浙江豪森制药有限公司

近日，Alnylam与罗氏达成合作，双方将共同开发siRNA疗法Zilebesiran用于高血压治疗。根据协议，罗氏将支付3.1亿美元预付款，以及里程碑金额和销售分成，总金额最高可达28亿美元。Alnylam 将主导Zilebesiran首个适应症的临床开发，但罗氏将支付 60% 的开发成本。如果 zilebesiran 获得批准，双方将在美国共同商业化，而罗氏将获得世界其他地区的独家销售权。而就在几天前，Alnylam在NEJM上发表Zilebesiran的一期临床数据。Zilebesiran是Alnylam公司在研的一种靶向血管紧张素原（AGT）的RNAi治疗药物，目前处于2期开发阶段，用于治疗未满足需求的高血压患者。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中最上游的前体，该系统在血压（BP）调节中发挥重要作用，其抑制作用具有公认的抗高血压效果。Zilebesiran能够抑制肝脏中AGT的合成，导致AGT蛋白的持久减少，最终实现血管紧张素（Ang）II的持久减少。图片来源：Alnylam该药通过皮下给药，1期临床显示，与安慰剂相比，zilebesiran可以有效降低血浆AGT水平，降压持续时间长达6个月，而且耐受性良好。此外，zilebesiran可能对其他潜在的心血管适应症有效。图片来源：Alnylam目前，Alnylam正在进行zilebesiran单药和联合治疗轻中度高血压的2期临床研究。而且预计在2024年还将开展多药物联合治疗高血压失控和高心血管风险的患者的2期临床。01专注递送，Alnylam的目标不止罕见病小核酸药物作为靶向RNA并调节基因表达或功能的药物具有高度特异性、持久性和可治愈性等特点。然而长久以来小核酸类药物的稳定性一直是软肋，如何解决药物递送问题是开发设计小核酸药物的最大挑战。RNA干扰（RNAi）通过干扰mRNA的降解和翻译来抑制基因表达，曾被授予2006年诺贝尔生理学或医学奖。小干扰RNA（siRNA）是介导RNA干扰的治疗分子，是小核酸药物最主要类型。Alnylam近乎垄断了这一领域。Alnylam成立于2002年，siRNA递送是其研发工作的重点，据悉递送占据了Alnylam前期研发投入的80%。经过多年的努力，Alnylam开发出了基于MC3脂质分子的LNP技术平台，并基于该技术推出了首款商业化产品Onpattro。但这一技术很快被更安全、有效的GalNAc偶联技术取代。Alnylam还对GalNAc不断升级改造，得到增强稳定化学技术（Enhanced Stabilization Chemistry, ESC）、ESC+技术，提高RNAi疗法的特异性和安全性。而且Alnylam不满足于肝脏递送，开发了十六烷基(C16)偶联技术，以鞘内给药方式尝试向中枢神经系统和眼部的递送。在近日举办的阿尔茨海默病协会国际会议上，Alnylam报告了其在研阿尔茨海默病RNAi疗法（ALN-APP）的1期临床试验的早期数据。结果显示，接受75 mg ALN-APP单剂量治疗后6个月，患者的sAPPα水平平均降低大于56%，sAPPβ水平平均降低大于65%。且患者耐受性良好。图片来源：Alnylam据悉，ALN-APP是首个采用C16偶联进行递送的候选产品，也是首个针对中枢神经系统领域的RNAi疗法。ALN-APP早期数据展现了RNAi疗法在治疗CNS疾病方面的潜力。除此之外，2021年Alnylam推出了IKARIA™平台，对肺部、肌肉和脂肪组织的siRNA递送方法进行了改进。Alnylam还开发了GEMINI™等技术平台，以拓展RNAi疗法在多个领域的应用。02守得云开见月明，Alnylam迎来收获期Alnylam成立于2002年，但直到2018年首个产品才获批上市。 但在这之后，Alnylam以每年一款的速度快速推进新药上市，目前已有5款实现商业化，包括用于罕见病的Givlaari（givosiran）、OXLUMO（lumasiran），用于转甲状腺素蛋白（TTR）病变的Onpattro（patisiran）、Amvuttra（vutrisiran），和用于常见慢性病的Leqvio（inclisiran）。资料来源：Alnylam、药智数据 2022年，Alnylam全年的净产品收入8.94亿美元，同比增长43%。 Alnylam制定了雄心勃勃的五年战略，计划到2025年拥有6种以上获批疗法；超过20个临床项目，包括后期临床开发项目10个，全球有超过50万人接受Alnylam RNAi治疗；进一步扩展RNAi疗法从罕见疾病到常见疾病。图片来源：Alnylam目前Alnylam在研管线涵盖TTR淀粉样变性、血友病等遗传性疾病，以及糖尿病、高血压、阿尔茨海默病、NASH等常见慢性病。资料来源：Alnylam、药智数据03结语Alnylam的成功展现了平台的重要性，一旦创新技术平台被证明有效可靠，后续药物开发变得将快速而高效。但新的技术也意味着失败率很高，Alnylam用了16年才推出首个创新产品，可见其艰辛。无论如何，Alnylam作为先驱已证明了siRNA疗法的可行性，且将其从罕见病拓展至常见病。如今布局小核酸药物的企业越来越多，包括罗氏、GSK等跨国大药企，也包括瑞博生物、圣诺生物、豪森制药等国内药企，期待小核酸药物在更多疾病领域获得突破，造福更多患者。 参考来源：1. Alnylam官网：Alnylam Announces Partnership with Roche to Co-Develop and Co-Commercialize Zilebesiran, an Investigational RNAi Therapeutic for the Treatment of Hypertension in Patients with High Cardiovascular Risk2. Alnylam官网：Interim Phase 1 Part A Results for ALN-APP, the First Investigational RNAi Therapeutic in Development for Alzheimer’s Disease3. 空之客：【医域观畴】成功不讲道理——读Alnylam创始CEO离职感言来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 森林责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

多年以后，当人们回顾历史，2020年必然是不平凡的一年，年初的我们不会想到，我们竟会习惯于每日戴口罩的生活，同事们竟会习惯于通过网络会议与客户交流，大部分商旅人士竟会在一年中不迈出一次国门，我们更想不到的是一场疫情竟能使全球上亿人感染，夺走数百万条生命，给全球的经济社会运行带来如此重大的冲击。   多年以后，当医药人回顾历史，2020年也必然是不平凡的一年，医药行业迎来了重大的挑战——供应链的巨大冲击，临床研究患者管理的脆弱性，新技术与审批流程间的博弈等等，而也恰是在这一年，医药行业也迎来了她的高光时刻——以mRNA为代表的试验性技术得以正式登上舞台，大数据/互联网医疗风起云涌，分子诊断与PPE迎来前所未有的高光时刻。   也同样是在这一年，在中国的资本市场上，医药行业也迎来了一个崭新的时代。一级市场上，医药行业以561亿美金的基金募资额和285亿美金的投资额超越了欧洲，同比增长均达1倍左右；二级市场上，以恒瑞、药明、迈瑞、爱尔为代表的大赛道龙头企业成为了超过3000亿人民币市值俱乐部的核心成员，A股超过千亿元市值的医药公司首次突破了15家。这一切都让我们有理由相信，2021年既是充满挑战的一年，也必然是充满希望的一年。在医药这个日新月异的行业，未来始终值得期待。   01 未来是三类企业交相辉映的时代   经过这些年的发展，我国药企大致上已经划分为三类公司：中国式Big Pharma、Biopharma和Biotech公司，发展迅速，且各有特点。   中国式Big Pharma通常是指中国本土的，同时具备强大的销售能力和研发能力的大型药企，如恒瑞医药、豪森制药、中国生物制药、石药集团、复星医药等。此类大型药企的成长需要更加厚重的时间、经验和资本积累，且数量较少。 对标全球及美国市场，可以合理预测未来我国此类大型药企数量并不会呈现爆发式增长，保持在个位数量级。   这类公司基本上拥有“立项-临床-申报上市，市场准入-学术推广-终端渠道”完整的六大能力，能够实现一个产品的全生命周期布局，并在多个科室同步实现规模化销售。 此类药企由于自身资金及研发实力的优势，可以迅速布局热门靶点，“Fast Follow”等管线，并结合自身强大的销售能力保证销售情况以及回报。中国式Big Pharma目前说来业务仍然以国内市场为主，在充分发挥国内渠道、资源优势的前提下，兼顾海外业务。 未来发展的重点为拓展海外Biotech等公司优秀产品中国区的研发及销售权益，帮助巩固自身的龙头地位。   与Big Pharma相比，中国式Biopharma的发展则更为迅速， 其特征为体量介于大型Big Pharma和小型Biotech公司之间；通常占据细分赛道的领先地位，有明显长板；国内外市场兼顾，同时发展国内销售和国外合作权益。 此外，中国式Biopharma在资本加持下，市值有时也不输于头部Big Pharma，且这种资本市场的认可会产生一定的“反身性效应”。信达生物、百济神州、贝达药业、君实生物等一批实现了产品规模化销售的企业是中国式Biopharma典型代表。   但相比于Big Pharma，中国式Biopharma全领域整合能力较弱，但通常在细分领域的研发积累、特定技术的研究深度具有优势，从研发方向和管线上避开与大型药企的“头对头”直接竞争，保持细分赛道中的领先地位，或在细分赛道可以与大型龙头公司相竞争。   如果说前两类的企业在中国数量相对有限，那么众多Biotech的设立未来仍将如雨后春笋般持续。   若将Big Pharma比作一个由多块“木板”拼成的“木桶”，那么Biotech只是一块板，前者需要的是“无短板”，后者则需要把“长板”做的更长。   从某种意义上说，Biotech公司并不需要建设庞大的销售团队，更多会以产品授权方式获得收益，而收益的大小，取决于其资产在国内和国际上的独特性。   无论是哪类企业，创新药相关标的长期来看仍将是高确定性的产业赢家。考虑到中国庞大的医药市场和未来国际化水平的提升，国内整体医药市场的龙头企业和细分行业的领先企业远期市值空间依然值得期待。   02 未来是中国药企国际化的时代   随着中国加入ICH、审评积压解决、带量采购倒逼等因素，近年来医药企业创新药在国内注册申报数量显著增长；进口新药审批明显加速，同时国内与国际获批时间的“时差”亦在显著缩短；自医保谈判实行，各家药企稳固的价格体系逐渐被破除，可以预见，随着中美审批时间窗口差越来越短，医保支付体系越发科学，以药物经济学特性为核心的定价支付体系将逐步形成。简而言之，未来的产业格局会要求企业回归一个最本源的目标——做好药，满足那些未被满足的医疗需求，而这就需要更大级别的研发投入。   相关数据显示在2015年前，中国医药企业没有一家研发费用超过10亿人民币，而到了2020年，已经有企业的投入超过了10亿美元，在这一背景下，研发的回报就不能仅仅依靠国内市场，而是必须走向全球。   随着国内创新药企业研发水平的不断提升，重磅药物靶点布局愈发完善，潜在BIC或FIC产品也不断涌现；加之中国的人口基数优势与较高的研发效率，临床入组与研发推进速度也往往后来居上；NMPA加入ICH后，更是加快了中国创新药以高性价比优势惠及全球的步伐。   以PD-1单抗为例，虽然当下业界对该领域的“高水平重复建设”不乏微词，但部分国产产品一方面有着不输于“K药”、“O药”的疗效与安全性；另一方面从国内终端价格来看（不考虑医保覆盖），性价比优势明显，无论考虑前期研发成本，抑或实际生产成本，利润空间仍较为丰厚。   作为I-O靶点药物，PD-1单抗的潜在联用价值与泛癌种治疗市场空间引人遐想，因此，海外药企License-in临床进展居前且适应症布局广泛的中国PD-1单抗的原因不言而喻。此外，在国内创新药医保谈判渐成常态的大背景之下，中国创新药企业也在积极谋求海外市场的开拓。同其他高新技术领域一样，医药生物也正在上演着从“中国制造”到“中国智造”的转变，从以原料药出口为主到创新药专利出海进发。PD-1单抗仅仅是中国创新药“国际化”进程全面加速的开始，CD47、BCL-2、CAR-T等多个领域也都传出了国际化的好消息。   可以想象的是，未来只要中国企业能够在临床数据上有好的表现，坚持国际标准的临床，那么在新一代具有国际背景的企业当家人的带领下，中国医药产品的国际化将成为势不可挡的新趋势。     03 未来，值得我们一起期待！   回顾过去20年，中国医药产业的变化恍如隔世。   20年前，我们还在关注如何依靠广告轰炸在基层市场打开OTC产品的销量。   15年前，我们还在为如何修改抗生素的官能团而煞费苦心。   10年前，我们投入大量精力营销一批中药独家品种。   5年前，我们还在首仿、抢仿的道路上狂奔不已。   而今天，我们会在一起“吐槽”PD-1的热度过高，不满我们在EGFR、KRAS这些热门靶点上Fast follow的太快，亦或是担心生物类似物的激烈竞争成为了升级版的EPO。   诚然，这些“吐槽”不无道理，但另一方面，这些“吐槽”也成为了中国医药产业迅猛发展的有力佐证。我们已经在多年前成为全球第二大药品市场，现在也成为了全球第二大医药投资市场，相信在不久的将来，我们也会继续在研发上追赶世界领先水平。尽管这确实是一个艰苦而漫长的过程，但当我们回首已经走过的那么漫长的路，我们没有理由不抱着乐观的态度。   在医药领域，技术上总是“江山代有才人出”，当我们听了制药界前辈们当年创业的故事，再看看我们现在手上拥有的一众“新式武器”——国际化的CRO/CDMO企业、从DEL到PROTAC的一堆平台、AI大数据的强力支持，我们便知道，未来我们一定会做的更好。   2021，我们来了！   作者简介：   兴业证券董事总经理，研究院副院长，医药行业首席分析师。复旦大学生命科学学院博士，《药学进展》期刊编委，上海市青年岗位能手，上海市青年金才，对医药健康多个领域有深度覆盖，行业资源丰富。   2011年加入兴业证券，2014-2020年6次获得新财富最佳分析师医药生物行业第一名，最受保险机构欢迎分析师五连冠，金牛奖最具影响力分析师，并多次获得水晶球、Starmine、福布斯最佳分析师奖项。