女,副主任医师,从事药物临床研究工作。通信作者:何小爱(1972—),女,主任药师,从事生物药剂学及药物动力学研究。E-mail:15008971099@126.com文章详情欢迎登录《中国医药工业杂志》官网查看。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作,请联系医药地理小助手微信号:pharmadl001
韩国媒体18日报道,韩国保健福祉部已向大韩医师协会两名官员发出吊销其行医执照的最终通知,这是此次医生“辞职潮”开始以来,韩国政府首次正式吊销离岗医生行医执照。保健福祉部称,他们因违反《医疗法》中“禁止集体行动教唆命令”等而受到行政处分。大韩医师协会紧急对策委员会官员朴明河(音译)当天向韩联社证实:“我已收到政府发来的吊销执照正式通知。”依据处罚,他将从4月15日起被吊销行医执照,为期3个月。据央视消息,当地时间19日下午,韩国成均馆大学医学院教授紧急对策委员会举行了全体教授紧急会议,决定集体递交辞呈,以抗议政府推进的医科大学扩招2000人的计划。此前,韩国首尔大学医学院教授协议会紧急对策委员会3月18日表示,首尔大学医学院教授当天举行总会,就25日统一提交辞职书达成了协议。据了解,首尔大学医学院共有380名教授参加了当天的会议,其中283人同意统一提交辞职书。事件回顾今年2月6日,韩国保健福祉部发布了医学院扩招计划。针对医学教育采取的改革性计划:在 2025 学年扩大医学院招生规模,从现行 3,058 人增至 5,058 名学生(+2,000,+65%),最终在 2035 年使韩国增加 15,000 名医生。然而医学院扩招的消息一出,就遭到了韩国医师协会的强烈反对。从2月15日下午起,韩国多地的医学协会陆续开始举行聚会和游行,超百名医生举着“(韩国)医疗系统将因快速发展而崩溃”等标语牌,高喊口号,敦促韩国政府取消扩大医学院名额的政策。2月19日,韩国首都圈五大医院上千名实习医生和住院医生集体辞职,称将于20日晨起停止工作,以抗议政府扩招高校医学生的政策。韩国媒体报道,如果这些医生集体离岗,一些医院恐无法正常运转,韩国医疗系统危机将升至最高级。当地时间3月11日,韩国首尔大学医学院教授协会紧急对策委员会举行紧急会议,讨论医科大学扩招及实习住院医生集体辞职离岗事件的对策。紧急对策委员会在会后表示,如果政府不能就实习和住院医生集体辞职事件拿出合理的解决方案,首尔大学医学院教授将集体提交辞呈。据韩联社3月17日报道,韩国医学院教授团体16日宣布将集体请辞,保健福祉部次官朴敏守17日谴责称此举实属胁迫行为,并重申医学院扩招2000人的方针不变。韩国总统尹锡悦:将于4月成立总统直属医改特别委员会当地时间3月19日,韩国总统尹锡悦在位于首尔龙山的总统府主持召开国务会议时指出,医疗需求的增长必然需要医生数量的增加,但是韩国的医生人力政策却与时代背道而驰。医学院扩招越是推迟,最终损失就会越大。政府将明年医科大学扩招名额定为2000人,将主要面向非首都圈地区的医科大学来分配相关名额,以加强地区的必需医疗能力。尹锡悦还说,政府还将加强对必需医疗、重症医疗等的政策支援,这是医疗改革一揽子计划的核心任务。尹锡悦还表示,今年4月将成立总统直属医疗改革特别委员会,将与医疗界等各界代表以及专家一起深入讨论医疗改革课题。期待包括实习和住院医生在内的医生团体也参与其中,通过讨论共同制定医疗改革的具体实施方案。对于实习和住院医生集体辞职离岗行动以及医科大学教授将进行的集体辞职行动,尹锡悦指出,“为了挽救国民的生命而赋予的医师执照,不能作为威胁国民的手段来使用。”尹锡悦疑似借医改挽回民意“距国会选举还有一个月,韩国执政党因推行医学院扩招政策挽回劣势,支持率上升”,日本《产经新闻》11日报道称,距4月10日的韩国国会选举不到一个月,这场选举将决定尹锡悦政府的命运,而执政党已经从自去年下半年开始的劣势中翻盘。韩国民调机构对总统尹锡悦的好评率调查似乎也证实了这一点。据韩联社报道,民调机构韩国盖洛普3月8日公布的民意调查结果显示,民众对总统尹锡悦施政表现的好评率为39%,差评率为54%。好评理由方面,回答“推行医学院扩招”占比最大,为28%。其后依次是“当机立断、有魄力和毅力”(9%)、“外交得力”(9%)。差评方面,“经济、民生和物价管控不力”占比最大,为16%,“沟通不足”和“独断专行”(各10%)、“整体表现差”(7%)、“推行医学院扩招”(5%)排在其后。《韩国日报》12日称,韩国重症患者联合会表示,政府与医学界死磕,伤害最大的是患者,最需要保护的重症患者正在成为冲突双方谈判的人质和工具,“这种无耻的情况必须立即停止”。韩国政府应停止推动目前的医改方案,医生应立即回到患者身边。撰文 | 梅斯医学编辑 | Swagpp● 惊讶!80岁老医生走路都不稳,却还被返聘拿高工资,合理吗?一半医生都想要被返聘,老医生的治疗死亡率比年轻医生高12%……● “辟谷”至少3天才有效?Nature子刊:7天不吃饭只喝水的人体试验显示,禁食3天后才有益健康!● 重磅!主任警告:严重不建议医护离职转行!你的光环是医院给的!想创业转行的医生已跌至43%,兼职只能是兼职,请不要入戏太深!版权说明:梅斯医学(MedSci)是国内领先的医学科研与学术服务平台,致力于医疗质量的改进,为临床实践提供智慧、精准的决策支持,让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈,谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP!
关注并星标CPHI制药在线3月8日,维昇药业(VISEN Pharmaceuticals)宣布中国国家药品监督管理局(NMPA)已受理隆培促生长素(lonapegsomatropin,Skytrofa)的上市许可申请(BLA)。隆培促生长素是第一个在欧美获批上市的长效生长激素,每周注射一次,用于治疗儿童生长激素缺乏症。 隆培促生长素是采用全球极具创新性的TransConTM(Transient Conjugation, 暂时连接)专利技术平台设计的人生长激素前药,能够以可控的方式在体内缓慢释放未经修饰的生长激素,血浆半衰期可达30.7(±12.7)小时,支持每周一次给药。 已公布的隆培促生长素针对中国生长激素缺乏症(GHD)儿童患者的3期临床试验数据显示:治疗52周时,隆培促生长素治疗组儿童生长激素缺乏症患者的年化生长速率(AHV)显著高于生长激素日制剂组(10.66厘米/年Vs 9.75厘米/年),达到研究主要终点。 此外,在52周治疗期间,隆培促生长素治疗组和生长激素日制剂组患者的平均胰岛素样生长因子-1(IGF -1)标准差积分(SDS)均增加至正常范围内,且隆培促生长素组相对较高。IGF -1是肝脏对生长激素反应时产生的一种多肽,可刺激软骨细胞增殖、分化和胶原的合成。而且,隆培促生长素耐受性良好,安全性与生长激素日制剂相当。 隆培促生长素由Ascendis Pharma开发,维昇药业拥有其在大中华区的独家开发、制造和商业化权益。2021年8月,该药被FDA用于治疗年龄在一岁及以上、体重至少11.5公斤、因内源性生长激素分泌不足而导致生长迟缓的儿童患者。2022年1月,该药在欧盟被批准用于治疗因内源性生长激素分泌不足而导致的3-18岁儿童和青少年生长迟缓。据公司财报,隆培促生长素2022年、2023年销售额分别为35百万欧元和179百万欧元,预计2024年将达到320-340百万欧元。 生长激素药物的发展迭代 生长激素缺乏症(GHD),又称垂体性侏儒,因下丘脑-垂体轴的器质性病变或是功能性异常导致生长激素缺乏引起,患者不仅表现为身材矮小,还存在代谢异常、心理社会挑战、认知缺陷和生活质量差等问题。据公开资料,我国儿童患矮小症的比例约为3%,其中GHD最为常见,占比约三分之一。补充生长激素是目前公认治疗儿童GHD最有效方法之一。 生长激素是人脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌的一种长度为191个氨基酸的肽类 激素,通过刺激肝脏等组织产生胰岛素样生长因子(IGF -1)发挥生理功能,促进骨骼生长,促进蛋白质合成,调节脂肪、糖、矿物质代谢等,在人体生长发育过程中发挥重要作用。 根据制备技术的迭代,生长激素药物的研发经历了五代更替。其中第一代生长激素从人脑垂体中提取,存在来源受限、传递传染性疾病的风险,且会引起慢性脑部海绵样变性导致死亡,世界各国已相继停用。第二代生长激素是利用大肠杆菌包涵体技术合成的基因重组人生长激素(rhGH),与天然生长激素结构不同,由192个氨基酸组成,但容易产生抗体影响疗效,目前已淘汰。第三代生长激素是利用普通大肠杆菌以及哺乳动物真核表达系统,表达合成的含有191个氨基酸的 rhGH ,结构与hGH还有差异,存在易产生抗体、成本高和易污染等缺点。第四代生长激素是利用哺乳动物细胞重组DNA技术合成的含有191个氨基酸的生长激素,其结构和天然的生长激素结构更为接近,目前仅被极少数生产厂家沿用。第五代生长激素是利用分泌型大肠杆菌表达技术合成,其氨基酸含量、序列和蛋白质结构与人垂体生长激素完全一致,因此生物活性高、免疫原性低、副作用少。 剂型上,目前市面上的生长激素产品包括短效粉针、短效水针和长效水针,其中粉针粉针和短效水针在疗效上没有显著差异,但针粉临床使用繁琐,注射前需抽取抑菌水注入冻干粉容器中重新配制,不过其稳定性较水针好。 金赛药业领跑,国内多款生长激素产品获批上市 目前,国内已批准多款生长激素产品,详见下表。整体来看,国内生长激素持有企业比较集中,主要为金赛药业、安科生物等。其中金赛药业是国内生长激素的领军企业,且是国内唯一实现短效粉针、短效水针、长效水针三种剂型全部上市的企业。 据米内网数据,2022年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院(简称中国公立医疗机构)终端生长激素销售规模约为67亿元,其中金赛药业是行业老大,市场占比超80%:在粉针剂市场,金赛药业市场份额占比超50%;在水针剂市场,金赛药业市场份额高达99%;金赛增是国内唯一获批的长效水针,2022年销售额超7亿元。 对比国外,国内批准的长效生长激素水针有限,仅金赛药业的金赛增。目前,国外已批准多款长效生长激素水针,即Ascendis Pharma的Skytrofa、诺和诺德的Sogroya和辉瑞的Ngenla。 上述四款长效生长激素的长效作用机制还不太一样。其中Skytrofa是凭借TransCon技术,该技术可使其给药后以可控方式在一周内缓慢释放未经修饰的活性生长激素,从而发挥作用。Sogroya是一种hGH的长效类似物,由天然的hGH经过修饰以增强其与血浆白蛋白的结合,使其适合每周一次给药。Ngenla也是一种长效hGH类似物,利用OPKO专有的C末端肽段(CTP)长效技术在一段天然生长激素序列的C和N末端分别加上了2个和1个来自人类绒毛膜促性腺激素(HCG)β亚基的CTP拷贝,使其半衰期得以延长。金赛增是全球首支上市的聚乙二醇(PEG)化长效生长激素注射液,其利用天然肽键连接了惰性PEG和天然结构的生长激素,从而降低其被肾脏过滤的速度和蛋白酶对它的降解作用,进而提高其在人体内的稳定性。 此外,微球技术也被开发用长效生长激素领域,如基因泰克的Nutropin Depot、韩国LG Life Sciences的 Declage。其中Nutropin Depot是全球第一个上市的长效生长激素,其采用PLGA缓释微球技术,缓释效果显著,1999年获批上市,但后续因注射局部疼痛,4年后退市。Declage采用的是透明质酸技术,2007年在韩国上市。 长效生长激素有哪些后备军 长效生长激素是儿童GHD生长激素替代疗法研发的热门方向,目前全球药企已研发出多款在研长效生长激素,详见下表。我国药企也积极布局长效生长激素,其中特宝生物的怡培生长激素已于今年1月在国内报产。 怡培生长激素由特宝生物自主研发,其采用40kD Y型分支聚乙二醇(YPEG)分子对rhGH进行单分子修饰,优选高生物学活性、非N-末端位点为主的修饰组分,在保证疗效的同时,旨在降低给药剂量,获得更佳的长期药物安全性。已公布的2/3期研究数据显示:儿童GHD患者接受12周治疗后,怡培生长激素100、120、140μg/kg/周组和重组人生长激素35μg/kg/天组(对照组)的身高增长速度分别为7.07、10.39、12.27厘米/年和11.58厘米/年。 天境生物的伊坦生长激素进展也相对较快,其治疗儿童GHD的3期研究已达到非劣效性主要终点,今年将递交上市申请。该药是基于Genexine的专利hyFc®技术开发,hyFc部分由人 免疫球蛋白D(IgD)和G4(IgG4)的一部分组成。前者包含一个柔性铰链,后者可通过新生儿Fc受体(FcRn)介导的代谢调控延长半衰期。已公布的3期临床试验结果显示:伊坦生长激素组患者的年化身高生长速率(AHV)为10.76厘米/年,而Norditropin(诺泽)组患者的AHV为10.28厘米/年。 值得一提的是,围绕伊坦生长激素药企间达成数项交易。该药由Genexine开发,2015年10月天士力子公司Tasgen(被天境生物收购)与Genexine达成协议,获得伊坦生长激素的中国权益。2021年11月,天境生物将伊坦生长激素的商业化权益授权给济川药业。 安科生物、优诺金的长效生长激素处于2期临床,其中AK2017通过采用Fc融合蛋白结合技术延长半衰期,是重组人GH同源二聚体与通过突变的人IgG4-Fc的融合蛋白。 此外,除了皮下注射生长激素,儿童GHD患者还有望迎来口服疗法。2023年11月,Lumos Pharma生长激素促分泌素受体(GHSR)激动剂LUM-201治疗儿童GHD的两项2期研究(OraGrowtH210研究和OraGrowtH212研究)达到了所有主要终点及次要终点。 总结 生长激素药物的问世给儿童生长激素缺乏症(GHD)患者带来了希望。历经60多年的发展,生长激素药物的研发取得巨大成功,已从每日一次给药实现每周一次给药的跨越。全球儿童GHD的治疗规模也随之扩大,Frost & Sullivan数据显示其2030年有望达到60亿美元。目前,我国也已批准多款生长激素药物,但长效制剂相对国外较少,而且生长激素药物的市场渗透率也比较低。不过随着生长激素纳入集采,我国将有更多的儿童GHD患者接受生长激素治疗。期待未来有更多的新型生长激素药物获批上市,造福众多儿童GHD患者。 参考资料: 1.《生长激素行业深度:长效剂型快速放量,产品出海未来可期》.青山医药笔记.2024-02-07 2.《洞察o创新|慎思而笃行:生长激素发展历程带来的挑战与风险》.全球健康产业创新观察.2023-07-20 3.《临床需求决定研发方向:生长激素的不断进步史》.医学界儿科频道.2022-10-14 【智药研习社近期直播预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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