Kunming Yike Daxue Dier Fushu Yiyuan

▌当“单一疾病治疗模式”遇上“共病时代”我国高血压、高血脂、高血糖患者基数庞大，共病患者心血管事件风险倍增，公共卫生系统承压显著，而患者普遍缺乏科学的自我管理能力。紧跟“健康中国2030”战略目标的步伐，院内外共建的闭环慢病管理模式逐渐成型——通过医院制定标准化路径、药店提供检测与用药追踪、数字工具串联居家管理，形成“筛查-诊疗”闭环。与此同时，我国呼吸慢病防控同样迫在眉睫，现阶段呼吸慢病患者总数近1.5亿，其中慢阻肺病患者达1亿人，但药物治疗率仅11.7%，近六成患者存在用药依从性问题。随着慢阻肺病纳入基本公共卫生服务，疾病科普教育、专业人才培训、长期治疗康复等需求激增，对基层医疗服务能力提出更高要求。▌三高共管联合体与呼吸慢管标准化在陕西西安，西安国际医学中心与怡康医药打造的“三高共管联合体”，构建了医疗资源的深度联动，建立“三级医院-基层机构-零售药房”联动网络：学会制定标准化管理路径，基层机构落实日常监测，零售药房转型为健康管理的核心节点。药房内，专业药师主导患者建档，配备常用检测设备协助患者进行健康自测。这种“药店筛查-医院诊疗-居家管理”的闭环，让患者慢病管理从毫无方向转向有序管理，住院负担显著减轻，治疗效果稳步提升，同时也降低了医院疾病管理压力，实现了共赢。三高共管模式跑通的同时，呼吸慢病成为下一个攻坚领域。一心堂与昆明医科大学第一附属医团队共同启动“呼吸慢病省地州同频模式”，通过院店联动构建慢病患者管理闭环。一心堂依托数字化会员体系在全云南省十市开展标准化店员培训与患者健康咨询活动，形成“每周定点服务、全流程数据追踪”的规模效应，脱敏数据分析为基层慢病政策研究与服务优化做出贡献。湖北国大药房则聚焦零售药店的精细化转型实践：通过含详细病史的电子建档、分病种社群管理及标准化服务流程（药师预检-医生面诊-用药指导等），打造“有温度”的院外管理场景。湖北国大加速探索服务场景与院内照护路径的衔接，数十万家药店执业药师可依托专业能力，成为基层医疗体系的有力补充。药店正以“院外健康哨站”的身份，为呼吸慢病防控注入新动力。▌药店联动下的院内外慢病共管新蓝图随着“三高三慢”共管模式与呼吸慢管标准化的深入，零售药店正从传统的药品销售向全病程健康管理蜕变。在政策指引与以阿斯利康为代表的工业方领军企业的医学赋能下，零售药房将深度融入医疗生态圈——通过标准化服务流程承接院内患者，成为基层医疗体系不可或缺的一环，慢病全程管理将不再是现代医疗系统的沉重负担，而是每个慢病患者的轻易掌控的生活日常。Copyright © 2025 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

点击上方蓝字 关注我们 引用本文来源：王洁，赫捷，国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会，等. 中国肺癌免疫治疗规范化应用指南（2024版）[J]. 中国肿瘤临床与康复，2024，31（11）：659-700. DOI: 10.13455/j.cnki.cjcor.113494-2024-2024-0207. 中国肺癌免疫治疗规范化应用指南（2024版） 王洁1  赫捷2  国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会  中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会 1国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科，北京100021；2国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科，北京 100021 通信作者： 王洁，Email：zlhuxi@163.com； 赫捷，Email：prof.jiehe@gmail.com 【摘要】肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，严重威胁人民健康。目前，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗已成为肺癌国际指南中的标准治疗策略之一，可显著改善肺癌患者生存。制定符合中国国情的肺癌免疫治疗规范化应用指南，将很大程度推进中国肺癌免疫治疗的同质性和规范性。专家将整合国际及国内肺癌常用免疫治疗药物、国际及国内免疫治疗临床研究证据以及肺癌免疫治疗常用疗效预测标志物，根据世界卫生组织指南制定手册的原则和方法，结合国内外指南和中国国情，制定中国肺癌免疫治疗规范化应用指南，旨在规范中国肺癌免疫治疗临床实践，提高中国肺癌诊疗水平。 【关键词】肺肿瘤；癌，非小细胞肺；癌，小细胞肺；免疫治疗；指南 DOI：10.13455/j.cnki.cjcor.113494-2024-2024-0222 恶性肿瘤已成为威胁中国人民健康的重大疾病。根据2015 年中国肿瘤登记数据显示，肺癌在中国的发病率和死亡率均居首位， 其防治和诊疗已成为中国恶性肿瘤防控面临的重大挑战。根据其病理类型，肺癌可分为非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）。尽管近年来分子靶向治疗在一定程度上改善了部分NSCLC患者生存，但仍无法避免耐药的发生，且相当比例驱动基因野生型的患者治疗选择有限；而SCLC则面临恶性程度高、更易耐药复发、且治疗选择更为匮乏的困境，故临床迫切需要更加有效的治疗手段。目前，以免疫检查点抑制剂，如程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）、程序性死亡配体 1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）抑制剂为代表的免疫治疗已在肺癌治疗中明显获益，成为肺癌国际指南中的标准治疗策略之一。专家将整合肺癌常用免疫治疗药物、NSCLC及SCLC免疫治疗临床研究证据和疗效预测标志物，结合国内外指南及国情，制定肺癌免疫检查点抑制剂规范化应用中国指南。 一、指南制定方法学 本指南在《中华医学会肺癌临床诊疗指南》《2024CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南》《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南》《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南2024.v2》等国内外最新指南与专家共识的基础上，结合本研究领域新发表的临床研究证据及实践经验，由专家组组长与执笔作者整理出初稿，其后由专家组成员对指南内容进行讨论、修改和投票，对指导意见进行推荐等级分类，制定出《中国肺癌免疫治疗规范化应用指南》，以期为肺癌领域各级临床医师提供具有循证依据的专业性、指导性意见，为患者提供更优质、规范化的治疗策略。 分别利用EMBASE、Pubmed、万方数据、中国知网数据库进行文献检索，其中英文检索 关 键词为（"lung neoplasm" OR "lungcancer" OR "lung tumor" OR "lung carcinoma" OR   "lungtumour" OR "lung neoplasms" OR "lung cancers" OR "lung tumors" OR "lung carcinomas" OR "lung tumours" OR "lung neoplasms" OR "carcinoma, non-small-cell lung" OR "non-small-cell lung  carcinoma" OR "non small cell lung cancer" OR "non small cell lung carcinomas" OR NSCLC OR "small cell lung carcinoma" OR "small cell lung carcinoma" OR "small cell lung cancer" OR SCLC）AND（"Immune checkpoint inhibitors" OR "Immune checkpoint inhibitor" OR "checkpoint inhibitor" OR "checkpoint inhibitors" OR "immune blockade" OR "immune blockades" OR "anti-PD-1   monoclonal antibody" OR "anti-PD-1 monoclonal antibodies" OR "pd-1 inhibitor" OR"pd-1 inhibitors" OR "pd 1 inhibitor" OR "pd 1 inhibitors" OR "programmed cell death receptor-1 inhibitor" OR "programmed cell death receptor-1 inhibitors" OR "programmed cell death 1 receptor inhibitor" OR "programmed cell death 1 receptor inhibitors" OR "anti-pd-1antibody" OR "anti-pd-1 antibodies" OR tislelizumab OR pembrolizumab OR nivolumab OR Toripalimab OR sintilimab OR camrelizumab OR cemiplimab OR dostarlimab OR zimberelimab OR spartalizumab OR penpulimab OR prolgolimab OR retifanlimab OR sasanlimab OR balstilimab OR budigalimab OR genolimzumab OR relatlimab OR serplulimab OR cadonilimab OR pucotenlimab OR tebotelimab OR cetrelimab OR ivonescimab OR vudalimab OR ezabenlimab OR pimivalimab OR lorigerlimab OR "anti-PD-L1 monoclonal antibody" OR "anti-PD-L1 monoclonal antibodies" OR "pd-l1 inhibitor" OR "pd-l1 inhibitors" OR "pd l1 inhibitor" OR   "pd l1 inhibitors" OR  "programmed cell death ligand 1 inhibitor"  OR  "programmed cell death ligand   1 inhibitors" OR "anti-pd-l1 antibody" OR "anti-pd-l1 antibodies" OR "PD-L1 monoclonal antibody" OR "PD-L1 monoclonal antibodies" OR atezolizumab OR avelumab OR durvalumab OR socazolimab OR envafolimab OR sugemalimab OR envafolimab OR adebrelimab OR cosibelimab OR erfonrilimab OR "Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4 Inhibitors" OR "Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4 Inhibitor" OR "Cytotoxic T Lymphocyte Associated Protein 4 Inhibitors" OR "Cytotoxic T Lymphocyte Associated Protein 4 Inhibitor" OR "ctla-4 inhibitor" OR "ctla-4 inhibitors" OR "ctla 4 inhibitor" OR "ctla 4 inhibitors" OR ipilimumab OR tremelimumab OR cadonilimab OR erfonrilimab OR botensilimab OR quavonlimab OR zalifrelimab OR davoceticept OR "immunochemotherapies" OR "immunochemotherapy" OR "chemoimmunotherapies" OR "chemoimmunotherapy"）；中文检索词为（免疫检查点抑制剂或PD1 抑制剂或PD-1抑制剂或 PD-L1抑制剂或PDL1抑制剂或CTLA-4抑制剂或CTLA4抑制剂或PD1 单抗或PD-1单抗或PD-L1单抗或PDL1单抗或CTLA-4单抗或CTLA4单抗）与（肺癌或小细胞肺癌或非小细胞肺癌或NSCLC或SCLC）。检索出版时间为2012年1月1日至2024年10月31日。基于上述检索策略，获得各类型免疫治疗相关英文文献EMBASE数据库41 132篇，Pubmed数据库13 190 篇；万方数据库3 352篇，中国知网数据库1 343篇。本指南项目组预先设定了肺癌免疫治疗相关的系列问题，发给来自内科、外科、呼吸科、肿瘤科、放疗科等多科室的89位国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会专家代表进行投票，收集投票结果，并请每位专家提供支持问题答案的证据和相关资料。在随后进行的共识研讨会上，参会专家对上述问题和循证医学证据进行了充分讨论，并进行第二轮投票。结合证据水平，参照美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）证据级别分类（表1），形成最终证据级别。推荐级别分类见表2。最终制定出《中国肺癌免疫治疗规范化应用指南（2024 版）》，以期为肺癌领域各级临床医师提供具有循证依据的专业性、指导性意见。 二、肺癌常用免疫治疗药物 （一）PD-1/PD-L1抑制剂 PD-1是一种主要表达在T细胞表面的抑制性受体，其配体PD-L1通常在树突状细胞、巨噬细胞和多种肿瘤细胞表面上表达。生理情况下，为预防自身免疫性炎症导致的组织损伤，活化的T细胞表面将表达PD-1，与PD-L1结合后可抑制T细胞活化，进而维持机体自身免疫耐受。然而在肿瘤的发生发展过程中，当T 细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1结合后，T细胞的活性、增殖水平及其介导的免疫反应将受到抑制，进而导致肿瘤细胞对T细胞免疫应答产生逃逸，且肿瘤微环境中的免疫细胞也可广泛表达PD-L1，亦导致肿瘤细胞逃避免疫攻击。PD-1/PD-L1抑制剂则通过特异性阻断PD-1/PD-L1结合，解除T细胞抑制状态，从而建立有效的抗肿瘤应答。 迄今，已有多种PD-1/PD-L1抑制剂获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和（或）中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准用于临床实践中（表3）。 （二）细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic lymphocyte antigen 4，CTLA-4）抑制剂 CTLA-4亦属于共抑制性免疫检查点，主要表达在活化的CD4+和CD8+T细胞表面，可向T细胞传递抑制性信号，导致活化的T细胞减少并有效阻止记忆性T细胞的生成。正常情况下，CTLA-4可作为一种经典的免疫检查点分子参与免疫反应的负调节，维持机体免疫耐受。然而在肿瘤患者中，肿瘤细胞可激活CTLA-4，使活化的T细胞失去活性，导致肿瘤发生免疫逃逸。CTLA-4抑制剂则通过阻断CTLA-4信号通路，促进肿瘤特异性T细胞的活化及增殖，进而诱导抗肿瘤免疫应答。CTLA-4抑制剂依匹单抗也在多项肺癌研究中展现了潜力（表3）。 （三）T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T cell immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT）抑制剂 TIGIT是一种在多种免疫细胞（包括T细胞、NK细胞和Tregs等）上均表达的抑制性受 体，可通过多种机制抑制免疫细胞的功能，导致肿瘤免疫逃逸。多项研究表明，阻断TIGIT通路可有效逆转免疫细胞功能耗竭，故TIGIT有望成为继PD-1/PD-L1之后的新一代免疫治疗靶点。目前TIGIT抑制剂替瑞利尤单抗（Tiragolumab）、Vibostolimab 和Ociperlimab等都进入Ⅲ期临床研究阶段。此外，TIGIT抑制剂与PD-1抑制剂联合具有协同作用，可进一步增强肿瘤抗原特异性CD8+T细胞的增殖能力和功能，目前TIGIT/PD-1双抗也在临床研究阶段。 （四）其他免疫治疗 近年来，靶向免疫检查点的双特异性抗体在肿瘤免疫治疗领域发展迅速，可同时抑制两个或两类靶点，在肿瘤治疗中发挥联合作用以增加疗效，且可克服传统单克隆抗体联合使用带来的不良反应，如PD-（L）1/CD47双抗、PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/LAG3双抗、CTLA-4/OX40 双抗、PD-1/VEGF、PD-L1/TGF-β双抗等。另外，除了免疫检查点抑制剂之外，肿瘤新抗原疫苗、T细胞过继疗法如嵌合抗原受体 T细胞（chimeric  antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）免疫疗法等研究也在如火如荼进行中。目前全球新开展的其他免疫治疗临床试验数量正逐年增加。 三、NSCLC免疫治疗 免疫治疗在NSCLC的应用中已取得里程碑式进展，下面将从围术期、局部晚期、晚期一线、晚期后线汇总目前NSCLC免疫治疗证据（表4～7）。 （一）围术期NSCLC免疫治疗 指南推荐：纳武利尤单抗联合化疗用于可切除（肿瘤≥4 cm，或淋巴结阳性）NSCLC 的术前新辅助治疗（证据级别：1类；推荐级别：强）；替雷利珠单抗联合含铂化疗新辅助治疗，并在手术后继续单药辅助治疗，用于可切除的Ⅱ～ⅢA期NSCLC（证据级别：1类；推荐级别：强）；特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗，继之单药作为辅助治疗，用于可切除ⅢA～ⅢB期NSCLC（证据级别：1类；推荐级别：强）；帕博利珠单抗、纳武利尤单抗或度伐利尤单抗联合化疗新辅助+辅助治疗可手术Ⅱ～Ⅲ期NSCLC（证据级别：1类；推荐级别：中）；阿替利珠单抗用于Ⅱ～ⅢA期PD-L1 阳性NSCLC患者术后及含铂双药辅助化疗后的维持治疗（证据级别：1类，推荐级别：强）；帕 博利珠单抗单药辅助治疗经手术切除与铂类化疗后的ⅠB～ⅢA期NSCLC（证据级别：1 类；推荐级别：中）。 证据：CheckMate-816是一项随机、开放标签、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于ⅠB～ⅢA期可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效和安全性。研究纳入358例患者，随机给予3个周期纳武利尤单抗联合含铂双药化疗或单用化疗，结果显示新辅助免疫治疗组病理完 全 缓解（pathological complete response，pCR）率显著优于单用化疗组（分别为24.0%和2.2%），中位无事件生存时间（event-free survival，EFS）显著优于单中化疗组（分别为43.8 和18.4个月，HR=0.66）。该研究首次证实了纳武利尤单抗联合化疗作为新辅助治疗的可行性，基于CheckMate-816研究，FDA和NMPA批准纳武利尤单抗联合化疗用于可切除（肿瘤≥4 cm 或淋巴结阳性）NSCCC患者的术前新辅助治疗。 RATIONALE315是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估替雷利珠单抗联合化疗围术期治疗在可切除Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者的疗效和安全性。研究共纳入453例患者，随机给予术前3～4个周期替雷利珠单抗或安慰剂联合含铂双药化疗新辅助治疗，术后替雷利珠单抗或安慰剂辅助治疗。结果显示，替雷利珠单抗治疗组MPR率显著优于单用化疗组（分别为 56.2%和15.0%，P<0.000 1），EFS显著优于单用化疗组（HR=0.56），关键次要研究终点pCR率显著优于化疗组（分别为40.7% 和5.7%，P<0.000 1）。基于RATIONALE315 研究，NMPA批准替雷利珠单抗联合含铂化疗新辅助治疗，并在手术后继续单药辅助治疗，用于可切除的Ⅱ～ⅢA期NSCLC。 Neotorch是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，旨在评估特瑞普利单抗联合化疗，用于可切除的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者围术期治疗的疗效和安全性。研究共纳入501例患者，随机给予3个周期新辅助（术 前）和1个周期辅助（术后）特瑞普利单抗联合含铂双药化疗或单用化疗，继之特瑞普利单抗单药或安慰剂作为辅助治疗。在404例Ⅲ期人群中，特瑞普利单抗治疗组病理主要缓解率（major pathological response rate，MPR）显著优于单用化疗组（分别为48.5%和8.4%，P<0.000 1），中位EFS显著优于单用化疗组（分别为未达到和15.1个月，P<0.000 1）。基于Neotorch研究，NMPA批准特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗，继之单药作为辅助治疗，用于可切除ⅢA～ⅢB期NSCLC。 KEYNOTE-671是一项随机、双盲、全球多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗围术期治疗在可切除Ⅱ～ⅢB（N2）期NSCLC患者的疗效和安全性。研究共纳入797例患者，随机给予术前4个周期帕博利珠单抗联合含铂双药化疗或单用化疗新辅助治疗，术后帕博利珠单抗单药或安慰剂辅助治疗。结果显示，帕博利珠单抗治疗组中位EFS显著优于单用化疗组（分别为47.2和 18.3个月，HR=0.59）， 中位总生存时间（overall survival，OS）显著优于单用化疗组（分别为未达到和52.4个月，HR=0.72，P=0.005 2）。基于KEYNOTE-671研究，FDA批准帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除（肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性）NSCLC，并在手术后作为单药辅助治疗。 CheckMate77T 是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心Ⅲ期研究，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗围术期治疗可切除ⅡA～ⅢB（N2）期NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入461例患者，随机给予纳武利尤单抗（或安慰剂）联合化疗新辅助+手术+纳武利尤单抗（或安慰剂）辅助治疗。结果显示，纳武利尤单抗治疗组中位EFS显著优于单用化疗组（分别为未达到和18.4个月，HR=0.58，P<0.001）。基于CheckMate77T 研究，FDA 批准纳武利尤单抗联合化疗新辅助，及后续单药辅助治疗EGFR突变或ALK融合阴性的可切除［肿瘤≥4 cm 和（或）淋巴结阳性］NSCLC患者。 AEGEAN是一项随机、对照、双盲、国际多中心Ⅲ期研究，旨在评估度伐利尤单抗联合化疗围术期治疗可切除Ⅱ～ⅢB（N2）期NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入802例患者，随机给予4个周期度伐利尤单抗联合含铂双药化疗或单用化疗术前新辅助治疗，术后度伐利尤单抗单药或安慰剂辅助治疗。结果显示度伐利尤单抗治疗组pCR率显著优于单用化疗组（分别为17.2% 和4.3%，P=0.000 036），中位EFS显著优于单用化疗组（分别为未达到和 25.9个月，HR=0.68，P=0.003 902）。基于AEGEAN 研究，FDA批准度伐利尤单抗联合铂类化疗新辅助治疗，及术后单药辅助治疗EGFR突变或ALK  融合阴性的可切除（肿瘤≥4 cm 或淋巴结阳 性）NSCLC 患者。 Impower010 是一项随机、开放标签、全球多中心Ⅲ期研究，旨在对完全切除的ⅠB～ⅢA期NSCLC患者中，对比阿替利珠单抗和最佳支持治疗作为辅助治疗的疗效和安全性。研究共纳入1 280例患者，接受辅助化疗后，满足要求的1005例患者按1：1 随机分配接受16个周期的阿替利珠单抗或最佳支持治疗。在PD-L1肿瘤细胞阳性评分（tumor cell，TC）≥1% Ⅱ～ⅢA期人群中，阿替利珠单抗组 中位无病生存 时 间（disease-free survival，DFS）显著更优（分别为68.5 和37.3个月，HR=0.70）；基于IMpower010 研究，FDA 及NMPA批准阿替利珠单抗用于PD-L1表达阳性（TC≥1%）的 Ⅱ～ ⅢA期 NSCLC患者接受手术和铂类药物化疗后的辅助治疗。 KEYNOTE-091是一项随机、三盲全球多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗对比安慰剂作为ⅠB～ⅢA期NSCLC患者根治术后辅助治疗的有效性和安全性。研究不必须要求患者术后接受辅助化疗，共纳入1 177 例患者，按1∶1 随机分配，接受≤18个周期的帕博利珠单抗或安慰剂治疗。结果显示，帕博利珠单抗辅助治疗对比安慰剂治疗可显著改善全人群患者中位DFS（分别为53.6 和42.0个月，HR=0.76，P=0.0014）。 ADJUVANTBR.31 是一项随机、双盲全球多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗对比安慰剂作为ⅠB～ⅢA期NSCLC患者术后辅助治疗的有效性和安全性。研究纳入1 415例患者，2∶1 随机分组接受度伐利尤单抗或安慰剂治疗。结果显示，在对主要研究终点PD-L1TC≥25%且EGFR突变或ALK 融合阴性人群中位DFS的分析中，度伐利尤单抗治疗组与对照组之间差异无统计学意义（分别为69.9 和60.2个月，P=0.642）。 （二）不可手术早期或局部晚期NSCLC 免疫治疗 指南推荐：度伐利尤单抗用于不可切除局部晚期NSCLC同步放化疗后未进展患者的巩固治疗（证据级别：1类；推荐级别：强）；舒 格利单抗用于不可切除局部晚期NSCLC同步放化疗或序贯放化疗后未进展患者的巩固治疗（证据级别：1类；推荐级别：强）。 证据：PACIFIC研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗作为维持治疗在同步放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的局部晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。研究纳入702例患者，2∶1 随机分组至度伐利尤单抗  维持治疗组或安慰剂组。结果显示，度伐利尤单抗组显著优于安慰剂组［中位PFS（分别为16.9和5.6个月，HR=0.55），中位OS（中位分别为47.5和29.1个月，HR=0.72）］。基于PACIFIC研究，FDA及NMPA批准度伐利尤单抗用于接受以铂类为基础的同步放化疗后未出现疾病进展的、不可切除的Ⅲ期NSCLC的巩固治疗。 GEMSTONE-301是一项随机、双盲的多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展、局部晚期或不可切除的Ⅲ期NSCLC患者中的有效性和安全性。研究纳入308例患者，2∶1 随机分组接受舒格利单抗或安慰剂巩固治疗。中位随访14个月，舒格利单抗组中位PFS显著高于安慰剂组（分别为9.0和5.8个月，HR=0.64，P=0.0026）；OS 数据尚未成熟，但舒格利单抗组已显示出明显获益趋势。基于GEMSTONE-301 研究，NMPA已批准舒格利单抗用于接受铂类药物为基础的同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的、不可切除、Ⅲ期NSCLC患者的治疗。 PACIFIC-2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗联合放化疗对比单独放化疗治疗不可切除的局部晚期NSCLC的疗效和安全性。研究纳入328 例患者，2∶1 随机分组接受标准放化疗联合度伐利尤单抗或安慰剂，随后进行度伐利尤单抗或安慰剂巩固治疗。结果显示度伐利尤单抗治疗组与对照组之间无显著PFS提升（分别为13.8和9.4个月，P=0.247）。 对于早期不可切除NSCLC，一项前瞻性随机对照研究纳入156例早期（肿瘤≤7 cm且淋巴结阴性）以及肺实质孤立病灶复发（肿瘤≤7cm）的患者，随机接受立体定向消融放疗（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）联合或不联合纳武利尤单抗治疗。结果显示，接受SABR联合免疫治疗方案患者的4年无事件生存率显著更优（分别为77%和53%，HR=0.38，P=0.005 6）。然而，另一项旨在探索SBRT联合帕博利珠单抗对比SBRT联合安慰剂治疗早期不可切除NSCLC的前瞻性随机对照Ⅲ期研究（KEYNOTE-867）却并未获得成功。该研究因在中期分析中的数据未展示出EFS和OS的获益提升，而提前终止。 另外，还有若干针对Ⅲ期不可切除NSCLC不同免疫治疗模式的临床试验正在进行中，包括LUN14-179、KEYNOTE-799、AFT-16、NICOLAS研究等；另外对比PACIFIC模式的几项大型Ⅲ期研究亦正在进行中，包括EA5181、KEYLYNK-012等。未来对于免疫治疗在不可切除Ⅲ期同步放化疗中的应用时机及模式将会有更丰富的证据。 （三）晚期NSCLC一线免疫治疗 1.免疫单药 指南推荐：帕博利珠单抗、阿替利珠单抗（均为证据级别：1类；推荐级别：强）及西米普利单抗（证据级别：1类；推荐级别：弱）用于驱动基因阴性、PD-L1高表达晚期NSCLC患者一线治疗；帕博利珠单抗亦可用于PD-L1肿瘤细胞阳性比例分数（tumor proportion score，TPS）1%～49%患者一线治疗（证据级别：1类，推荐级别：中）；阿替利珠单抗用于驱动基因阴性、体力活动状态（performance status，PS）评 分 2 分 的 晚期NSCLC患者的一线治疗（证据级别：1 类；推荐级别：中）。 证据：KEYNOTE-024及 KEYNOTE-042研究是两项随机对照双盲Ⅲ期临床研究，分别对比帕博利珠单抗对比含铂化疗在无EGFR突变或ALK 融合、PD-L1 TPS≥50%或TPS≥1%晚期NSCLC初治患者中的有效性和安全性。分别入组305例及1274 例患者，1 ∶1随机分配至帕博利珠单抗组或含铂化疗组。两项研究分别显示，无论PD-L1阳性程度，帕博利珠单抗组的中位OS均显著优于化疗组（KEYNOTE-024：OS分别为26.3和13.4个月，HR=0.62；KEYNOTE-042：TPS≥50% OS分别为20.0和12.2个月，HR=0.68；TPS≥1%分别为16.4和12.1个月，HR=0.79），在262 例中国患者队列中亦得到同样结果。基于KEYNOTE-024及042两项研究，FDA及NMPA批准帕博利珠单CEYNOTE抗单药用于PD-L1阳性、EGFR突变或ALK融合阴性的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗。 Impower 110 研究是一项随机对照、开放、全球多中心Ⅲ期临床试验，旨在PD-L1阳性晚期NSCLC中对比一线阿替利珠单抗和含铂化疗方案的疗效和安全性。研究纳入572例患者，1∶1比例随机分配至阿替利珠单抗组和化疗组。结果显示，阿替利珠单抗显著改善PD-L1高表达（TC3/IC3）驱动基因阴性患者的中位OS（分别为20.2和13.1个月，HR=0.59，P=0.010 6）、中位PFS（分别为8.1和5.0个月，HR=0.59）及客观反应率（overal resparnse rate，ORR）（分别为38.3%和28.6%）。基于此项研究，FDA及NMPA已批准阿替利珠单抗用于PD-L1高表达、EGFR突变或ALK融合阴性的转移性NSCLC一线治疗。 EMPOWER-Lung 1研究是一项随机、开放、多中心Ⅲ期试验，旨在PD-L1 TPS≥50%、EGFR突变、ALK融合或ROS-1融合阴性的局部晚期或转移性NSCLC中，对比一线西米普利单抗和含铂化疗方案的疗效和安全性。研究纳入712例患者，按照1∶1分配至西米普利单抗组和化疗组。结果显示，西米普利单抗组疗效显著优于化疗组（中位OS分别为26.1和 13.3个月，HR=0.585；中位PFS分别为6.3和5.3个月，HR=0.500；ORR分别为46.5%和20.6%）。基于此研究，FDA已受理西米普利单抗用于PD-L1高表达、EGFR突变、ALK融合或ROS-1融合阴性的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗适应证，在国内尚未获得批准上市。 IPSOS研究是一项随机、开放、多中心Ⅲ期试验，旨在评价阿替利珠单抗单药在不适宜一线含铂双药化疗的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。研究纳入453例不适宜接受含铂药物的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者，PS评分为2～3分，或年龄≥70岁且存在大量合并症或铂类药物化疗的其他禁忌证，按照2∶1随机分配至阿替利珠单抗治疗组和化疗组。结果显示，阿替利珠单抗治疗组中位OS显著优于化疗组（分别为10.3和9.2个月，HR=0.78，P=0.028）。 HARMONi-2研究是一项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验，旨在对比依沃西单抗和帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC患者的疗效。研究纳入398 例患者，1∶1比例随机分配至依沃西单抗组和帕博利珠单抗组。结果显示，依沃西单抗治疗组中位PFS 显著优于帕博利珠单抗组（分别为11.1 和5.8个月，HR=0.51，P<0.001）。 2.免疫联合化疗 指南推荐：帕博利珠单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、舒格利单抗联合培美曲塞及铂类用于驱动基因阴性非鳞状NSCLC一线治疗以及联合紫杉醇或吉西他滨及铂类用于鳞状NSCLC一线治疗（均为证据级别：1类；推荐级别：强）；特瑞普利单抗联合培美曲塞及铂类用于驱动基因阴性非鳞状NSCLC一线治疗（证据级别：1 类；推荐级别：强）以及联合紫杉醇及铂类用于鳞状NSCLC 一线治疗（证据级别：1类；推荐级别：中）；斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇及卡铂用于鳞状NSCLC一线治疗（证据级别：1 类；推荐级别：强）；派安普利单抗联合紫杉醇和卡铂适用于鳞状NSCLC的一线治疗（证据级别：1类；推荐级别：强）；西米普利单抗与铂类化疗联合用于晚期NSCLC一线治疗（证据级别：1类；推荐级别：弱）；阿替利珠单抗联合培美曲塞及铂类（证据级别：1类；推荐级别：强）、联合紫杉醇及铂类或联合贝伐珠单抗、紫杉醇及铂类（均为证据级别：1类；推荐级别：中）用于驱动基因阴性非鳞状NSCLC 一线治疗。 证据：KEYNOTE-189及KEYNOTE-407研究分别是针对EGFR或ALK野生型非鳞以及鳞状NSCLC的随机双盲、国际多中心Ⅲ期临床研究，旨在对比一线帕博利珠单抗联合化疗以及单纯化疗的疗效和安全性。两项研究分别纳入616例及559例患者，随机分组至免疫联合化疗组或化疗组。结果显示，帕博利珠单抗联合化疗可以带来显著的生存获益（非鳞癌：中位PFS分别为9.0和4.9个月，HR=0.49；中位OS 分别为22.0和 10.6 个月，HR=0.56；鳞癌：中位PFS 分别为8.0和5.1个月，HR=0.62；中位OS分别为 17.2和11.6个月，HR=0.71）。基于以上研究，FDA及NMPA批准帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类用于EGFR突变或ALK融合阴性的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗，以及联合白蛋白紫杉醇或紫杉醇和卡铂用于鳞状NSCLC的一线治疗。 RATIONALE 304及RATIONALE 307研究分别是针对非鳞以及鳞状NSCLC的随机、开放、多中心Ⅲ期临床研究，旨在对比一线替雷利珠单抗联合化疗以及单纯化疗的疗效和安全性。两项研究分别纳入334例及360例患者，随机分组至免疫联合化疗组或化疗组。结果显示，替雷利珠单抗联合化疗可以带来显著的PFS获益［非鳞癌分别为9.8和7.6个月，HR=0.68；鳞癌分别为7.7（联合紫杉醇）和5.5个月，HR=0.53、9.6（联合白蛋白紫杉醇）和5.5个月，HR=0.60）］。基于以上研究，NMPA批准替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类用于非鳞状NSCLC的一线治疗、联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇和卡铂用于鳞状NSCLC的一线治疗。 CameL研究及Camel-sq研究分别是针对EGFR或ALK野生型非鳞、以及鳞状NSCLC的随机、开放、多中心Ⅲ期临床试验，旨在对比一线卡瑞利珠单抗联合化疗对比单纯化疗的疗效和安全性。两项研究分别纳入412例及389例患者，随机分配至免疫联合化疗组或化疗组。结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗可以带来显著的中位PFS获益（非鳞癌分别为11.0和6.5个月，HR=0.55；鳞癌分别为8.5和4.9个月，HR=0.41）。基于上述研究，NMPA批准卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类用于EGFR突变或ALK融合阴性、不可切除的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的一线治疗，以及联合紫杉醇和卡铂用于鳞状NSCLC 的一线治疗。 ORIENT-11及ORIENT-12研究分别是 针对EGFR或ALK野生型非鳞、以及鳞状NSCLC的随机双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究，旨在对比一线信迪利单抗或安慰剂联合化疗的疗效和安全性。两项研究分别纳入397及357例患者，随机分配至免疫联合化疗组或安慰剂联合化疗组，结果显示，信迪利单抗联合化疗可以带来显著的中位PFS获益（非鳞癌分别为8.9和5.0个月，HR=0.48；鳞癌PFS分别为5.5和4.9月，HR=0.56）。基于上述研究，NMPA批准信迪利单抗联合培美曲塞和铂类用于非鳞状NSCLC的一线治疗，以及联合吉西他滨和铂类用于鳞状NSCLC的一线治疗。 CHOICE-01研究是一项随机双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗一线治疗晚期鳞状和非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入465例患者，随机分配至免疫联合化疗（非鳞癌：培美曲塞联合顺铂或卡铂；鳞癌：白蛋白紫杉醇联合卡铂）及安慰剂联合化疗组。结果显示，特瑞普利单抗联合化疗显著提升中位PFS（分别为8.4和5.6 个月，HR=0.49，P<0.000 1）、ORR（分别 为 68.7% 和58.9%，P<0.000 1）及缓解持续时间（duration of response，DoR）（分别为8.4和4.2个月，HR=0.38），且无论PD-L1表达和组织类型如何，均可获益。基于此项研究，目前NMPA 已批准特瑞普利单抗联合培美曲塞和铂类用于EGFR突变或ALK融合阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。 IMpower 132研究是一项随机、开放、全球多中心Ⅲ期临床研究，旨在探索阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类对比培美曲塞+铂类一线治疗EGFR突变或ALK融合阴性、未经化疗的晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。研究纳入578 例患者，随机分配至免疫联合化疗组或单纯化疗组，研究显示，阿替利珠单抗联合化疗可以带来显著中位PFS获益（分别为7.6和5.2个月，HR=0.60，P<0.000 1），中位OS有获益趋势（分别为17.5和13.6个月，HR=0.86，P=0.154 6）。亚组分析显示亚裔人群从阿替利珠单抗联合组中取得获益更加显著（中位PFS分别为10.7和5.3个月，HR=0.41；中位OS分别为30.2和21.9个月，HR=0.73）。基于此项研究，NMPA 批准阿替利珠单抗联合培美曲塞和铂类用于EGFR突变或ALK融合阴性的非鳞状NSCLC的一线治疗。 IMpower 130研究是一项随机、开放、多中心Ⅲ期临床研究，对比一线阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇及卡铂与白蛋白紫杉醇联合卡铂在晚期非鳞NSCLC患者的疗效。研究纳入724例患者，随机分配至免疫联合化疗组或单纯化疗组。研究显示，阿替利珠单抗联合化疗可以带来显著PFS及OS获益（中位PFS分别为7.0和5.5个月，HR=0.64，P<0.000 1；中位OS分别为 18.6和13.9个月，HR=0.79，P=0.033）。亚组分析显示具有EGFR突变或ALK融合的患者PFS及OS无明显改善。基于此项研究，FDA已批准阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇及卡铂用于EGFR突变或ALK 融合阴性的非鳞状NSCLC的一线治疗。 IMpower 150研究是一项随机对照、开放 标签、多中心Ⅲ期临床研究，旨在探索阿替利珠单抗及紫杉醇+卡铂联合或不联合贝伐珠单抗［阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及卡铂和紫杉醇（ABCP）对比阿替利珠单抗联合卡铂和紫杉醇（ACP）、贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇（BCP）］一线治疗晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。研究纳入1 202例患者，随机分配至ACP、ABCP及BCP组。结果显示，野生型ITT患者ABCP组相较于BCP组具有显著延长的PFS 和OS（中位PFS分别为8.3和6.8个月，HR=0.62，P<0.001；中位OS分别为19.5 和14.7个月，HR=0.80）。基于此项研究，FDA批准阿替利珠单抗联合紫杉醇、卡铂和贝伐单抗用于不携带EGFR或ALK突变的转移性非鳞NSCCC患者的一线治疗。 GEMSTONE-302研究是一项随机双盲、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估舒格利单抗或安慰剂联合化疗一线治疗无已知EGFR/ALK/ROS/RET突变的晚期鳞状和非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入480例患者，随机分配至免疫联合化疗（非鳞癌：培美曲塞联合卡铂；鳞癌：紫杉醇联合卡铂）组或安慰剂联合化疗组。研究结果显示，舒格利单抗联合化疗可显著延长中位PFS（分别为9.0和4.9个月，HR=0.48，P<0.000 1），且不论PD-L1状态均可获益。基于此项研究，NMPA批准舒格利单抗联合化疗用于一线治疗晚期NSCLC适应证。 ASTRUM-004研究是一项在既往未接受治疗的不可切除局部晚期或转移性鳞状NSCLC患者中开展的比较斯鲁利单抗联合化疗与化疗临床疗效和安全性的随机、双盲、国际多中心Ⅲ期临床试验。中期分析数据显示，研究纳入537例患者，按照2∶1 的比例随机分配至试验组和对照组，斯鲁利单抗+化疗显著延长ITT人群中位PFS，分别为8.3个月和5.7个月（HR=0.53）。OS数据尚不成熟。基于此项研究，NMPA批准斯鲁利单抗联合化疗用于一线治疗晚期鳞状NSCLC适应证。 AK105-302研究是一项多中心、双盲、随机对照Ⅲ期临床研究，旨在评估派安普利单抗联合卡铂+紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性鳞状NSCLC的疗效和安全性。研究纳入350例患者，按照1∶1的比例随机分配至试验 组和对照组。结果显示，派安普利单抗联合化疗可以带来显著的PFS获益（中位PFS分别为7.6和4.2个月，HR=0.40，P<0.000  1）。基于此项研究，NMPA批准派安普利单抗联合化疗用于一线治疗晚期鳞状 NSCLC适应证。 EMPOWER-Lung 3研究是一项随机双盲、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估西米普利单抗或安慰剂联合化疗一线治疗无EGFR突变、ALK融合或ROS-1融合的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入466例患者，随机2∶1分配至免疫联合化疗或化疗组。研究结果显示，西米普利单抗联合化疗显著提升患者中位OS（分别为21.1和12.9个月，HR=0.65，P=0.000 3），基于此项研究，FDA批准西米普利单抗联合铂类化疗用于一线治疗晚期NSCLC适应证，但在国内尚未获得批准上市。 3.双免疫治疗 指南推荐：纳武利尤单抗联合伊匹单抗，或纳武利尤单抗联合伊匹单抗及2个周期含铂化疗用于PD-L1 TPS≥1%、驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗（均为证据级别：1类；推荐级别：中）。度伐利尤单抗与Tremelimumab联合化疗用于转移性 NSC-C患者的一线治疗（证据级别：1 类；推荐级别：弱）。 证据：CheckMate227研究是一项随机对照、开放标签、多中心Ⅲ期临床研究，旨在比较纳武利尤单抗联合伊匹单抗、纳武利尤单抗、纳武利尤单抗联合含铂双药化疗及含铂双药化疗一线治疗EGFR突变或ALK融合阴性NSCLC的疗效和安全性。研究纳入1 739例 患者，随机分至双免疫组、纳武利尤单抗治疗组（PD-L1 阳性患者）或纳武利尤单抗联合化疗组（PD-L1阴性患者）以及化疗组。结果显示，PD-L1阳性患者中双免疫组的中位OS显著优于化疗组（分别为17.1和14.9个月，HR=0.77），高TMB患者中双免疫组的中位PFS显著优于化疗组。基于此项研究，FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹单抗用于PD-L1≥1%、驱动基因阴性晚期NSCLC患者的一线治疗。 CheckMate 9LA是一项随机、开放、多中心Ⅲ期临床研究，旨在无EGFR突变或ALK融合的转移性NSCLC中，对比纳武利尤单抗联合伊匹单抗联合2个周期化疗，以及标准化疗的疗效和安全性。研究纳入719例患者，随机分配至双免疫联合2个周期化疗组及单纯化疗组。结果显示，双免疫联合化疗组可显著延长中位OS（分别为15.8和11.0个月，HR=0.73）。基于此项研究，FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹单抗联合2个周期含铂化疗用于EGFR突变或ALK融合阴性的晚期NSCLC的一线治疗。 POSEIDON研究是一项全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（D）±CTLA4抑制剂Tremelimumab（T）和化疗（CT）方案一线治疗无EGFR突变或ALK融合的转移性NSCLC。研究纳入1 013例患者，随机1∶1∶1 分组，接受D+T+CT、D+CT 或单独CT 治疗。结果显示，与CT 组相比，D+CT方案显著改善患者 PFS（分别为5.5和4.8个月，HR=0.74，P=0.000 9）；D+T+CT组显著提升患者生存获益（中位PFS  分别为6.2 和4.8个月，HR=0.72，P=0.0003；中位OS分别为14.0和11.6个月，HR=0.76）。基于此项研究，FDA批准度伐利尤单抗与Tremelimumab 联合化疗用于转移性NSCLC 患者的一线治疗。 CITYSCAPE研究是一项随机双盲、安慰剂对照、前瞻性Ⅱ期临床研究，旨在评价替瑞利尤单抗或安慰剂联合阿替利珠单抗对比一线治疗PD- L1阳性，无EGFR突变或ALK融合晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入135例患者，随机分配至双免疫组或安慰剂单免疫组。研究显示，双免疫组显著提升了ITT人群的中位PFS（分别为5.4和3.6个月，HR=0.57，P=0.015）及ORR（分别为31.3%和16.2%，P=0.031），OS数据尚未成熟。基于此项研究，替瑞利尤单抗联合阿替利珠单抗获得FDA突破性疗法资格认定，用于一线治疗PD-L1阳性、无EGFR突变或ALK融合的转移性 NSCLC。然 而其确证性 Ⅲ期SKYSCRAPER-01研究（NCT04294810）的中期研究结果显示，研究未达到PFS主要终点，另一主要终点OS数据尚未成熟。 另外，还有若干一线双免疫治疗的Ⅲ期临床研究正在进行中，比如AdvanTIG-302、MK-7684A-003 等。相关研究结果有待进一步发布。 （四）晚期NSCLC后线免疫治疗 指南推荐：纳武利尤单抗、替雷利珠单抗用于驱动基因阴性、经含铂双药化疗进展的晚期NSCLC二线治疗（均为证据级别：1类；推荐级别：强）；帕博利珠单抗用于PD-L1 TPS≥1%、经含铂双药化疗进展的晚期NSCLC二线治疗（证据级别：1类；推荐级别：中）；阿替利珠单抗用于经含铂双药化疗进展的晚期NSCLC二线治疗（证据级别：1 类；推荐级别：中）；信迪利单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC（证据级别：1类；推荐级别：强）；依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR阳性的局晚期或转移性非鳞状NSCLC（证据级别：1类；推荐级别：强）。 证据：CheckMate-017及ChecMate-057研究分别是针对晚期肺鳞癌及肺腺癌二线治疗的随机、开放、Ⅲ期临床研究，旨在对比纳武利尤单抗及多西他赛二线治疗的疗效和安全性。研究分别纳入272例鳞癌及582例非鳞癌患者，随机接受纳武利尤单抗或标准多西他赛二线化疗。结果显示，纳武利尤单抗可带来显著中位OS获益（鳞癌分别为9.2和6个月，HR=0.62；非鳞癌分别为12.2和9.5个月，HR=0.70）。两项研究5 年随访汇总数据显示，纳武利尤单抗组可带来显著中位OS获益（分别为11.1月和8.1个月，HR=0.68），且无论PD-1表达状况，均可从中获益。基于以上研究，FDA 及NMPA 批准纳武利尤单抗用于EGFR突变或ALK融合阴性、既往含铂化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC二线单药治疗。 RATIONALE303研究是一项随机、开放、多中心Ⅲ期临床研究，旨在对比替雷利珠单抗和多西他赛在二线或三线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。研究纳入805 例EGFR突变或ALK融合阴性患者，随机接受替雷利珠单抗或多西他赛。结果显示，替雷利珠单抗用于二线或三线治疗NSCLC临床获益显著（ORR分别为22.6%和7.1%，P<0.000 1；中位 PFS分别为4.2和2.6个月，HR=0.63 ，P<0.000 1；中位OS 分别为16.9和11.9个月，HR=0.66），且在各个PD-L1 表达水平亚组及各组织类型均有OS获益。基于此项研究，NMPA批准替雷利珠单抗用于治疗EGFR突变或ALK融合阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC 患者。 KEYNOTE-010研究是一项开放、多中心Ⅱ～Ⅲ期临床研究，旨在对比帕博利珠单抗与多西他赛治疗PD-L1 TPS≥1%的经治晚期NSCLC的疗效和安全性。研究纳入1 024例患者，随机接受帕博利珠单抗或多西他赛治疗。结果显示，无论在PD-L1 TPS≥50%或≥1%的患者中，帕博利珠单抗均显示出显著OS获益（PD-L1 TPS≥50%分别为16.9和8.2个月，HR=0.55；PD-L1 TPS≥1%分别为 11.5和8.4 个月，HR=0.70）及中位PFS 获益（PD-L1 TPS≥50%分别为 5.3和4.2个月，HR=0.57；PD-L1 TPS≥1%分别为4.0和4.1个月，HR=0.84）。基于此项研究，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗PD-L1 阳性、含铂化疗期间或之后疾病进展的转移性NSCLC二线治疗。 OAK研究是一项随机、开放、全球多中心Ⅲ期临床研究，旨在既往含铂化疗失败后的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者中，对比阿替利珠单抗及多西他赛的疗效和安全性。研究纳入850例患者，随机接受阿替利珠单抗或多西他赛二线治疗。结果显示，阿替利珠单抗可带来显著中位OS 获益（分别为13.8和9.6个月，HR=0.73，P=0.000 3），且无论PD-L1表达状态均可观察到获益。基于此项研究，FDA批准阿替利珠单抗用于铂类化疗进展后的NSCLC二线治疗。 对于驱动基因阳性患者靶向治疗失败后的含免疫后线治疗，也有不少Ⅱ或Ⅲ期研究正在进行中，包括ORIENT-31、BGB-A317-2001-IIT研究等。 ORIENT-31 是一项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估PD-1抑制剂信迪利单抗联合或不联合贝伐珠单抗及化疗治疗EGFR-TKI治疗失败 EGFR突变晚期非鳞NSCLC的临床疗效和安全性。期中分析结果显示，研究共入组476例患者，随机分配至培美曲塞+顺铂标准治疗对照组、信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂组和信迪利单抗+培美曲塞+顺铂组。与化疗对照组相比，四药方案信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂组和三药方案信迪利单抗+培美曲塞+顺铂组均可显著延长患者中位PFS（分别为7.2和4.3个月，HR=0.46，P<0.000 1；分别为5.5和4.3个月，HR=0.72，P=0.018 1）。基于此项研究，NMPA批准信迪利单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC。 HARMONi-A研究是一项前瞻性、随机、双盲、Ⅲ期临床研究，旨在评估PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的临床疗效和安全性。结果显示，与采用安慰剂联合培美曲塞及卡铂治疗的对照组相比，依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂显著提升患者中位PFS（分别为 7.1月和 4.8个月，HR=0.46 ，P<0.001）。基于此项研究，NMPA批准依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC。 BGB-A317-2001-IIT研究是一项Ⅱ期单臂研究，探索了替雷利珠单抗联合化疗（队列1）或联合贝伐珠单抗及化疗（队列2）治疗伴EGFR敏感突变且既往EGFR-TKI治疗失败的非鳞NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，在两个队列纳入疗效分析集的62和52 例患者中，ORR分别为56.5%和55.8%，1 年无进展生存率分别为23.8%和46.1%，中位PFS分别为7.5和10.9个月，1 年总生存率分别为74.8%和82.1%，中位OS分别为27.1个月和未达到，提示患者可获得长久PFS和OS获益。 四、SCLC免疫治疗 免疫治疗在SCLC的应用中亦取得突破性进展，下面将从广泛期一线、广泛期维持及后线治疗、局限期汇总目前SCLC免疫治疗证据（表8～9）。 （一）广泛期SCLC一线免疫治疗 指南推荐：阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、斯鲁利单抗、阿得贝利单抗联合依托泊苷及铂类用于广泛期SCLC的一线治疗（均为证据级别：1 类；推荐级别：强）；贝莫苏拜单抗联合安罗替尼、卡铂和依托泊苷用于广泛期SCLC患者一线治疗（证据级别：1类；推荐级别：强）。 证据：IMpower133是一项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估阿替利珠单抗联合化疗用于一线治疗广泛期SCLC的疗效和安全性。研究纳入403例患者，随机给予阿替利珠单抗或安慰剂联合依托泊苷卡铂4个周期后继续予安慰剂或阿替利珠单抗维持治疗。结果显示，阿替利珠单抗联合化疗显著提高中位OS（分别为12.3和10.3个月，HR=0.70，P=0.007）及中位PFS（分别为5.2和4.3个月，HR=0.77，P=0.02），且无论PD-L1 或血液肿瘤突变负荷（bTMB）状态如何，均可从中获益。基于以上研究结果，FDA及NMPA批准阿替利珠单抗联合依托泊苷+卡铂用于广泛期SCLC患者一线治疗。 CASPIAN研究是一项开放、全球多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估度伐利尤单抗联合化疗用于一线治疗广泛期SCLC的疗效和安全性。研究纳入805 例患者，随机分配至度伐利尤单抗联合tremelimumab联合依托泊苷和铂类、度伐利尤单抗联合依托泊苷和铂类，以及依托泊苷和铂类组。结果显示，度伐利尤单抗联合化疗组相较单纯化疗组，显著延长中位 OS（分别为 13.0和10.3个月，HR=0.73，P=0.0047），其中亚裔人群中位OS达14.8个月。基于以上研究结果，FDA及NMPA批准度伐利尤单抗联合依托泊苷和铂类用于广泛期SCLC患者一线治疗。 ASTRUM-005研究是一项双盲、全球多中心Ⅲ期研究，旨在评估PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗用于广泛期SCLC一线治疗的疗效和安全性。研究纳入585例患者，2∶1 随机分配至斯鲁利单抗联合化疗或安慰剂联合化疗组。结果显示，斯鲁利单抗联合化疗显著延长患者中位OS（分别为 15.8和 11.1个月，HR=0.61，P<0.001）。基于以上研究结果，NMPA 批准斯鲁利单抗联合化疗用于广泛期 SCLC患者一线治疗。 CAPSTONE-1研究是一项随机、双盲、安 慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗用于广泛期SCLC一线治疗的疗效和安全性。研究纳入462例患者，1∶1 随机分配至阿得贝利单抗联合化疗或安慰剂联合化疗组。结果显示，阿得贝利单抗联合化疗显著延长患者中位OS（分别为15.3和12.8个月，HR=0.72，P=0.001 7）。基于以上研究结果，NMPA批准阿得贝利单抗联合化疗用于广泛期SCLC患者一线治疗。 RATIONALE-312 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗或安慰剂联合化疗治疗广泛期SCLC有效性和安全性。研究纳入457例患者，1∶1随机分配至替雷利珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗组。结果显示，替雷利珠单抗联合化疗显著延长患者中位OS（分别为15.5和13.5个月 ，HR=0.75，P=0.004）。基于以上研究结果，NMPA批准替雷利珠单抗联合化疗用于广泛期SCLC 患者一线治疗。 EXTENTORCH研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗治疗广泛期SCLC有效性和安全性。研究纳入442例患者，1∶1随机分配至特瑞普利单抗联合化疗或安慰剂联合化疗组。结果显示，特瑞普利单抗联合化疗显著延长患者中位OS（分别为14.6和13.3个月，HR=0.80，P=0.03）。基于以上研究结果，NMPA批准特瑞普利单抗联合化疗用于广泛期SCLC患者一线治疗。 ETER701是一项随机、双盲、平行对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估贝莫苏拜单抗联合或不联合安罗替尼单抗及化疗对比单纯化疗治疗广泛期SCLC的有效性和安全性。研究纳入738例患者，1∶1∶1随机分为3组，分别接受贝莫苏拜单抗+安罗替尼+依托泊苷+卡铂后采用贝莫苏拜单抗+安罗替尼维持、安慰剂+安罗替尼+依托泊苷+卡铂后采用安慰剂+安罗替尼维持、安慰剂+依托泊苷+卡铂后采用安慰剂维持。结果显示，与化疗组相比，贝莫苏拜单抗+安罗替尼联合化疗以及安罗替尼联合化疗显著延长患者中位PFS（分别为6.9和4.2个月，HR=0.32，P<0.000 1；5.6和4.2个月，HR=0.44，P<0.000 1）；贝莫苏拜单抗+安罗替尼联合化疗显著延长患者中位 OS（分别为19.3和11.9个月，HR=0.61 ，P=0.000 2；13.3和11.9个月，HR=0.86，P=0.172 3）。基于以上研究结果，NMPA批准贝莫苏拜单抗联合安罗替尼、卡铂和依托泊苷用于广泛期SCLC患者一线治疗。 NCT04878016是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评估索卡佐利单抗或安慰剂联合卡铂和依托泊苷治疗广泛期SCLC的有效性和安全性。研究纳入498例患者，1∶1随机分配至索卡佐利单抗联合化疗或安慰剂联合化疗组。结果显示，索卡佐利单抗联合化疗可延长患者中位OS（分别为13.9和11.6个月，P=0.031 6）。 此外，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗的Ⅲ期临床研究KEYNOTE-604、评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合化疗的Ⅲ期临床研究BEAT-SC、评估纳武利尤单抗联合化疗的Ⅱ期临床研究ECOG-ACRINEA5161均未能观察到OS获益。 （二）广泛期SCLC维持或后线免疫治疗 指南推荐：帕博利珠单抗用于接受铂类化疗和至少另一种治疗方案后仍出现疾病进展的广泛期SCLC的后线治疗（证据级别：3 类；推荐级别：弱）。 证据：在两项开放、非随机、多队列、篮子分组研究KEYNOTE-028和KEYNOTE-158临床研究的联合分析中，评估了帕博利珠单抗在复发广泛期SCLC患者中的有效性。研究共纳入83例至少接受≥2线的广泛期SCLC患者，结果显示，帕博利珠单抗后线治疗ORR为19.3%，中位OS为7.7个月。基于此项研究，FDA批准帕博利珠单抗用于接受铂类为基础化疗和至少另一种的治疗方案后仍出现疾病进展的广泛期SCLC的后线治疗。 在Ⅰ～Ⅱ期 CheckMate 032研究中的SCLC后线治疗队列中观察到纳武利尤单抗的疗效（ORR 为11.6%）后，FDA 批准纳武利尤单抗用于治疗接受过铂类药物化疗以及至少接受过一种其他疗法后疾病进展的SCLC 患者。但后续的Ⅲ期CheckMate 331研究结果提示，与化疗相比，纳武利尤单抗用于后线治疗并不能改善SCLC患者的生存。另一项Ⅲ期研究CheckMate 451也显示，纳武利尤单抗联合依匹木单抗、或纳武利尤单抗单药用于广泛期SCLC一线含铂化疗无进展后的维持治疗并未比安慰剂带来更长的OS。故百时美施贵宝公司已宣布撤回纳武利尤单抗在美国获批的SCLC适应证。 目前，若干国产免疫治疗药物在广泛期SCLC后线治疗中亦有探索，其 中Ⅱ期PASSION研究提示了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对铂类治疗复发的SCLC具有良好的抗肿瘤活性（ORR为34%，中位PFS为3.6个月，中位OS为8.4个月）。一项Ⅰb期临床研究提示，安罗替尼联合国产新型PD-L1抗体TQB2450具有 良好 的抗肿瘤 活性（ORR为31.8%），且安全性可耐受。以上研究均为进一步探索免疫联合抗血管治疗复发SCLC提供了依据。 DeLLphi-301研究是一项国际多中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，旨在探索DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器免疫治疗药物Tarlatamab用于治疗既往接受过≥2线治疗的（接受过含铂治疗和至少一线其他治疗）复发或难治性广泛期SCLC患者。研究共纳入222例患者，其中73%的患者既往接受过PD-（L）1单抗治疗。在第1、2阶段中100 例患者进入10 mg治 疗 组 ，88例 患 者 进入100 mg Tarlatamab治疗组，两组ORR分别为40%和32%，且在既往接受过和未接受过PD-（L）1单抗的患者中ORR相似，中位PFS分别为4.9和3.9个月，9个月无进展生存率分别为28%和27%，OS数据尚未成熟，9个月总生存率分别为68%和66%。基于此项研究，FDA批准Tarlatamab用于治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的广泛期SCLC。 （三）局限期SCLC免疫治疗 指南推荐：度伐利尤单抗用于同步放化疗后未进展的局限期SCLC的维持治疗（证据级别：1类；推荐级别：中）。 ADRIATIC是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评估度伐利尤单抗或度伐利尤单抗联合CTLA4抑制剂Tremelimumab对比安慰剂治疗铂类同步放化疗后未进展的局限期SCLC患者的疗效和安全性。研究纳入730例患者，随机分组至度伐利尤单抗维持治疗组、度伐利尤单抗联合Tremelimumab维持治疗组或安慰剂组。结果显示，度伐利尤单抗组生存显著优于安慰剂组（中位PFS分别为16.6和9.2个月，HR=0.76，P=0.02；中位OS分别为55.9和33.4个月，HR=0.73，P=0.01）。 STIMULI研究是一项随机Ⅱ期临床试验，旨在证明局限期SCLC放化疗及预防性全脑照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）后应用纳武利尤单抗及依匹木单抗巩固治疗对比单纯观察的优势，结果显示，双免疫巩固治疗相较于单纯观察并未改善主要研究终点PFS。 其他尚有Ⅱ～Ⅲ期研究正在进行中或即将启动，包括ML41257，SHR-1316- Ⅲ-302、KEYLYNK-013、NRG-LU005 研究等，其研究结果有望改变免疫治疗在局限期SCLC患者中应用的格局。 五、免疫治疗疗效预测标志物 由于免疫治疗获益人群有限，故选择合理的疗效预测标志物则为临床实践以及转化研究的重点。以下为本指南推荐疗效预测标志物。 （一）PD-L1表达水平 指南推荐：PD-L1表达水平用于NSCLC帕博利珠单抗一线及后线单药治疗、阿替利珠单抗一线单药及术后辅助免疫维持治疗、西米普利单抗一线单药治疗、纳武利尤单抗联合伊匹单抗的一线治疗人群筛选（均为证据级别：1类；推荐级别：强）。 证据：PD-L1表达水平是最早用于免疫治疗疗效预测及目标人群筛选的指标，也是目前应用最广、证据最多的免疫治疗疗效预测生物标志物。在NSCLC中，PD-L1对于免疫单药治疗的指导意义已具明确循证医学证据，包括 KEYNOTE-024、KEYNOTE-042及KEYNOTE-010，IMPOWER-110及IMPOWER-010，以及EMPOWER Lung 1。其他单药研究，尤其是后线单药研究中，虽然结果提示免疫治疗获益无需考虑PD-L1状态，但仍有研究表明，PD-L1表达水平越高，临床获益就越大。对于免疫联合化疗，PD-L1表达水平并未表现出理想的疗效预测作用。KEYNOTE-189、KEYNOTE-407及IMpower130等研究均显示免疫联合化疗的临床获益不受PD-L1表达状态影响。对于双免疫治疗，CheckMate-227及Check Mate-227-9LA研究显示，无论PD-L1表达与否，均能从双免疫（或联合短程化疗）中获益，但根据CheckMate-227第一部分的主要研究终点，FDA批准双免疫的适应证仍限于PD-L1阳性患者。 在SCLC中，无论一线或后线，PD-L1均非理想的疗效预测标志物。IMPOWER 133研究中，阿替利珠单抗获益程度与PD-L1临界值(≥1% 或≥5%）无相关性。KEYNOTE 604研究显示，PD-L1阳性和阴性的PFS和OS HR相似。 总之，PD-L1表达可以在一定程度上辅助临床选择更适宜免疫治疗的潜在人群，尤其是对于NSCLC晚期一线免疫单药治疗，现已广泛应用于NSCLC诊疗的临床实践。然而也具有一定局限性。约10%PD-L1阴性的NSCLC患者对PD-1或PD-L1治疗有治疗反应，亦存在部分PD-L1阳性者对治疗无效。这可能与PD-L1表达受多种机制调控、PD-L1表达存在异质性、PD-L1检测抗体及平台不同等原因相关。 （二）肿瘤 突变负荷（tumor  mutation burden，TMB） 指南推荐：TMB用于实体瘤免疫治疗的人群筛选（证据级别：3类；推荐级别：弱） 证据：TMB是指肿瘤基因组中去除胚系突变后的体细胞突变的数目，是免疫治疗疗效生物标志物的另一研究热点。KEYNOTE-158研究显示泛实体瘤患者中TMB高与更好的帕博利珠单抗疗效相关。大量研究及荟萃分析表明，TMB 与PD-1、PD-L1抑制剂在多个瘤种中的疗效相关。2020年TMB已经被FDA批准成为泛实体瘤免疫治疗生物标志物。 在NSCLC中，TMB与部分免疫治疗疗效相关。在KEYNOTE-042 和KEYNOTE-010中研究中高TMB与帕博利珠单抗的疗效改善相关。CheckMate-227 研究提示高TMB患者在双免疫治疗中PFS得到显著改善，且无需考虑PD-L1表达状态，但TMB高低两组间无统计学意义。CheckMate-9LA研究同样发现组织TMB和血液TMB更高的患者，ORR和PFS获益更多，但无统计学意义。镜像荟萃分析提示，在接受免疫治疗的NSCLC患者中，高TMB组的PFS显著优于低TMB组。而对于免疫联合化疗，KEYNOTE-021、KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究均未发现TMB与疗效的相关性。 在SCLC中，IMPOWER 133研究显示阿替利珠单抗获益程度与血液TMB水平无相关性。 总之，TMB在NSCLC免疫治疗人群筛选中具有一定潜力，但大规模研究表明，仍存在相当数量的TMB低但可获益、和TMB高却未能获益的患者。目前存在的问题主要在于肿瘤异质性、临界值选择、样本获取时间、检测平台和检测基因数不统一等因素影响TMB的准确性。 （三）微卫星高度不稳定型（microsatellite Instability high，MSI-H）或错配修复基因缺陷型（mismatch repair deficient，dMMR） 指南推荐：MSI及MMR状态用于实体瘤免疫治疗的人群筛选（证据级别：3类；推荐级别：弱） 证据：目前，MSI-H/dMMR已经广泛应用于结直肠癌患者的免疫治疗疗效预测。对于泛实体瘤来说，基于RATIONALE 209、HLX10-010-MSI201、NCT03667170、KEYNOTE-158、KEYNOTE-164和HX008-II-02研究，目前已有5种免疫治疗药物（替雷利珠单抗、斯鲁利单抗、恩沃利单抗、帕博利珠单抗、普特利单抗）经NMPA获批用于不可切除或转移性MSI-H或dMMR的成人晚期实体瘤患者。但由于肺癌中MSI-H/dMMR非常罕见，故预测价值尚不明确，未来需要更多研究探索。 （四）其他 还有若干可能与免疫治疗疗效预测相关的生物标志物正在探索中，包括肿瘤浸润淋巴细胞、T细胞炎症基因表达谱、肿瘤基因组特征、免疫抑制性标志物、患者胚系遗传因素如人类 白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）Ⅰ类多样性等、宿主肠道微生物菌群多样性、表观遗传因素等。目前尚无充分证据，暂不作为常规推荐，有待未来进一步研究。 六、总结 目前免疫治疗策略已经基本实现肺癌全人群的覆盖，如何进一步做到精准免疫治疗仍是目前研究的重点。上述证据汇总为表9，具体方案见表10，推荐治疗路径图见图1。此外，如何监测免疫相关不良反应、避免免疫耐药，以及新靶点药物、双克隆抗体和癌症疫苗等新型免疫药物的研发，将进一步助力免疫治疗在肺癌领域的发展。 专家组顾问  赫捷（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科）、于金明（山东省肿瘤医院放疗科）、吴一龙（广东省人民医院肺外科广东省肺癌研究所） 专家组组长  王洁（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序）  毕楠（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科）、陈昶（上海肺科医院胸外科）、陈椿（福建医科大学附属协和医院胸外科）、陈海泉（复旦大学附属肿瘤医院胸外科）、陈克能（北京大学肿瘤医院胸外科）、陈亮（江苏省人民医院胸外科）、陈明（中山大学肿瘤防治中心放疗科）、程颖（吉林省肿瘤医院肿瘤内科）、褚倩（华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科）、段建春（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）、樊旼（复旦大学附属肿瘤医院放疗科）、范云（中国科学院大学附属肿瘤医院浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科）、方文涛（上海交通大学附属胸科医院胸外科）、付向宁（华中科技大学同济医学院附属同济医院胸外科）、傅小龙（上海交通大学附属胸科医院放疗科）、高树庚（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科）、葛红（郑州大学附属肿瘤医院河南省肿瘤医院放疗科）、郭石平（中国医学科学院肿瘤医院山西医院 山西省肿瘤医院胸外科）、郭其森（山东省肿瘤医院 山东第一医科大学附属肿瘤医院呼吸内科）、韩宝惠（上海交通大学附属胸科医院上海市胸科医院呼吸内科）、何建行（广州医科大学附属第一医院胸外科）、胡坚（浙江大学医学院附属第一医院胸外科）、胡毅（解放军总医院肿瘤内科）、黄诚（福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科）、黄鼎智（天津医科大学肿瘤医院肿瘤内科）、黄云超（云南省肿瘤医院昆明医科大学第三附属医院胸外科）、惠周光（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科）、李国辉（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科）、李鹤成（上海交通大学医学院附属瑞金医院胸外科）、李建成（福建省肿瘤医院胸部放疗科）、李卫华（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科）、林冬梅（北京大学肿瘤医院病理科）、林根（首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤中心）、林劼（昆明医科大学第二附属医院肿瘤科）、刘安文（南昌大学第二附属医院肿瘤科）、刘宏旭（辽宁省肿瘤医院胸外科）、刘俊峰（河北医科大学第四医院胸外科）、刘伦旭（四川大学华西医院胸外科）、刘云鹏（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科）、刘喆（首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科）、陆舜（上海市胸科医院肿瘤科上海市肺部临床医学中心）、马冬春（安徽省胸科医院胸外科）、马智勇（郑州大学附属肿瘤医院河南省肿瘤医院河南省肺癌诊疗中心）、牟巨伟（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科）、沈波（江苏省肿瘤医院南京医科大学附属肿瘤医院内科）、宋启斌（武汉大学人民医院肿瘤中心）、孙大强（天津市胸科医院胸外科）、孙伟（海南医学院第二附属医院胸外科）、谭锋维（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科）、田辉（山东第一医科大学第一附属医院胸外科）、王长利（天津医科大学附属肿瘤医院肺部肿瘤科）、王慧娟（郑州大学附属肿瘤医院河南省肿瘤医院呼吸内科）、王建卫（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科）、王军（河北医科大学第四医院放疗科）、王丽萍（郑州大学第一附属医院肺癌中心）、王绿化（中国医学科学院肿瘤医院深圳医院放疗科）、王孟昭（中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科）、王文祥（湖南省肿瘤医院胸部肿瘤外科中心）、王志杰（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）、魏文强（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院全国肿瘤登记办公室）、邬麟（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院湖南省肿瘤医院胸部内科）、吴楠（北京大学肿瘤医院胸部肿瘤中心）、吴宁（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科）、吴永忠（重庆大学附属肿瘤医院放疗科）、谢聪颖（温州医科大学附属第一医院放化疗科）、辛华（吉林大学中日联谊医院胸外科）、徐世东（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院胸外科）、薛涛（东南大学附属中大医院胸心外科）、杨帆（北京大学人民医院胸外科）、杨农（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院湖南省肿瘤医院肺胃肠肿瘤内科）、姚文秀（四川省肿瘤医院内科）、姚煜（西安交通大学第一附属医院肿瘤内科）、应建明（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科）、袁智勇（天津医科大学肿瘤医院放疗科）、张红梅（空军军医大学西京医院肿瘤科）、张兰军（中山大学肿瘤防治中心胸外科）、张力（中山大学肿瘤防治中心内科）、张毅（首都医科大学宣武医院胸外科）、赵军（北京大学肿瘤医院胸部肿瘤中心）、赵松（郑州大学第一附属医院胸外科）、赵心明（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科）、钟文昭（广东省人民医院肺外科广东省肺癌研究所）、周彩存（同济大学附属东方医院肿瘤科）、周承志（广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症学科）、朱波（陆军军医大学新桥医院肿瘤科）、朱正飞（复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心） 执笔人  徐佳晨、仲佳、王志杰（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 学术秘书 费凯伦、庄威（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）、李思妮（中国科学院大学附属肿瘤医院浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科）、杜欣阳（郑州大学附属肿瘤医院河南省肿瘤医院呼吸内科） （来源：中国癌症基金会） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点击蓝字 关注我们 引用本文：王洁, 赫捷. 原发性肺癌化疗规范化应用中国指南(2024版)[J]. 中国肿瘤临床与康复, 2024, 31(9):525-548. 肺癌是我国及世界范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。在我国，肺癌的发病率和死亡率呈上升趋势，据国家癌症中心统计，2022年我国肺癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，其中新发病例约106.06万，死亡病例约73.33万[1]。近年来，肺癌的治疗实现了飞跃式的发展，尤其是针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）等靶点的药物研发及临床应用，显著改善了驱动基因阳性肺癌患者的预后。此外，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的研发和临床应用，使肺癌的治疗进入免疫治疗时代，部分晚期肺癌患者也可实现长期生存。然而，不可否认的是针对围手术期肺癌、小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）、驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）以及驱动基因阳性NSCLC靶向治疗耐药后的治疗仍是以化疗为基础，化疗依然是目前不可或缺且应用较为广泛的治疗手段。 一、指南制定方法学 为规范我国肺癌化疗以及为各级临床医师提供专业的循证医学意见，中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会在国内外最新指南与专家共识的基础上，结合肺癌治疗领域新发表的临床研究证据和实践经验，由专家组组长与执笔作者整理出初稿，设定了11个涉及SCLC化疗方案、NSCLC围手术期化疗方案、晚期NSCLC化疗方案等相关问题，发给42位国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会及中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会专家代表进行投票，收集投票结果及修改意见，并请每位专家提供支持问题答案的证据和相关材料。在随后进行的共识研讨会上，参会专家对上述问题和循证医学证据进行了充分讨论，对指导意见进行推荐等级、证据级别分类，并进行第二轮投票，制定出《原发性肺癌化疗规范化应用中国指南（2024版）》，以期为肺癌领域各级临床医师提供具有循证依据的专业性、指导性意见。 通过Pubmed、EMBASE和Web of Science 3个国际文献数据库以及万方医学中文数据库、中国知网进行文献检索，检索出版物截至时间为2024年3月23日。在 Pubmed、EMBASE和Web of Science数据库中检索关键词为“lungcancer” AND “chemotherapy”，时间限制范围为“1981/1/1”：“2024/3/23”。在万方医学中文数据库、中国知网检索策略关键词为“=（化疗）AND关键词=（肺癌 OR 小细胞肺癌 OR 非小细胞肺癌 OR NSCLC OR SCLC）”。检索文献类型限制为系统综述、荟萃分析、临床研究，除外重复文献、述评、来信、新闻报道、编辑点评等文献。基于上述检索策略，获得英文文献5 798篇，中文文献294篇，总计6 092篇。指南推荐证据级别及推荐等级见表1、2。 二、SCLC （一）局限期SCLC 1. 术后辅助化疗方案 指南推荐：SCLC术后推荐行含铂辅助化疗，辅助化疗推荐依托泊苷联合顺铂（EP）方案或依托泊苷联合卡铂（EC）方案（证据等级：2类；推荐级别：强），具体方案见表3。 证据：SCLC患者术后辅助治疗探索的研究相对较少，日本开展的多中心单臂Ⅱ期研究JCOG9101中纳入62例Ⅰ~ⅢA期根治术后的SCLC患者，其中42例接受EP方案化疗4个周期，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者的3年生存率分别为68%、56%和13%[2]。美国国家癌症数据库对2003年至2011年进行手术的1 574例pT1～2N0M0期SCLC患者数据进行分析，有566例患者接受术后辅助治疗，其中辅助化疗354例，结果显示，与单纯手术比较，术后接受辅助化疗联合或不联合放疗能够显著提高患者的远期生存（HR=0.78，95%CI：0.63～0.95）[3]。 2. 同步放化疗中的化疗方案 指南推荐：不可手术的局限期SCLC同步放化疗是标准治疗，放疗应在化疗的第1～3个周期内尽早介入，不能耐受同步放化疗的患者，可行序贯化放疗。推荐EP或EC方案化疗（证据等级：1 类；推荐级别：强）。 证据：JCOG9104研究纳入231例局限期SCLC，随机接受同步放化疗或序贯化放疗，化疗方案采用EP方案，结果显示，同步放化疗组患者的中位总生存时间（overall survival，OS）为27.2个月，5年生存率为23.7%，序贯化放疗组患者的中位OS为19.7个月，5年生存率为18.3%[4]。荟萃分析结果显示，相比放疗晚期介入（化疗3个周期后开始同步放化疗），尽早接受同步放化疗（不晚于第3个周期）能进一步提高患者的2年生存率[5]。一项荟萃分析纳入4项临床研究共663例SCLC，评估EP或EC方案在SCLC中的疗效，结果显示，EP或EC方案患者的中位OS、客观缓解率（objective response，ORR）和中位无进展生存时间（progression-free survival，PFS）差异均无统计学意义（分别为9.6 和9.4 个月、67%和66%、5.5和5.3个月，均P＞0.05），表明EP和EC方案疗效相似，EC方案也是同步放化疗期间的可选方案，但EC方案血液学不良反应相对较高[6]。 （二）广泛期SCLC 1. 一线化疗方案 指南推荐：ICIs（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿得贝利单抗、斯鲁利单抗，证据等级：1类，推荐级别：强；替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、贝莫苏拜单抗+安罗替尼，证据等级：1 类，推荐级别：中）联合EP或EC方案推荐用于广泛期SCLC一线治疗。对于ICIs不适用的患者，EP或EC方案仍是标准一线化疗方案（证据等级：1 类；推荐级别：强）；此外，伊立替康联合顺铂（IP）或伊立替康联合卡铂（IC）方案也是一线可选方案（证据等级：1 类；推荐级别：强）；对于不适用顺铂的患者，也可以选择依托泊苷联合洛铂（EL）方案（证据等级：2 类；推荐级别：中）。具体方案见表4。 证据：（1）IMpower133研究纳入403例广泛期SCLC，评估阿替利珠单抗联合EC方案对比安慰剂联合EC方案用于广泛期SCLC一线治疗的疗效，结果显示，阿替利珠单抗联合EC方案可显著延长患者的中位OS（分别为 12.3和10.3个月；HR=0.70，P=0.007）和中位PFS（分别为5.2和4.3个月；HR=0.77，P=0.02），基于上述研究结果，推荐阿替利珠单抗联合EC方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[7]。 （2）CASPIAN研究纳入805例广泛期SCLC，评估度伐利尤单抗+tremelimumab联合依托泊苷+铂类（顺铂或卡铂）及度伐利尤单抗联合依托泊苷+铂类对比单纯依托泊苷+铂类一线治疗广泛期SCLC的疗效，免疫联合治疗组化疗最多4个周期，之后进入免疫维持阶段，单纯化疗最多6个周期且允许预防性脑照射治疗，结果显示，度伐利尤单抗联合EP对比EP方案可显著延长患者的中位OS（分别为13.0和10.3个月；HR=0.73，P=0.004 7），基于上述研究结果，推荐度伐利尤单抗联合 EP方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[8]。 （3）CAPSTONE-1研究纳入462例广泛期SCLC，评估阿得贝利单抗联合EC方案对比安慰剂联合EC方案一线治疗广泛期SCLC的疗效，结果显示，在EC方案基础上联合阿得贝利单抗可显著改善患者的中位OS（分别为15.3 和12.8 个月；HR=0.72，P=0.001 7）和中位PFS（分别为5.8和5.6个月；HR=0.67，P<0.000 1），基于上述研究结果，推荐阿得贝利单抗联合EC方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[9]。 （4）ASTRUM-005研究纳入585例广泛期 SCLC，评估斯鲁利单抗联合EC方案对比安慰剂联合EC方案的疗效，结果显示，斯鲁利单抗联合EC方案较EC方案可显著延长患者的中位OS（分别为15.4和10.9个月；HR=0.63，P＜0.001）和中位 PFS（分别为5.7和4.3个月；HR=0.48，95%CI：0.38～0.59），基于上述研究结果，推荐斯鲁利单抗联合EC方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[10]。 （5）RATIONALE-312研究纳入457例广泛期SCLC，评估替雷利珠单抗联合依托泊苷+铂类对比安慰剂联合依托泊苷+铂类一线治疗广泛期SCLC的疗效，结果显示，替雷利珠单抗联合化疗较化疗可显著延长患者的中位OS（分别为15.5和13.5个月；HR=0.75，P=0.004）和中位PFS（分别为4.7和4.3个月；HR=0.64，P＜0.000 1），基于上述研究结果，推荐替雷利珠单抗联合EC方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[11]。 （6）EXTENTORCH研究纳入442例广泛期SCLC，评估特瑞普利单抗联合依托泊苷+铂类对比安慰剂联合依托泊苷+铂类的疗效，结果显示，特瑞普利单抗联合化疗较单纯化疗可显著延长患者的中位OS（分别为14.6和13.3个月；HR=0.798，P=0.032）和中位PFS（分别为5.8和5.6个月；HR=0.667，P=0.000 2），基于上述研究结果，推荐特瑞普利单抗联合依托泊苷+铂类方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[12]。 （7）ENTER 701研究纳入738例广泛期SCLC，随机分为3组，分别接受EC+安罗替尼+贝莫苏拜单抗、EC+安罗替尼+安慰剂或安慰剂+EC方案治疗，研究结果显示，EC+安罗替尼+贝莫苏拜单抗较EC方案可显著延长患者的中位OS（分别为19.32和11.8个月；HR=0.61，P=0.000 2）和中位 PFS（分别为6.93和4.21个月；HR=0.32，P＜0.000 1），基于上述研究结果，推荐贝莫苏拜单抗+安罗替尼+EC 方案用于广泛期SCLC患者一线治疗[13]。 （8）对于合并有活动性自身免疫性疾病或正在持续使用免疫抑制剂存在ICIs不适用的情况，EP或EC方案仍是广泛期SCLC的标准一线化疗方案[14]。荟萃分析提示，EC方案与EP方案疗效相当，但EC方案骨髓不良反应相对高，EP方案非血液学不良反应如消化系统不良反应更为显著[6]。 （9）在日本开展的一项广泛期SCLC研究中，比较伊立替康联合顺铂（IP）与EP方案的疗效，结果显示，IP方案较EP方案可延长患者的中位OS（分别为12.8 和9.4个月，P=0.002），并提高患者的2年总生存率（分别为19.5%和5.2%）[15]。然而，后续在美国开展的2项Ⅲ期临床试验中并未观察到IP较EP方案可改善患者生存[16-17]。一项荟萃分析结果提示，在广泛期SCLC中IP较EP方案能够给患者带来OS的获益，但IP方案组腹泻的发生率略高[18]。因此IP或IC方案也是一线治疗的可选方案。 （10）顺铂有剂量限制性肾不良反应、耳不良反应、神经系统不良反应和严重的消化系统不良反应，由我国学者开展的依托泊苷联合洛铂（EL）对比EP方案一线治疗广泛期SCLC的Ⅲ期临床研究结果显示，2组在中位PFS（分别为5.1和5.3个月，P=0.786）和中位OS（分别为10.6和9.7个月，P=0.701）方面疗效相当，而EL组的肾不良反应、恶心和呕吐发生的频率显著降低，对于不适用顺铂的患者，也可以选择EL方案[19]。 2. 二线及以上化疗方案 尽管SCLC对于初始治疗非常敏感，但大多数SCLC患者在初始治疗后会出现疾病复发及耐药，这些患者在接受进一步治疗后中位OS仅为4～5个月。二线治疗的有效率很大程度上取决于初始治疗结束至复发的时间间隔。 指南推荐：（1）距离一线治疗结束≤6个月内复发进展的患者，二线推荐治疗方案拓扑替康（证据等级：1 类；推荐级别：强）。具体方案见表5。 （2）距离一线治疗结束＞6个月复发或进展者，可选择初始EP或EC方案治疗（证据等级：2类；推荐级别：强）。 （3）其他可选方案：伊立替康、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨、替莫唑胺、口服依托泊苷及CAV（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱）方案（证据等级：2 类；推荐级别：中）。具体方案见表5。 证据：（1）拓扑替康对比CAV方案治疗复发难治SCLC的Ⅲ期临床试验显示，拓扑替康单药治疗的临床疗效不劣于三药联合方案（中位OS 分别为25.0和24.7周，P=0.795），而拓扑替康组患者的症状改善比例显著高于CAV组[20]。拓扑替康口服给药与静脉给药对比的研究显示出相似的临床疗效和耐受性，为患者提供了更为便捷的给药方式[21]。标准剂量的拓扑替康3～4级血液学不良反应及治疗相关死亡率高，一项单臂研究显示，拓扑替康1.25 mg/m2，第1～5天，每21天为1个周期，静脉给药后的 中位OS约为20周，3～4级血液学不良反应较既往数据略低，拓扑替康静脉给药可选择1.25 mg/m2，第 1～5天，每21天为1个周期[22]。 （2）多个小样本Ⅱ期临床研究数据显示，伊立替康、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨、替莫唑胺、CAV在复发转移SCLC中均显示出一定临床疗效，也是可选策略[23-27]。 （3）在一项单臂Ⅱ期篮子临床试验（NCT02454972）中纳入105例化疗失败后的SCLC患者，ORR为35%，中位PFS为3.5个月，中位OS为9.3个月，1年总生存率为34.2%，在耐药复发的SCLC中ORR为22%，敏感复发的SCLC中ORR为45%，治疗相关3～4级不良反应主要包括贫血、中性粒细胞减少和血小板减少[28]。基于上述研究，美国食品药品监督管理局附条件批准了芦比替定在SCLC二线治疗中的适应证。我国开展的一项桥接试验中剂量递增阶段纳入10例晚期实体瘤，剂量扩展阶段纳入22例复发进展期SCLC，确定了芦比替定3.2 mg/m2为推荐剂量，在21例进行疗效评估的SCLC患者中，ORR为45.5%，中位PFS和中位OS分别为5.6个月和11个月，安全性主要是骨髓抑制和肝损伤，与篮子研究的疗效和安全性相似[29]。在ATLANTIS Ⅲ期随机对照研究中，纳入613例复发进展的SCLC，芦比替定联合多柔比星对比CAV或拓扑替康，中位OS分别为8.6 和7.6个月，两组治疗中3级以上治疗相关不良反应的发生率分别为66%和86.5%。在ATLANTIS研究中考虑联合治疗的不良反应，芦比替定的剂量由3.2 mg/m2，第1天，每21天为1个治疗周期，降低至2.0 mg/m2，第1天，每21天为1个治疗周期，多柔比星剂量也下调至40 mg/m2，每21天为1 个周期，两种药物均选择相对低的剂量可能影响联合治疗的疗效[30]。芦比替定治疗相关的骨髓相关不良反应在临床应用中需要关注。 3. 老年SCLC 老年SCLC患者需综合患者体能状态、器官功能储备状态、合并基础疾病等因素制定个体化治疗方案。对于体能状态良好、器官功能相对较好，建议给予标准联合化疗，如果有指征也可以联合放疗，联合治疗方案首选依托泊苷联合铂类。对于无法接受标准化疗，可进行单药方案或减量联合方案。对于体弱患者或不愿意接受静脉用药的患者，可考虑口服依托泊苷。对于一般情况差的患者，应以对症支持治疗为主。 三、NSCLC （一）围手术期治疗 1. 新辅助治疗 推荐：ⅡA~ⅢB期潜在可切除的NSCLC患者，新辅助治疗推荐纳武利尤单抗联合化疗（证据等级：1类；推荐级别：强），帕博利珠单抗、替雷利珠单抗、度伐利尤单抗、特瑞普利单抗联合化疗（证据等级：1类；推荐级别：中）。对于不适用ICIs的患者，新辅助治疗推荐含铂双药化疗（证据等级：1类；推荐级别：强）。 证据：（1）Checkmate 816研究评估新辅助纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗在可切除的 ⅠB（＞4 cm）~ⅢA期NSCLC患者中的疗效，排除EGFR突变和ALK融合的患者，主要研究终点为无事件生存时间（event free survival，EFS）和病理完全缓解率（pathological complete response，pCR），结果显示，纳武利尤单抗联合化疗较单纯化疗可显著提高术后pCR率（分别为24.0%和2.2%），并延长中位EFS（分别为31.6和20.8个月；HR=0.63，P=0.005）。基于上述研究结果，纳武利尤单抗联合化疗推荐用于ⅠB~ⅢA期NSCLC的术前新辅助治疗。上述研究中化疗方案非鳞癌选择培美曲塞+顺铂或紫杉醇+卡铂；鳞癌选择吉西他滨+顺铂或紫杉醇+卡铂；长春瑞滨+顺铂或多西他赛+顺铂也是可选方案，术前诱导治疗3个周期[31]。 （2）Keynote 671研究评估帕博利珠单抗+化疗术前新辅助-手术-术后帕博利珠单抗辅助治疗对比术前新辅助化疗在Ⅱ~ⅢB（N2）期NSCLC患者中的疗效，主要研究终点为研究者评估EFS和OS，结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组患者的2年无事件生存率分别为62.4%和40.6%，中位EFS（分别为未达到和17个月；HR=0.58，P<0.001）、pCR率（分别为18.1% 和4.0%）和主要病理缓解率（major pathological response，MPR；分别为30.2%和11.0%）均为联合治疗组优于单纯化疗组。基于上述研究结果，帕博利珠单抗联合化疗推荐用于Ⅱ~ⅢB（N2）期NSCLC新辅助治疗-术后帕博利珠单抗辅助治疗。上述研究中鳞癌化疗选择吉西他滨+顺铂，非鳞癌选择培美曲塞+顺铂，术前诱导治疗4个周期[32]。 （3）RATIONALE 315 研究评估替雷利珠单抗+化疗术前新辅助-手术-术后替雷利珠单抗辅助治疗对比新辅助化疗在Ⅱ~ⅢA期NSCLC中的疗效，研究排除EGFR突变和ALK融合的患者，主要研究终点为术后MPR率和EFS，结果显示，替雷利珠单抗联合化疗较单纯化疗可显著提高患者的术后MPR率（分别为56%和15%，P＜0.000 1）和pCR率（分别为41%和6%，P＜0.000 1），目前EFS初步显示出联合治疗组具有优势（HR=0.56，P=0.000 3）。基于上述研究结果，替雷利珠单抗联合化疗推荐用于Ⅱ~ⅢA期NSCLC新辅助治疗-术后替雷利珠单抗辅助治疗。上述研究中非鳞癌选择培美曲塞+顺铂或卡铂化疗，鳞癌选择紫杉醇+顺铂或卡铂方案，术前诱导治疗3～4个周期，术后替雷利珠单抗400 mg，每6周为1个治疗周期，治疗8个周期[33]。 （4）AEGEAN研究评估度伐利尤单抗+化疗术前新辅助-手术-度伐利尤单抗术后辅助治疗对比新辅助化疗在ⅡA~ⅢB（N2）期NSCLC中的疗效，研究排除EGFR突变和ALK融合的患者，主要研究终点为pCR率和EFS，结果显示，化疗联合度伐利尤单抗可显著提高患者的术后pCR率（分别为17.2%和4.3%，P=0.000 036）和 MPR率（分别为33.3%和12.3%，P=0.000 002），中位EFS（分别为未达到和25.9个月；HR=0.68，P=0.003 902）和2年无事件生存率（分别为73.4%和64.5%）有提升。基于上述研究结果，度伐利尤单抗联合化疗推荐用于ⅡA~ⅢB期NSCLC术前新辅助治疗-术后度伐利尤单抗辅助治疗。该研究中鳞癌化疗选择紫杉醇或吉西他滨+卡铂或顺铂，非鳞癌选择培美曲塞+卡铂或顺铂，术前诱导治疗4个周期，术后度伐利尤单抗1500 mg，每28天为1个治疗周期，治疗12个周期[34]。 （5）Neotorch研究评估了特瑞普利单抗+化疗围手术期治疗联合特瑞普利单抗术后辅助治疗对比化疗在Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者中的疗效，研究采用“3+1+13”的围手术期治疗模式，排除EGFR突变和ALK融合的患者，主要研究终点为术后MPR率和EFS，2023年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议公布了404例Ⅲ期患者的结果，结果显示，中位随访18.25个月，特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗对比化疗提高了术后MPR率（分别为48.5%和8.4%，P<0.000 1）和pCR率（分别为 28.2%和1.0%，P＜0.000 1），显著改善了EFS（分别为未达到和15.1个月；HR=0.40，P＜0.000 1），并提高了2年无事件生存率（分别为64.7%和38.7%）。基于上述研究结果，特瑞普利单抗推荐用于Ⅲ期NSCLC围手术期治疗。上述研究中鳞癌化疗选择紫杉醇或多西他赛+卡铂或顺铂，非鳞癌选择培美曲塞+卡铂或顺铂，术前化疗免疫联合治疗3个周期，术后继续化疗免疫治疗1个周期后进行特瑞普利单抗维持治疗13个周期[35]。 （6）CheckMate-77T研究评估纳武利尤单抗+化疗术前新辅助-手术-术后纳武利尤单抗辅助治疗对比单纯化疗在ⅡA~ⅢB（N2）期NSCLC患者中的疗效，研究排除EGFR突变和ALK融合的患者，主要研究终点为EFS，研究共纳入461例患者，中位随访25.4个月，纳武利尤单抗联合化疗显著延长了EFS（分别为未达到和18.4个月；HR=0.5，P=0.000 25），提高了pCR率（分别为25.3%和4.7%）和MPR率（分别为35.4%和12.1%）。基于上述研究结果，纳武利尤单抗推荐用于ⅡA~ⅢB（N2）期NSCLC患者的围手术期治疗。上述研究中鳞癌化疗选择紫杉醇或多西他赛+卡铂或顺铂，非鳞癌选择培美曲塞+卡铂或顺铂，术前化疗免疫联合治疗4个周期，术后纳武利尤单抗480 mg，每28天为1个治疗周期，治疗1年[36]。 （7）一项纳入15项随机对照临床试验共计2 385例NSCLC患者的Meta分析显示，相比单纯手术，新辅助化疗组患者的5年生存率由40%提高到45%（HR=0.87，P=0.007）。上述研究确立了新辅助化疗在可切除非小细胞肺癌中的治疗地位[37]。 2. 辅助治疗 推荐：ⅠB~ⅢA期根治术后NSCLC患者推荐行术后辅助治疗，EGFR敏感突变推荐辅助奥希替尼或埃克替尼治疗（证据等级：1类；推荐级别：强），ALK融合推荐辅助阿来替尼治疗（证据等级：1类；推荐级别：强）；未行新辅助治疗，术后推荐辅助化疗后序贯阿替利珠单抗辅助治疗（证据等级：1类；推荐级别：强）或帕博利珠单抗辅助治疗（证据等级：1类；推荐级别：中）；术前采用新辅助化疗联合免疫治疗，术后推荐行免疫巩固治疗（帕博利珠单抗，替雷利珠单抗，度伐利尤单抗，纳武利尤单抗，特瑞普利单抗，证据等级：1类；推荐级别：中）。辅助化疗推荐方案包括长春瑞滨或紫杉醇或多西他赛或培美曲塞（非鳞癌）或吉西他滨+顺铂或卡铂（证据等级：1 类；推荐级别：强）。具体方案见表6。 证 据 ：（1）ⅠB期（pT2aN0M0）术后NSCLC，由于缺乏高级别证据的支持，不推荐辅助化疗。ⅡA 期（pT2bN0M0）患者根治术后如伴有高危因素，推荐行辅助化疗，高危因素包括分化差、血管侵犯、楔形切除、脏层胸膜侵犯和淋巴结状态未知（Nx）。CALGB9633研究评估了紫杉醇+卡铂辅助化疗对比观察在ⅠB期（美国癌症联合委员会第6版分期）患者术后辅助治疗中的疗效，共纳入144例患者，中位随访74个月，紫杉醇+卡铂辅助化疗相比观察组未改善ⅠB期患者生存（HR=0.83，P=0.12）；亚组分析显示，肿物＞4 cm 的患者能够从紫杉醇+卡铂辅助化疗中获益（HR=0.69，P=0.043）[38]。ⅡB~ⅢB（N2）期术后患者，推荐行辅助化疗，LACE荟萃分析显示，术后辅助化疗能够提升5年生存率5.4%，因此对于Ⅱ~Ⅲ期根治术后的NSCLC患者，建议行含铂双药辅助化疗[39]。 （2）IMpower 010研究对于Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者，根治性手术和含铂双药化疗后，阿替利珠单抗1年辅助治疗对比最佳支持治疗可显著延长程序性死亡配体1（programmed cell death 1 ligand1，PD-L1）＞1%患者的无病生存时间（disease free survival，DFS），分别为未达到和35.3个月（HR=0.66，P=0.004）。基于上述研究结果，推荐Ⅱ~ⅢA期NSCLC术后，PD-L1＞1%，辅助化疗后序贯阿替利珠单抗辅助治疗1年[40]。 （3）Keynote 091研究对于ⅠB（＞4 cm）~ⅢA期患者，根治手术及含铂双药化疗后，帕博利珠单抗1年辅助治疗对比安慰剂可显著延长患者的DFS（分别为53.6和40.2个月；HR=0.76，P=0.001 4）。基于上述研究结果，推荐帕博利珠单抗用于ⅠB（＞4 cm）~ⅢA期NCSLC术后含铂辅助化疗后治疗[41]。 （4）多项围手术期免疫“夹心饼”式治疗在早期NSCLC患者中展示出良好疗效，基于此类研究的阳性结果，推荐帕博利珠单抗（Keynote 671）、替雷利珠单抗（RATIONALE 315）、度伐利尤单抗（AEGEAN）、特瑞普利单抗（Neotorch）及纳武利尤单抗（Check Mate-77T）用于术后辅助治疗。 （二）局部晚期NSCLC化疗 推荐：对于不可手术的局部晚期NSCLC患者，推荐同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗（证据等级：1类；推荐级别：强），同步或序贯放化疗后舒格利单抗巩固治疗（证据等级：1类；推荐级别：强）。推荐EP方案、卡铂+紫杉醇、顺铂或卡铂+培美曲塞（非鳞癌）以及多西他赛+顺铂为同步放化疗方案（证据等级：1 类；推荐级别：强）；推荐紫杉醇+卡铂、顺铂或卡铂+培美曲塞（非鳞癌）为序贯放化疗方案（证据等级：1类；推荐级别：强）。具体方案见表7。 证据：（1）PACIFIC研究中不可手术切除的局部晚期NSCLC根治性同步放化疗后未进展的患者，接受度伐利尤单抗1年的巩固治疗较安慰剂组可显著延长患者的中位 PFS（分别为16.8和5.6个月；HR=0.52，P＜0.001）和中位OS（分别为47.5和29.1个月；HR=0.68，P=0.002 51）。基于上述研究结果，局部晚期NSCLC患者，同步放化疗后疾病稳定的患者，推荐度伐利尤单抗巩固治疗1年[42]。 （2）GEMSTONE-301研究对于同步或序贯放化疗后未进展的患者，接受舒格利单抗1年的巩固治疗较安慰剂组可延长中位PFS（分别为10.5和6.2个月，HR=0.65），其中同步放化疗组（分别为15.7和8.3个月，HR=0.71），序贯放化疗组（分别为8.1和4.1个月，HR=0.57）。基于上述研究结果，对于局部晚期NSCLC同步或者序贯放化疗后未进展的患者，推荐舒格利单抗巩固治疗1年[43]。 （3）一项纳入6项随机对照研究共1 205例患者的Meta分析结果显示，同步放化疗相比序贯放化疗提高了无进展生存率及总生存率，3年生存率提高5.7%，5年生存率提高4.5%[44]。多项研究显示，放疗期间同步EP方案化疗可显著改善患者总生存，紫杉醇联合铂类方案显示出相似的临床疗效和安全性[45]。PROCLAIM研究在同步放化疗期间采用培美曲塞+顺铂的方案对比EP方案，研究显示，培美曲塞+顺铂方案虽未显示出明显的总生存改善，但培美曲塞+顺铂组3～4级药物相关不良反应明显低于EP方案组，因此培美曲塞+顺铂的方案也推荐为同步放化疗期间的联合治疗方案[46]。 （三）晚期NSCLC化疗 1. EGFR敏感突变晚期NSCLC 推荐：一线首选EGFR- 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）治疗（证据等级：1 类；推荐级别：强），吉非替尼或厄洛替尼或奥希替尼联合化疗为可选策略（证据等级：1类；推荐级别：中）。一或二代药物耐药后T790M阴性或三代耐药后，推荐含铂双药化疗±贝伐珠单抗（证据等级：1 类；推荐级别：中），培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗+信迪利单抗（证据等级：1 类；推荐级别：中）。 证据：（1）Ⅱ期随机对照JMIT研究、Ⅲ期随机对照NEJ009研究以及FLAURA2研究评估了靶向联合化疗对比靶向单药均可显著延长PFS。基于此类研究，吉非替尼或厄洛替尼或奥希替尼联合化疗为EGFR敏感突变NSCLC患者的可选策略[47-49]。 （2）IMPRESS研究在一线吉非替尼耐药后患者中继续靶向联合化疗相比化疗并未改善患者PFS，联合治疗OS反而低于化疗组（分别为13.4和19.5个月，HR=1.44，P=0.016）。基于上述研究结果针对一、二代药物耐药后T790M阴性或三代耐药后耐药机制未明的患者，推荐含铂双药化疗±贝伐珠单抗[50]。 （3）ORIENT-31研究评估了培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗联合信迪利单抗对比安慰剂联合化疗治疗EGFR敏感突变NSCLC患者靶向耐药后的疗效，结果显示，四药联合组显著延长了PFS（分别为6.9和4.3个月；HR=0.464，P＜0.000 1），但四药联合同时增加了治疗相关不良反应。基于上述研究结果，推荐培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗联合信迪利单抗用于靶向耐药后治疗[51]。IMpower150研究纳入部分EGFR敏感突变靶向耐药后患者，结果显示，紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗相比化疗联合贝伐珠单抗显著延长了PFS[52]，然而在中国人群中开展的相似设计的IMpower151研究并未复制出IMpower150阳性结果，四药联合相比含铂双药化疗在EGFR敏感突变靶向耐药的中国患者中，并未显示出生存获益（中位PFS分别为8.5 和8.3个月，HR=0.86）[53]。 （4）MARIPOSA-2研究评估了埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗或埃万妥单抗+化疗对比化疗（培美曲塞+铂类）在奥希替尼耐药的NSCLC中的疗效，结果显示，埃万妥单抗联合化疗或埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗对比化疗显著提高了ORR（分别为 64%、63%和36%，P＜0.001），并延长了中位PFS（分别为6.3、8.3和4.2个月，P＜0.001）[54]。 2. EGFR 20插入突变NSCLC 推荐：参考晚期驱动基因阴性NSCLC（证据等级：1类；推荐级别：强），后线治疗可选择舒沃替尼（证据等级：1 类；推荐级别：弱）。 证据：PAPILLON研究评估了埃万妥单抗联合培美曲塞+卡铂对比培美曲塞+卡铂在初治晚期EGFR20插入突变NSCLC患者中的疗效，共纳入308例患者，中位随访14.9个月，埃万妥单抗联合化疗组较化疗组显著延长了患者的中位PFS（分别为11.4和6.7个月，P＜0.001），联合治疗组的安全性可耐受[55]。 3. 驱动基因（非EGFR突变）阳性NSCLC 推荐：ALK融合、ROS-1融合、BRAFV600E突变、NTRK融合、RET融合、MET14跳跃突变患者靶向治疗失败后，推荐含铂双药±贝伐珠单抗。 4. 驱动基因阴性的非鳞NSCLC 推荐：培美曲塞+铂类联合帕博利珠单抗或卡瑞利珠单抗或信迪利单抗或替雷利珠单抗或舒格利单抗或阿替利珠单抗或特瑞普利单抗（证据等级：1类；推荐级别：强）。对于不适用ICIs的患者，可用含铂双药联合贝伐珠单抗-贝伐珠单抗维持治疗（证据等级：1 类；推荐级别：强）。对于伴有ICIs及贝伐珠单抗治疗相对或绝对禁忌证的患者，可行含铂双药治疗（证据等级：1类；推荐级别：强）。四药联合即紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗、白蛋白紫杉醇+卡铂联合阿替利珠单抗、恩度联合长春瑞滨+顺铂及纳武利尤单抗+伊匹木单抗+两周期培美曲塞+铂类也是可选策略（证据等级：1类；推荐级别：中）。具体方案见表8。 证据：（1）KEYNOTE-189研究纳入616例驱动基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者，无论PD-L1 表达情况，帕博利珠单抗联合化疗较安慰剂联合化疗组可显著延长患者的中位PFS（分别为9.0和4.9个月，HR=0.50）和中位OS（分别为22.0和10.6个月，HR=0.6）[56]。基于上述研究结果，推荐帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类一线用于EGFR和ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者。 （2）ORIENT-11研究评估了信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞+铂类治疗晚期非鳞NSCLC一线治疗的疗效，结果显示，信迪利单抗联合治疗组可显著延长患者的中位PFS（分别为9.2和5.0个月；HR=0.49，P＜0.000 1）和中位OS（分别为24.2和16.8个月，HR=0.65）[57-58]。基于上述研究结果，推荐信迪利单抗联合培美曲塞+铂类一线用于EGFR和ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者。 （3）CameL研究评估了卡瑞利珠单抗联合培美曲塞+卡铂对比培美曲塞+卡铂在晚期非鳞NSCLC一线治疗中的疗效，结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗可显著延长患者的中位PFS（分别为11.3和8.3个月；HR=0.6，P=0.000 1）[59]。基于上述研究结果，推荐卡瑞利珠单抗联合培美曲塞+卡铂一线用于EGFR和ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者。 （4）RATIONALE 304研究纳入ⅢB、Ⅳ期非鳞NSCLC患者，比较替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂和单纯培美曲塞+卡铂的临床疗效，研究显示，替雷利珠单抗联合化疗可显著延长患者的中位PFS（分别为9.8和7.7个月，HR=0.63）[60]。基于上述研究结果，推荐替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂一线用于EGFR和ALK野生型ⅢB、Ⅳ期非鳞NSCLC患者。 （5）GEMSTONE-302研究评估了舒格利单抗或安慰剂联合化疗一线治疗晚期鳞状和非鳞状NSCLC患者的疗效，研究显示，舒格利单抗联合化疗可显著延长患者的中位PFS（分别为9.0和4.9个月；HR=0.49，P＜0.000 1）和中位OS（分别为25.4和16.9个月，HR=0.65，P=0.000 8）[61]。基于上述研究结果，推荐舒格利单抗联合化疗一线用于驱动基因阴性的晚期鳞状和非鳞NSCLC患者。 （6）IMpower 132研究评估了阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类对比培美曲塞+铂类一线治疗EGFR和ALK阴性的晚期非鳞NSCLC的疗效，结果显示，阿替利珠单抗联合化疗可以带来中位PFS显著获益（分别为7.7和5.2个月；HR=0.56，P＜0.000 1），且中位OS有获益趋势（分别为17.5和13.6月；HR=0.86，P=0.154 6），亚组分析显示，亚裔人群从阿替利珠单抗联合组中取得获益，可更加显著延长中位PFS（分别为10.7和5.3月，HR=0.41）[62]。基于上述研究结果，推荐阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类一线用于EGFR和ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者。 （7）CHOICE-01研究评估了特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗一线治疗ⅢB、Ⅳ期鳞状和非鳞状NSCLC患者的疗效，研究显示，特瑞普利单抗联合化疗可显著延长患者的中位PFS（分别为8.4和5.6个月；HR=0.49，P<0.000 1）和中位OS（分别为23.8和17.0个月；HR=0.73，P=0.010 8），非鳞癌亚组接受特瑞普利单抗联合化疗后OS获益更为突出（分别为27.8和15.9个月，HR=0.49，P＜0.000 1）[63]。基于上述研究结果，推荐特瑞普利单抗联合培美曲塞+铂类一线用于EGFR和ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者。 （8）BEYOND研究显示，贝伐珠单抗联合紫杉醇+卡铂对比安慰剂联合紫杉醇+卡铂可显著延长患者的中位PFS（分别为9.2和6.5个月；HR=0.40，P＜0.001）和中位OS（分别为24.3 和17.7个月；HR=0.68，P=0.015 4），与全球性研究E4599和AVAiL在亚洲人群中的结果相一致[64]。基于上述研究结果，推荐贝伐珠单抗联合化疗一线用于晚期非鳞NSCLC患者。 （9）在Impowere150 研究中，紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗相比于紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗可显著延长患者的中位PFS（分别为8.3和6.8个月；HR=0.62，P＜0.001）和中位OS（分别为 19.2和14.7个月；HR=0.78，P=0.02），四药联合治疗相关不良反应增加[65]，相较化疗联合PD-1单抗模式是否增加临床疗效尚未明确，然而上述研究为EGFR-TKI治疗进展或伴有肝转移的患者提供了治疗策略。 （10）Impowere130研究证实了白蛋白紫杉醇+卡铂联合阿替利珠单抗相对于白蛋白紫杉醇+卡铂可显著延长患者的中位PFS（分别为7.0和5.5个月；HR=0.64，P＜0.000 1）和中位OS（分别为18.6和13.9个月；HR=0.79，P=0.033）[66]。基于上述研究结果，推荐阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂一线用于晚期非鳞NSCLC患者。 （11）Checkmate-9LA研究评估了纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2个周期化疗对比4个周期含铂双药化疗治疗晚期驱动基因阴性NSCLC的疗效，研究显示，双免联合2个周期化疗相比4个周期含铂双药化疗可延长患者的中位PFS（分别为6.4和5.3个月，HR=0.70）和中位OS（分别为15.8和11.0个月，HR=0.72）[67]。基于上述研究结果，推荐纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2个周期培美曲塞+铂类一线用于晚期驱动基因阴性非鳞NSCLC患者。 （12）在中国人群中开展的恩度联合长春瑞滨+顺铂对比长春瑞滨+顺铂治疗晚期NSCLC的随机对照研究显示，恩度联合长春瑞滨+顺铂提高了患者的客观缓解率（分别为35.4%和9.5%），并延长了中位PFS（分别为6.3和3.6个月）和中位OS（分别为14.87和9.9个月）[68]。基于上述研究结果，推荐恩度联合长春瑞滨+顺铂一线用于晚期NSCLC。 5. 晚期肺鳞癌 推荐：对于PD-L1 表达肿瘤阳性细胞比率≥50%，可选择单药帕博利珠单抗或阿替利珠单抗；对于PD-L1低表达或未知状态的患者，推荐免疫联合化疗，可选择的治疗方案包括紫杉醇或白蛋白紫杉醇+铂类联合帕博利珠单抗或替雷利珠单抗（证据等级：1 类；推荐级别：强），紫杉醇+铂类联合卡瑞利珠单抗或舒格利单抗或派安普利单抗（证据等级：1 类；推荐级别：强）、白蛋白紫杉醇+铂类联合斯鲁利单抗（证据等级：1 类；推荐级别：强）以及吉西他滨+铂类联合信迪利单抗（证据等级：1 类；推荐级别：强）。对于不适宜行ICIs治疗的患者，推荐行顺铂或卡铂联合吉西他滨或多西他赛或紫杉醇或脂质体紫杉醇或紫杉醇聚合物胶束的方案（证据等级：1类；推荐级别：强），其他可选方案包括奈达铂联合多西他赛（证据等级：1类；推荐级别：强）、白蛋白紫杉醇+卡铂（证据等级：1类；推荐级别：中），纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2个周期紫杉醇+铂类也是可选策略（证据等级：1类；推荐级别：中）。具体方案见表8。 证据：（1）KEYNOTE-407研究评估了帕博利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇+卡铂对比安慰剂联合化疗在Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，帕博利珠单抗联合治疗可显著延长患者的中位PFS（分别为8.0和5.1个月，HR=0.57）和中位OS（分别为17.1和11.6月，HR=0.71）[69]。基于上述研究结果，推荐帕博利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇+卡铂一线用于晚期肺鳞癌。 （2）RATIONAL 307研究评估了替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂或白蛋白紫杉醇+卡铂对比紫杉醇+卡铂在ⅢB、Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂（A 组）或替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂（B组）对比紫杉醇+卡铂（C组）显著延长了中位PFS（分别为7.7、9.6和5.5个月，HR=0.45和0.43），同时中位OS也有延长（分别为26.1、23.3和19.4个月）[70]。基于上述研究结果，推荐替雷利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇+卡铂一线用于晚期肺鳞癌。 （3）CameL-sq研究评估了卡瑞利珠单抗联合紫杉醇+卡铂对比安慰剂联合紫杉醇+卡铂在ⅢB、Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗相比化疗可显著延长患者的中位PFS（分别为8.5和4.9个月；HR=0.37，P＜0.000 1）和 中位 OS（分别为27.4和15.5个月；HR=0.57，P<0.000 1）[71]。基于上述研究结果，推荐卡瑞利珠单抗联合紫杉醇+卡铂一线用于晚期肺鳞癌。 （4）AK105-302研究评估了派安普利单抗联合紫杉醇+卡铂对比安慰剂联合紫杉醇+卡铂在ⅢB、Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，派安普利单抗联合化疗较化疗相比，可显著延长患者的中位PFS（分别为7.6和4.2个月；HR=0.44，P＜0.000 01）和中位OS（分别为未达到和 19.8个月；HR=0.55，P=0.000 2）[72]。基于上述研究结果，推荐派安普利单抗联合紫杉醇+卡铂一线用于晚期肺鳞癌。 （5）ASTRUM-004研究评估了斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇+卡铂在ⅢB、Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，斯鲁利单抗联合化疗较化疗相比，可显著延长患者的中位PFS（分别为8.28和5.72个月；HR=0.55，P＜0.000 1），OS也有获益趋势（HR=0.60）[73]。基于上述研究结果，推荐斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂一线用于晚期肺鳞癌。 （6）ORIENT-12研究评估了信迪利单抗联合吉西他滨+铂类对比安慰剂联合吉西他滨+铂类在ⅢB、Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，信迪利单抗联合化疗与化疗相比，可显著延长患者的中位PFS（分别为5.5和4.9个月；HR=0.536，P＜0.000 1），OS也有获益趋势（HR=0.567）[74]。基于上述研究结果，推荐信迪利单抗联合吉西他滨+铂类一线用于晚期肺鳞癌。 （7）顺铂有剂量限制性肾脏不良反应、耳不良反应、神经系统不良反应和严重的消化系统不良反应，由我国学者牵头开展的在中国晚期肺鳞癌中对比多西他赛联合奈达铂及多西他赛联合顺铂两种治疗方式的疗效及安全性的研究，结果显示，两组临床疗效差异无统计学意义，多西他赛联合奈达铂组耐受性更佳[75]，因此，多西他赛联合奈达铂方案也可作为晚期肺鳞癌的一线化疗策略。 （8）CTONG1002研究证实了白蛋白紫杉醇+卡铂与吉西他滨+卡铂的方案疗效相近，白蛋白紫杉醇+卡铂组后续减量比例相对低，可显著改善患者的生活质量，因此白蛋白紫杉醇联合卡铂也推荐作为一线治疗可选方案[76]。 （9）紫杉醇聚合物胶束联合顺铂对比溶剂型紫杉醇联合顺铂在EGFR和ALK野生型ⅢB、Ⅳ期NSCLC中的疗效研究显示，可显著提升ORR（分别为50.33%和26.4%，P＜0.001），并可延长中位PFS（分别为6.4和5.3个月；HR=0.63，P=0.000 1）。基于上述研究结果，紫杉醇聚合物胶束联合顺铂或卡铂可一线用于晚期NSCLC[77]。 6. 特殊人群 对于PS评分2分的晚期肺癌患者，单药化疗较最佳支持治疗能延长患者生存时间并提高生活质量，可选择单药化疗方案包括吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、培美曲塞（非鳞癌）。PS评分≥3分的患者建议最佳支持治疗。对于一线化疗进展后，PS评分0～2分的患者，二线推荐的化疗方案包括多西他赛、培美曲塞（证据等级：1类；推荐级别：强）、吉西他滨（证据等级：2类；推荐级别：中）、长春瑞滨（证据等级：2类；推荐级别：中）。 四、总结与展望 肺癌的治疗走向精准化、多样化，化疗依旧是肺癌内科治疗至关重要的组成部分，规范化疗药物的使用是提高我国肺癌患者化疗效果、改善患者预后的重要环节，国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会、中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会在综合国内外指南、专家共识及相关研究进展的基础上制定出本指南，将为各级临床医师提供专业的循证医学意见并规范化疗药物的临床应用。 专家组顾问 赫   捷（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科） 于金明（山东省肿瘤医院放疗科） 吴一龙（广东省人民医院肺癌研究所） 专家组组长 王   洁（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 毕   楠（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科） 陈   昶（上海肺科医院外科） 陈   椿（福建协和医院外科） 陈海泉（复旦大学附属肿瘤医院外科） 陈克能（北京大学肿瘤医院胸外科） 陈   亮（江苏省人民医院外科） 陈   明（中山大学肿瘤防治中心放疗科） 程   颖（吉林省肿瘤医院肿瘤内科） 褚   倩（华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科） 段建春（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 樊   旼（复旦大学附属肿瘤医院放疗科） 范   云（浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科） 方文涛（上海胸科医院外科） 付向宁（华中科技大学同济医院外科） 傅小龙（上海胸科医院放疗科） 高树庚（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科） 葛   红（河南省肿瘤医院放疗科） 郭其森（山东第一医科大学附属肿瘤医院内科） 郭石平（山西省肿瘤医院外科） 韩宝惠（上海交通大学附属胸科医院呼吸科） 何建行（广州医科大学附属第一医院胸外科） 胡   坚（浙江大学医学院附属第一医院胸外科） 胡   毅（中国人民解放军总医院肿瘤内科） 黄   诚（福建省肿瘤医院内科） 黄鼎智（天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科） 黄云超（昆明医科大学第三附属医院云南省肿瘤医院胸外科） 惠周光（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科） 李国辉（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科） 李鹤成（上海瑞金医院外科） 李建成（福建省肿瘤医院放疗科） 林   根（福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科） 林   劫（昆明医科大学第二附属医院肿瘤科） 刘安文（南昌大学第二附属医院肿瘤科） 刘宏旭（辽宁省肿瘤医院外科） 刘俊峰（河北医科大学第四医院外科） 刘伦旭（四川大学华西医院胸外科） 刘云鹏（中国医科大学附属第一医院内科） 刘   喆（首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科） 陆   舜（上海交通大学附属胸科医院肺部肿瘤内科） 马冬春（安徽胸科医院外科） 马智勇（河南省肿瘤医院内科） 牟巨伟（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科） 沈   波（江苏省肿瘤医院内科） 宋启斌（武汉大学人民医院肿瘤中心） 孙大强（天津胸科医院外科） 孙   伟（海南医学院第二附属医院外科） 谭锋维（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科） 田   辉（山东大学齐鲁医院外科） 王慧娟（河南省肿瘤医院内科） 王建卫（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科） 王   军（河北医科大学第四医院放疗科） 王丽萍（郑州大学第一附属医院肺癌中心） 王绿化（中国医学科学院肿瘤医院深圳医院放疗科） 王孟昭（中国医学科学院北京协和医院内科） 王文祥（湖南省肿瘤医院外科） 王长利（天津医科大学肿瘤医院外科） 王志杰（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 魏文强（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院全国肿瘤登记办公室） 邬   麟（湖南省肿瘤医院 中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院胸部内科） 吴   楠（北京大学肿瘤医院胸外科） 吴   宁（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科） 吴永忠（重庆大学附属肿瘤医院放疗科） 辛   华（吉林大学中日联谊医院外科） 徐世东（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院外科） 薛   涛（东南大学附属中大医院外科） 杨   帆（北京大学人民医院胸外科） 杨   农（湖南省肿瘤医院 中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院内科） 姚文秀（四川省肿瘤医院内科） 姚   煜（西安交通大学第一附属医院肿瘤内科） 应建明（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科） 袁智勇（天津肿瘤医院放疗科） 张红梅（空军军医大学西京医院肿瘤科） 张兰军（中山大学肿瘤防治中心外科） 张   力（中山大学肿瘤防治中心内科） 张   毅（首都医科大学宣武医院胸外科） 赵   军（北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科） 赵   松（郑州大学第一附属医院外科） 赵心明（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科） 钟文昭（广东省人民医院肺二科 广东省肺癌研究所） 周彩存（同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科） 周承志（广州医科大学附属第一医院呼吸科） 朱   波（陆军医科大学新桥医院肿瘤科） 朱正飞（复旦大学附属肿瘤医院放疗科） 林冬梅（北京大学肿瘤医院病理科） 方文涛（上海市胸科医院胸外科） 执笔人 王志杰、万蕊（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 学术秘书 刘   铮（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 常戈鋆（北京大学人民医院胸外科） 董依廷（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 孙亦挺（复旦大学附属肿瘤医院胸外科） 参考文献 ［1］ 郑荣寿，陈茹，韩冰峰，等. 2022 年中国恶性肿瘤流行情况分析［J］. 中华肿瘤杂志，2024，46（3）：221-231. DOI：10.3760/cma.j.cn112152-20240119-00035. ［2］ Tsuchiya R，Suzuki K，Ichinose Y，et al. Phase Ⅱ trial of postoperative adjuvant cisplatin and etoposide in patients with completely resected stage Ⅰ-Ⅲa small cell lung cancer：the Japan Clinical Oncology Lung Cancer Study Group Trial（JCOG9101）［J］. J Thorac Cardiovasc Surg， 2005， 129 （5） ：977-983. DOI：10.1016/j.jtcvs.2004.05.030. ［3］ Yang CF，Chan DY，Speicher PJ，et al. Role of adjuvant therapy in a population-based cohort of patients with early-stage small-cell lung Cancer［J］. J Clin Oncol， 2016，34（10）：1057-1064. DOI：10.1200/JCO. 2015.63.8171. ［4］ Takada M，Fukuoka M，Kawahara M，et al. Phase Ⅲ study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage small-cell lung cancer：results of the Japan Clinical Oncology Group Study 9104［J］. J Clin Oncol， 2002， 20（14） ：3054-3060. DOI：10.1200/ JCO.2002.12.071. ［5］ Fried DB，Morris DE，Poole C，et al. Systematic review evaluating the timing of thoracic radiation therapy in combined modality therapy for limited-stage small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol，2004，22（23）：4837- 4845. DOI：10.1200/JCO.2004.01.178. ［6］ Rossi A，Di Maio M，Chiodini P，et al. Carboplatin- or cisplatin-based chemotherapy in first-line treatment of small-cell lung cancer：the COCIS meta-analysis of individual patient data［J］. J Clin Oncol，2012，30（14）：1692-1698. DOI：10.1200/JCO.2011.40.4905. ［7］ Horn L， Mansfield AS， Szczesna A， et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer［J］. N Engl J Med，2018，379（23）：2220-2229. DOI：10.1056/NEJMoa1809064. ［8］ Paz-Ares L，Dvorkin M，Chen Y，et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first- line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer （CASPIAN）：a randomised， controlled， open-label， phase 3 trial［J］. Lancet，2019，394（10212）：1929- 1939. DOI：10.1016/S0140-6736（19）32222-6. ［9］ Wang J，Zhou C，Yao W，et al. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer（CAPSTONE-1）：a multicentre， randomised， double-blind， placebo- controlled，phase 3 tria［l J］. Lancet Oncol，2022，23（6）：739-747. DOI：10.1016/S1470-2045（22）00224-8. ［10］Cheng Y，Han L，Wu L，et al. ASTRUM-005 Study Group. Effect of first-line serplulimab vs placebo added to chemotherapy on survival in patients with extensive-stage small cell lung cancer：the ASTRUM-005 randomized clinical trial［J］. JAMA，2022，328（12）：1223-1232. DOI：10.1001/jama.2022.16464. ［11］Cheng Y， Fan Y， Zhao Y， et al. Tislelizumab plus platinum and etoposide versus placebo plus platinum and etoposide as first-line treatment for extensive-stage SCLC （RATIONALE-312） ：a multicenter， double-blind， placebo-controlled， randomized， phase 3 clinical trial［J］. J Thorac Oncol，2024，19（7）：1073-1085. DOI：10.1016/j.jtho.2024.03.008. ［12］ Cheng Y，Liu Y，Zhang W，et al. LBA93 EXTENTORCH：a randomized， phase Ⅲ trial of toripalimab versus placebo，in combination with chemotherapy as a first-line therapy for patients with extensive stage small cell lung cancer（ES-SCLC）［J］. Ann Oncol，2023，34（Suppl2）：S1334. ［13］Cheng Y， Chen J， Zhang W， et al. Benmelstobart， anlotinib and chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer：a randomized phase 3 trial［J］. Nat Med， 2024， 30（10）：2967-2976. DOI：10.1038/s41591-024-03132-1. ［14］Evans WK， Shepherd FA， Feld R， et al. First-line therapy with VP-16 and cisplatin for small-cell lung cance［r J］. Semin Oncol，1986，13（3 Suppl 3）：17-23. ［15］Noda K，Nishiwaki Y，Kawahara M，et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer［J］. N Engl J Med， 2002，346（2）：85-91. DOI：10.1056/NEJMoa003034. ［16］Lara PN Jr，Natale R，Crowley J，et al. Phase Ⅲ trial of irinotecan/cisplatin compared with etoposide/cisplatin in extensive-stage small-cell lung cancer：clinical and pharmacogenomic results from SWOG S0124［J］. J Clin Oncol， 2009， 27（15） ：2530-2035. DOI：10.1200/JCO.2008.20.1061. ［17］Hanna N，Bunn PA Jr，Langer C，et al. Randomized phase Ⅲ trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol， 2006， 24（13） ：2038-2043. DOI：10.1200/ JCO.2005.04.8595. ［18］Lima JP，dos Santos LV，Sasse EC，et al. Camptothecins compared with etoposide in combination with platinum analog in extensive stage small cell lung cancer：systematic review with meta-analysis［J］. J Thorac Oncol， 2010，5（12）：1986-1993. DOI：10.1097/JTO.0b013e3181f2451c. ［19］Cheng Y，Fan Y，Liu X，et al. Randomized controlled trial of lobaplatin plus etoposide vs. cisplatin plus etoposide as first-line therapy in patients with extensive- stage small cell lung cancer［J］. Oncol Lett，2019，17（5）：4701-4709. DOI：10.3892/ol.2019.10125. ［20］von Pawel J，Schiller JH，Shepherd FA，et al. Topotecan versus cyclophosphamide， doxorubicin， and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol， 1999， 17（2）：658-667. DOI：10.1200/JCO.1999.17.2.658. ［21］Eckardt JR，von Pawel J，Pujol JL，et al. Phase Ⅲ study of oral compared with intravenous topotecan as second- line therapy in small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol， 2007，25（15）：2086-2092. DOI：10.1200/JCO. 2006.08.3998. ［22］Perez-Soler R，Glisson BS，Lee JS，et al. Treatment of patients with small-cell lung cancer refractory to etoposide and cisplatin with the topoisomerase Ⅰ poison topotecan［J］. J Clin Oncol，1996，14（10）：2785-2790. DOI：10.1200/JCO.1996.14.10.2785. ［23］Masuda N，Fukuoka M，Kusunoki Y，et al. CPT-11：a new derivative of camptothecin for the treatment of refractory or relapsed small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol， 1992， 10 （8） ：1225-1229. DOI：10.1200/ JCO.1992.10.8.1225. ［24］Masters GA，Declerck L，Blanke C，et al. Phase Ⅱ trial of gemcitabine in refractory or relapsed small-cell lung cancer：Eastern Cooperative Oncology Group Trial 1597［J］. J Clin Oncol， 2003， 21（8）：1550-1555. DOI：10.1200/JCO.2003.09.130. ［25］Smyth JF，Smith IE，Sessa C，et al. Activity of docetaxel （Taxotere） in small cell lung cancer：the Early Clinical Trials Group of the EORTC［J］. Eur J Cancer，1994，30A（8） ：1058-1060. DOI：10.1016/0959-8049 （94）90455-3. ［26］Smit EF，Fokkema E，Biesma B，et al. A phase Ⅱ study of paclitaxel in heavily pretreated patients with small-cell lung cancer［J］. Br J Cancer，1998，77（2）：347-351. DOI：10.1038/bjc.1998.54. ［27］Pietanza MC，Kadota K，Huberman K，et al. Phase Ⅱ trial of temozolomide in patients with relapsed sensitive or refractory small cell lung cancer， with assessment of methylguanine-DNA methyltransferase as a potential biomarker［J］. Clin Cancer Res，2012，18（4）：1138- 1145. DOI：10.1158/1078-0432.CCR-11-2059. ［28］Trigo J，Subbiah V，Besse B，et al. Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer：a single-arm，open-label，phase 2 basket trial［J］. Lancet Oncol， 2020， 21 （5） ：645-654. DOI：10.1016/S1470-2045（20）30068-1. ［29］Cheng Y，Wu C，Wu L，et al. A pivotal bridging study of lurbinectedin as second-line therapy in Chinese patients with small cell lung cancer［J］. Sci Rep，2024，14（1）：3598. DOI：10.1038/s41598-024-54223-5. ［30］Aix SP，Ciuleanu TE，Navarro A，et al. Combination lurbinectedin and doxorubicin versus physician's choice of chemotherapy in patients with relapsed small-cell lung cancer（ATLANTIS）：a multicentre，randomised，open-label，phase 3 trial［J］. Lancet Respir Med，2023，11（1）：74-86. DOI：10.1016/S2213-2600（22）00309-5. ［31］Forde PM，Spicer J，Lu S，et al. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer［J］. N Engl J Med， 2022， 386 （21） ：1973-1985. DOI：10.1056/NEJMoa2202170. ［32］Wakelee H，Liberman M，Kato T，et al. Perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer［J］. N Engl J Med，2023，389（6）：491-503. DOI：10.1056/NEJMoa2302983. ［33］Yue D， Wang W， Liu H， et al. RATIONALE-315：event-free survival （EFS） and overall survival （OS） of neoadjuvant tislelizumab （TIS） plus chemotherapy （CT） with adjuvant TIS in resectable non-small cell lung cancer （NSCLC）［J］. Ann Oncol，2024，35（3）：332- 333. ［34］Heymach JV， Harpole D， Mitsudomi T， et al. Perioperative durvalumab for resectable non-small-cell lung cancer［J］. N Engl J Med，2023，390（3）：287. DOI：10.1056/NEJMc2313778. ［35］Lu S，Zhang W，Wu L，et al. Perioperative toripalimab plus chemotherapy for patients with resectable non-small cell lung cancer：the neotorch randomized clinical trial［J］. JAMA，2024，331（3）：201-211. DOI：10.1001/ jama.2023.24735. ［36］Cascone T，Awad MM，Spicer JD，et al. Perioperative nivolumab in resectable lung cancer［J］. N Engl J Med， 2024，391（6）：573. DOI：10.1056/NEJMc2407267. ［37］NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer：a systematic review and meta-analysis of individual participant data［J］. Lancet，2014，383（9928）：1561- 1571. DOI：10.1016/S0140-6736（13）62159-5. ［38］Strauss GM， Herndon JE 2nd， Maddaus MA， et al. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ⅰ B non-small-cell lung cancer：CALGB 9633 with the cancer and Leukemia Group B， Radiation Therapy Oncology Group，and North Central Cancer Treatment Group Study Groups［J］. J Clin Oncol， 2008，26（31）：5043-5051. DOI：10.1200/JCO. 2008.16.4855. ［39］Pignon JP， Tribodet H， Scagliotti GV， et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation：a pooled analysis by the LACE Collaborative Group［J］. J Clin Oncol，2008，26（21）：3552-3559. DOI：10.1200/JCO.2007.13.9030. ［40］Felip E，Altorki N，Zhou C，et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage Ⅰ B- Ⅲ A non-small-cell lung cancer （IMpower010） ：a randomised，multicentre，open-label，phase 3 trial［J］. Lancet，2021，398（10308）：1344-1357. DOI：10.1016/ S0140-6736（21）02098-5. ［41］O'Brien M， Paz-Ares L， Marreaud S， et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage ⅠB- ⅢA non-small-cell lung cancer （PEARLS/KEYNOTE-091）：an interim analysis of a randomised，triple-blind，phase 3 trial［J］. Lancet Oncol， 2022， 23（10） ：1274-1286. DOI：10.1016/ S1470-2045（22）00518-6. ［42］Spigel DR，Faivre-Finn C，Gray JE，et al. Five-year survival outcomes from the PACIFIC trial：durvalumab after chemoradiotherapy in stage Ⅲ non-small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol，2022，40（12）：1301-1311. DOI：10.1200/JCO.21.01308. ［43］Zhou Q，Chen M，Jiang O，et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced，unresectable，stage Ⅲ non-small-cell lung cancer in China （GEMSTONE- 301）：interim results of a randomised，double-blind， multicentre，phase 3 trial［J］. Lancet Oncol，2022，23（2）：209-219. DOI：10.1016/S1470-2045（21）00630-6. ［44］Auperin A， Le Pechoux C， Rolland E， et al. Meta- analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol，2010，28（13）：2181- 2190. DOI：10.1200/JCO.2009.26.2543. ［45］Liang J，Bi N，Wu S，et al. Etoposide and cisplatin versus paclitaxel and carboplatin with concurrent thoracic radiotherapy in unresectable stage Ⅲ non-small cell lung cancer：a multicenter randomized phase Ⅲ trial［J］. Ann Oncol，2017，28（4）：777-783. DOI：10.1093/annonc/ mdx009. ［46］Senan S， Brade A， Wang LH， et al. PROCLAIM：Randomized phase Ⅲ trial of pemetrexed-cisplatin or etoposide-cisplatin plus thoracic radiation therapy followed by consolidation chemotherapy in locally advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol， 2016， 34（9）：953-962. DOI：10.1200/ JCO.2015.64.8824. ［47］Cheng Y，Murakami H，Yang PC，et al. Randomized phase Ⅱ trial of gefitinib with and without pemetrexed as first-line therapy in patients with advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutations［J］. J Clin Oncol，2016，34（27）：3258-3566. DOI：10.1200/JCO.2016.66.9218. ［48］Miyauchi E， Morita S， Nakamura A， et al. Updated analysis of NEJ009：gefitinib-alone versus gefitinib plus chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR［J］. J Clin Oncol，2022，40（31）：3587- 3592. DOI：10.1200/JCO.21.02911. ［49］Planchard D，Janne PA，Cheng Y，et al. Osimertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC［J］. N Engl J Med，2023，389（21）：1935-1948. DOI：10.1056/NEJMoa2306434. ［50］Mok TSK， Kim SW， Wu YL， et al. Gefitinib plus chemotherapy versus chemotherapy in epidermal growth factor receptor mutation-positive non-small-cell lung cancer resistant to first-line gefitinib （IMPRESS） ：overall survival and biomarker analyses［J］. J Clin Oncol， 2017，35（36）：4027-4034. DOI：10.1200/JCO. 2017.73.9250. ［51］Lu S，Wu L，Jian H，et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy （ORIENT-31） ：first interim results from a randomised， double-blind， multicentre， phase 3 trial［J］. Lancet Oncol， 2022， 23（9）：1167-1179. DOI：10.1016/S1470-2045（22）00382-5. ［52］Reck M，Mok TSK，Nishio M，et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer（IMpower150）：key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised，open-label phase 3 trial［J］. Lancet Respir Med，2019，7（5）：387-401. DOI：10.1016/S2213-2600（19）30084-0. ［53］Zhou C，Dong X，Chen G，et al. IMpower151：Phase Ⅲ study of atezolizumab + bevacizumab + chemotherapy in 1L metastatic nonsquamous NSCLC［J］. J Thorac Oncol， 2023，18（Suppl2023）：S64-S65. ［54］Passaro A，Wang J，Wang Y，et al. Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib：primary results from the phase Ⅲ MARIPOSA-2 study［J］. Ann Oncol，2024，3（1）：77- 90. DOI：10.1016/j.annonc.2023.10.117. ［55］Zhou C，Tang KJ，Cho BC，et al. Amivantamab plus chemotherapy in NSCLC with EGFR exon 20 insertions［J］. N Engl J Med，2023，389（22）：2039-2051. DOI：10.1056/NEJMoa2306441. ［56］Gadgeel S， Rodriguez-Abreu D， Speranza G， et al. Updated analysis from KEYNOTE-189：pembrolizumab or placebo plus pemetrexed and platinum for previously untreated metastatic nonsquamous non-small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol，2020，38（14）：1505-1517. DOI：10.1200/JCO.19.03136. ［57］Zhang L，Wang Z，Fang J，et al. Final overall survival data of sintilimab plus pemetrexed and platinum as First-Line treatment for locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC in the phase 3 ORIENT-11 study［J］. Lung Cancer，2022，171：56-60. DOI：10.1016/j.lungcan.2022.07.013. ［58］Yang Y，Wang Z，Fang J，et al. Efficacy and safety of sintilimab plus pemetrexed and platinum as first-line treatment for locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC：a randomized， double-blind， phase 3 study（Oncology pRogram by InnovENT anti-PD-1-11）［J］. J Thorac Oncol， 2020， 15 （10） ：1636-1646. DOI：10.1016/j.jtho.2020.07.014. ［59］Zhou C，Chen G，Huang Y，et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer （CameL） ：a randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial［J］. Lancet Respir Med， 2021， 9 （3） ：305-314. DOI：10.1016/S2213-2600（20）30365-9. ［60］Lu S， Wang J， Yu Y， et al. Tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC（RATIONALE 304）：combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first- line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer （IMpower130） ：a multicentre，randomised，open-label，phase 3 tria［l J］. Lancet Oncol， 2019，20（7）：924-937. DOI：10.1016/S1470-2045（19）30167-6. ［61］Zhou C，Wang Z，Sun Y，et al. Sugemalimab versus placebo， in combination with platinum-based chemotherapy，as first-line treatment of metastatic non- small-cell lung cancer（GEMSTONE-302）：interim and final analyses of a double-blind，randomised，phase 3 clinical trial［J］. Lancet Oncol，2022，23（2）：220-233. DOI：10.1016/S1470-2045（21）00650-1. ［62］Nishio M，Barlesi F，West H，et al. Atezolizumab plus chemotherapy for first-line treatment of nonsquamous NSCLC：results from the randomized phase 3 IMpower132 tria［l J］. J Thorac Oncol，2021，16（4）：653- 664. DOI：10.1016/j.jtho.2020.11.025. ［63］Wang Z， Wu L， Li B， et al. Toripalimab plus chemotherapy for patients with treatment-naive advanced non-small-cell lung cancer：a multicenter randomized phase Ⅲ Trial（CHOICE-01）［J］. J Clin Oncol，2023， 41（3）：651-663. DOI：10.1200/JCO.22.00727. ［64］Zhou C， Wu YL， Chen G， et al. BEYOND：a randomized， double-blind， placebo-controlled， multicenter， phase Ⅲ study of first-line carboplatin/paclitaxel plus bevacizumab or placebo in Chinese patients with advanced or recurrent nonsquamous non-small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol，2015，33（19）：2197-2204. DOI：10.1200/JCO.2014.59.4424. ［65］Socinski MA，Jotte RM，Cappuzzo F，et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC［J］. N Engl J Med，2018，378（24）：2288-2301. DOI：10.1056/NEJMoa1716948. ［66］West H，McCleod M，Hussein M，et al. Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first- line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer （IMpower130） ：a multicentre，randomised，open-label，phase 3 tria［l J］. Lancet Oncol，20（7）：924-937. DOI：10.1016/S1470-2045（19） 167-6. ［67］Paz-Ares L， Ciuleanu TE， Cobo M， et al. First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer （CheckMate 9LA）：an international，randomised，open- label，phase 3 trial［J］. Lancet Oncol，2021，22（2）：198-211. DOI：10.1016/S1470-2045（20）30641-0. ［68］Sun Y，Wang JW，Liu YY，et al. Long-term results of a randomized， double-blind， and placebo-controlled phase Ⅲ trial：endostar （rh-endostatin） versus placebo in combination with vinorelbine and cisplatin in advanced non-small cell lung cancer［J］. Thorac Cancer，2013，4（4）：440-448. DOI：10.1111/1759-7714.12050. ［69］Paz-Ares L， Vicente D， Tafreshi A， et al. A randomized， placebo-controlled trial of pembrolizumab plus chemotherapy in patients with metastatic squamous NSCLC：protocol-specified final analysis of KEYNOTE- 407［J］. J Thorac Oncol，2020，15（10）：1657-1669. DOI：10.1016/j.jtho.2020.06.015. ［70］Wang J， Lu S， Yu X， et al. Tislelizumab plus chemotherapy vs chemotherapy alone as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer：a phase 3 randomized clinical trial［J］. JAMA Oncol， 2021， 7 （5） ：709-717. DOI：10.1001/ jamaoncol.2021.0366. ［71］Ren S， Chen J， Xu X， et al. Camrelizumab plus carboplatin and paclitaxel as first-line treatment for advanced squamous NSCLC（CameL-Sq）：a phase 3 trial［J］. J Thorac Oncol， 2022， 17（4）：544-557. DOI：10.1016/j.jtho.2021.11.018. ［72］Zhong H，Sun S，Chen J，et al. First-line penpulimab combined with paclitaxel and carboplatin for metastatic squamous non-small-cell lung cancer in China （AK105-302） ：a multicentre， randomised， double- blind， placebo-controlled phase 3 clinical trial ［J］. Lancet Respir Med， 2024， 12（5）：355-365. DOI：10.1016/S2213-2600（23）00431-9. ［73］Zhou C，Hu Y，Arkania E，et al. A global phase 3 study of serplulimab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer （ASTRUM-004）［J］. Cancer Cell，2024，42（2）：198- 208.e3. DOI：10.1016/j.ccell.2023.12.004. ［74］Zhou C，Wu L，Fan Y，et al. Sintilimab plus platinum and gemcitabine as first-line treatment for advanced or metastatic squamous NSCLC：results from a randomized， double-blind，phase 3 trial（ORIENT-12）［J］. J Thorac Oncol， 2021， 16（9） ：1501-1511. DOI：10.1016/j.jtho.2021.04.011. ［75］Lu S，Chen Z，Hu C，et al. Nedaplatin plus docetaxel versus cisplatin plus docetaxel as first-line chemotherapy for advanced squamous cell carcinoma of the lung：a multicenter，open-label，randomized，phase Ⅲ Tria［l J］. J Thorac Oncol， 2018， 13（11）：1743-1749. DOI：10.1016/j.jtho.2018.07.006. ［76］Wang Z，Huang C，Yang JJ，et al. A randomised phase Ⅱ clinical trial of nab-paclitaxel and carboplatin compared with gemcitabine and carboplatin as first-line therapy in advanced squamous cell lung carcinoma （C- TONG1002）［J］. Eur J Cancer，2019，109：183-191. DOI：10.1016/j.ejca.2019.01.007. ［77］Shi M， Gu A， Tu H， et al. Comparing nanoparticle polymeric micellar paclitaxel and solvent-based paclitaxel as first-line treatment of advanced non-small- cell lung cancer：an open-label， randomized， multicenter，phase III trial［J］. Ann Oncol，2021，32（1）：85-96. DOI：10.1016/j.annonc.2020.10.479. 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 来源：《中国肿瘤临床与康复》杂志官微 排版：lagertha 校对：松月