SAUNDERS PROSTHETICS & ORTHOTICS GROUP LLC

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 2023年薪酬最高的药企CEO们主要分为两类：他们要么是管理着全球最大的制药公司的负责人，要么是在上任第一年或担任新上市公司负责人时获得了巨额激励方案。 近日Endpoints News发布了T2023年全球药企TOP20 CEO排名。 2023年全球药企CEO年薪TOP20 以下是2023年薪酬最高的CEO名单： 第1名: Acelyrin的前CEO Shao-Lee Lin——8867.86万美元 2023年薪酬最高的生物制药公司CEO是前Acelyrin首席执行官Shao-Lee Lin。这家免疫学初创公司在2023年进行了该行业规模最大的IPO，筹集了逾5亿美元资金。随后不久，该公司授予其创始人Shao-Lee Lin与之相匹配的薪酬方案。在公开上市后，该公司董事会聘请了一家咨询公司，该公司发现Shao-Lee Lin的薪酬与其他同样刚IPO的其他生物制药公司CEO相比处于最低四分位。特别是，该公司发现Shao-Lee Lin所持有的股权价值落后于这一同行群体。 董事会的薪酬委员会于2023年8月授予了一次性补充奖励。其中三分之一为股权，将分期解锁，而剩余的三分之二则与公司的业绩目标挂钩，比如监管提交和商业准备等。这就是为什么Shao-Lee Lin的潜在财富目前仍停留在纸面上。在授予了这一股权后，Acelyrin的领先药物候选物在去年9月的一项后期研究中失败，导致其股价大幅下跌。Lin今年5月辞去了CEO一职，董事会表示，基于其表现的股权奖励（占其报告的2023年薪酬的大部分）将被全部取消。林的遣散费包括100万美元的一次性支付、加速解锁其未解锁股权的18个月以及将行使期权的期限延长至2025年3月31日。 Acelyrin的管线 第2名:Royalty Pharma的CEO Pablo Legorreta——8483.71万美元 与大多数生物技术公司CEO的薪酬取决于股票的价值不同，在Royalty Pharma，Pablo Legorreta的薪酬方案独树一帜。Legorreta创立了该公司，该公司从制药企业购买专利使用权，他获得了一种更为简单、直接的薪酬方案。与大多数CEO不同的是，Legorreta没有薪水、奖金和股票，而是每季度获得其专利投资现金收入的6.5%，以及公司证券投资季度价值的0.25%。 2023年，Legorreta从公司的常规业务中获得了5070万美元的报酬。他还从与Biohaven有关的支付中获得了3410万美元。Royalty Pharma在2022年被辉瑞收购之前，Royalty已经获得了该公司的特许权和股权。去年，由于偏头痛喷雾剂Zavzpret获得了FDA的批准，且药物的口服途径的研发也取得了进展，辉瑞公司向Royalty支付了5.25亿美元。Royalty Pharma的薪酬委员会表示，基于Legorreta卓越表现，因此他的薪酬“合理且适当”。 第3名：Bausch + Lom的CEO Brent Saunders ——4530.91万美元 制药业最活跃的交易商之一Brent Saunders在2023年回到其前雇主后，获得了该行业最大的一笔报酬。Saunders去年2月开始担任CEO后，获得了650万美元的签约奖金。董事会表示，这笔奖金是“为前雇主和其他董事会提供服务而放弃的报酬”。根据Bausch + Lom的业绩，Saunders还获得了近220万美元的年度奖金。Saunders上任后很快就在眼科专业领域留下了自己的印记，在上任仅几个月后就以17.5亿美元的价格从诺华收购了治疗干眼症的药物Xiidra。 Saunders在2023年的薪酬总额约为3600万美元，其中大部分来自股票和期权奖励。虽然Bausch + Lom在行业中并不处于领先地位，但根据他的合同，该公司的市值约为53亿美元，Saunders预计将继续获得丰厚的薪酬，其中包括计划在2024年发放的1400万美元额外股权奖励。Bausch + Lom发言人表示，Saunders的薪酬中，除去签约奖金的部分，超过96%的部分被视为“与公司业绩挂钩”，也就是说，这部分薪酬是“与业绩挂钩的”。“这笔签约奖金和最初的股权奖励是为了招募一位经验丰富的CEO，他对Bausch + Lom有着详细的了解，在业内也备受推崇，”发言人补充道。 第4名：Vir Biotechnology的CEO Marianne De——3949.15万美元 Marianne De Backer在生物技术领域拥有一项极具挑战性的工作，她负责领导Vir Biotechnology进行重大战略变革。该公司在疫情期间蓬勃发展，开发出一种治疗COVID-19的抗体疗法，但此后一直难以维持这种高度。 该公司前CEO George Scangos于2023年退休，Vir Biotechnology聘请了拜耳和强生并购交易方面的资深人士Backer，来书写公司未来的新篇章。董事会为此提供了价值近4000万美元的薪酬，其中包括1340万美元的股票奖励和2160万美元的股票期权。 据代理声明称，De Backer获得了500万美元的现金签约奖金，分两年支付，用来弥补因放弃原公司薪酬而造成的损失，同时也考虑到了她将家人从德国搬到旧金山所带来的不便。此外，该公司还为De Backer报销了与搬迁相关的费用437,179美元以及税务抵扣额。该公司的一位发言人表示，De Backer的大部分薪酬都是“与她被聘用相关的一次性费用”，并补充说，搬迁补偿是市场惯例。 Vir Biotechnology 管线 第5名：Madrigal Pharmaceuticals的CEO Bill Sibold - 3226.84万美元 Sibold加入De Backer和Saunders的行列，一跃成为薪酬丰厚的首席执行官。Sibold是赛诺菲的老员工，曾帮助推出了大获成功的Dupixent。去年9月，他加入了Madrigal，指导这家价值60亿美元的生物技术公司推出了首个获FDA批准的NASH药物Rezdiffra。 他3200万美元的薪酬方案中，大部分是股权，包括四年内分四批解禁的925万美元股票，以及未来五年内若股价达到一定水平即可解禁的925万美元股票。 在提交给股东的文件中，Madrigal Pharmaceuticals表示，公司不会透露具体的股价门槛“因为我们认为提前披露这些门槛可能会对我们的业务造成重大的竞争伤害”。董事会表示，竞争对手的生物技术公司可能会利用这些门槛“通过提供签约奖金或更容易实现的补偿方案来降低PSUs的价值，诱使我们的CEO离职” 第6名：Iqvia的CEO Ari Bousbib — 2915.18万美元 Ari Bousbib自2016年以来一直担任数据药物分析巨头Iqvia的首席执行官，并一直是薪酬最高的CEO之一。去年，他获得了近3000万美元的收入，其中包括180万美元的基本工资、480万美元的奖金和市值超过2100万美元的股票期权。董事会在评估Ari Bousbib的奖金时考虑了多项因素，包括财务指标，如收入、自由现金流和净杠杆比率。董事会还注意到员工留任率的改善，指出Iqvia的12个月离职率从2021年的20%降至2022年的17%，再降至去年的11%。 第7名：Johnson & Johnson的CEO Joaquin Duato - 2839.72万美元 尽管肥胖症药物热潮让礼来和诺和诺德（Novo Nordisk）超越强生成为行业最有价值的公司，但强生首席执行官Joaquin Duato的薪酬仍超过了它们。 Joaquin Duato Duato于2022年接替Alex Gorsky担任首席执行官，他获得的股权约占其薪酬总额的一半。其中大部分股权与强生公司过去三年相对于同行的每股收益和总股票回报率挂钩。 第8名：Eli Lilly的CEO David Ricks——2656.57万美元 David Ricks 在2023年的薪酬总额增加了500万美元，这得益于Eli Lilly在肥胖症治疗领域取得的惊人成功。这是Ricks自2017年担任首席执行官以来获得的最大一笔薪酬。其中，他的基本年薪为160万美元，股权收入为1880万美元，奖金为440万美元。薪酬委员会根据Ricks的营收、每股收益和管线进展等因素确定了他的奖金。 David Ricks David Ricks的股权奖励与公司实现某些财务目标挂钩，比如提高公司的每股收益、股价，以及在2025年前超越同行股价表现。一位Eli Lilly的发言人表示，薪酬委员会在确定高管薪酬时会考虑“个人贡献、公司2023年的表现、同行数据、独立薪酬顾问的建议、股东反馈以及委员会自身的判断”。 第9名：Fortrea Holdings的CEO Thomas Pike — 2632.21万美元 去年夏天，实验室服务巨头Labcorp分拆出Fortrea，使其成为一家独立的合同研究机构。该公司聘请了前Quintiles高管Thomas Pike来领导这家新公司，Thomas Pike的第一年薪酬价值约2600万美元。根据Fortrea的代理声明，其中超过2400万美元是以股权形式提供的，“旨在提供相当于三年研究经费的等值价值”。大部分股权是在Fortrea完成分拆后的8月份以限制性股票和期权的形式授予的。根据文件，Thomas Pike在2024年没有获得股权，预计在2025年也不会获得任何股权奖励。 第10名：Teva的CEO Richard Francis- 2570.69万美元 Richard Francis在Teva的第一年就获得了超过250万美元的报酬。Francis的合同包括一笔三年内分期支付的500万美元签约现金奖金，以及根据实现公司目标（如削减债务和恢复增长）和在职三年的情况解锁的1900万美元股票。 Richard Francis 第11名：AbbVie的CEO Richard Gonzalez - 2566.20万美元 尽管Richard Gonzalez本月辞去了艾伯维首席执行官的职务，但他在职的最后一年包括一笔350万美元的奖金——比2022年低11%，比2021年低29%。董事会认为，较小的奖金是在权衡了Gonzalez “出色的执行力”与该公司畅销药物“修美乐”(Humira)专利悬崖导致的收入损失。 Richard Gonzale 随着他的副手Rob Michael接任首席执行官一职，Gonzalez似乎成功地为艾伯维制定了Humira之后的计划。该制药公司的股价在过去一年上涨了25%。该公司正依靠Skyrizi和Rinvoq等生物制剂以及收购Cerevel Therapeutics和ImmunoGen等生物技术公司来填补Humira留下的空缺，同时将公司进一步推向神经学和癌症领域。 第12名：Arcellx的CEO Rami Elghandour——24,964,306美元 Arcellx是近年来为数不多IPO的亮点之一，这家细胞疗法初创公司的股价自2022年初上市以来上涨了200%以上。Rami Elghandour的薪酬从2022年的1400万美元跃升至2023年的近2500万美元。去年的薪酬主要以限制性股票和期权的形式发放，其中96%为股权。约1400万美元来自一次性授予的基于业绩的股票，Rami Elghandour原本计划在IPO后获得这些股票。但为了确保公司有足够的股权储备，让每位员工都能获得股权奖励，Rami Elghandour拒绝了这笔奖励。发言人称，薪酬委员会在2023年重新授予了这些股票。Rami Elghandour只有在Arcellx市值超过50亿美元的情况下才能获得所有限制性股票。目前，该公司的市场价值约为29亿美元。  Arcellx的管线 第13名：Amgen的CEO Bob Bradway——2264.37万美元 在过去的四年里，Bob Bradway每年的薪酬超过2000万美元，2023年的薪酬是他自2012年担任首席执行官以来最高的。董事会向Bob Bradway授予了430万美元的奖金，主要基于财务指标，如收入和净利润。在过去的三年里，他每年都获得了价值1590万美元的股票期权。董事会决定从2024年开始将股票期权提高到每年1800万美元，“以表彰他对市值1670亿美元的巨头的成功领导”。 Robert Bradway 第14名：Gilead的CEO Daniel O'Day——2260.77万美元 长期担任罗氏（Roche）领导的Daniel O'Day在吉利德的工作已满五年，但成果参差不齐。加州制药公司的股价与他加入时基本持平，Daniel O'Day在一些大型并购上的押注也未能奏效。 Daniel O'Day 最值得注意的是，吉利德在2020年以210亿美元收购了immunometics，由于该交易背后的关键抗癌药物在临床中遭遇挫折，吉利德已经承担了超过50亿美元的减值费用。但O'Day在2023年仍获得了顶级薪酬，价值2260万美元。其中包括170万美元的基本工资、400万美元的奖金以及逾1500万美元的股票和期权。其中一半的股票和期权要求达到股票和营收目标。另一半是随着时间的推移而解锁的股份和期权。 第15名：Neumora Therapeutics 的CEO Henry Gosebruch——2199.92万美元 在并购银行领域工作了20年后，Gosebruch于2015年加入雅培（AbbVie），并于去年离开该公司，担任初创企业Neumora的CEO。Gosebruch获得了250万美元的签约奖金和价值超过1800万美元的股票期权。Neumora去年秋天上市，这家价值14亿美元的生物技术公司正在开发一系列神经学治疗方案。其最先进的项目正在进行一项抑郁症的三期临床试验。该公司的一位发言人表示，Gosebruch的薪酬主要是长期股权激励，旨在使他的目标与“为股东创造价值”相一致。他们补充称，该公司致力于使高管薪酬“合理且具有竞争力”。  Neumora Therapeutics的管线 第16名：Pfizer的CEO Albert Bourla——2156.21万美元 随着疫情的消退，Albert Bourla的薪酬也随之下降，从2022年的3000万美元降至去年的约2200万美元。最值得注意的是，辉瑞董事会决定不向Albert Bourla或其他高层辉瑞高管发放2023年的奖金。Albert Bourla在过去两年中曾获得765万美元和800万美元的奖金。“尽管我们的非冠状病毒产品在财务上的表现基本达到了预期目标，但由于冠状病毒产品需求低于预期，导致公司未能达到年度财务目标，”代理声明称。“尽管对管线和ESG（环境、社会和治理）调整因素的表现产生了积极的调整因素，但委员会在与独立薪酬顾问协商后，采用全面的方法，决定不向”公司的领导团队“发放奖金。” 具体来说，辉瑞董事会将2023年的业绩目标设定为“低于2022年的业绩表现”。 Albert Bouurla 具体来说，辉瑞董事会为该公司设定了2023年688亿美元的营收目标，但辉瑞全年的营收仅为593亿美元。此外，其每股收益和现金流也远远未能达到董事会的目标。即使没有奖金，Albert Bourla也是该行业薪酬最高的高管之一。他的基本年薪接近180万美元，再加上价值超过170万美元的新股权奖励。辉瑞的代理声明还预测，Albert Bourla 2024年的薪酬总额将达到2340万美元，其中包括价值1800万美元的股票。一位辉瑞发言人表示，董事会和薪酬委员会认为该股票奖励“是一个适当的基于业绩的激励机会，并认可Albert Bourla博士的领导能力和对辉瑞长期战略的关注”。 第17名：AstraZeneca的CEOPascal Soriot - 2152.52万美元 Pascal Soriot是这份名单中唯一一位欧洲籍高管，但他的入选并非没有争议。Pascal Soriot曾多次公开表示，他的薪酬水平偏低，尤其是与美国同行相比。阿斯利康董事会在其最新的薪酬报告中也讨论了这一地域差异，指出公司40%的高层领导和40%的营收都来自美国。薪酬委员会表示，他们正试图提高Pascal Soriot的最大奖金潜力和股权奖励额度，以向公司管理层提供更具竞争力的薪酬方案。对于2023年，Pascal Soriot的薪酬接近1700万英镑（约合2150万美元）。董事会在其计划将Pascal Soriot未来的薪酬提高到近1900万英镑的计划中，面临着顶级股东顾问机构的反对。尽管一个顾问小组称其“过高”，但阿斯利康的一些最大股东却支持这一举措，认为Pascal Soriot “薪酬过低”。最终，今年春天多数股东投票赞成Pascal Soriot的薪酬方案。该公司的一位发言人指出，阿斯利康在过去三年中为股东带来了40%的总回报，超过了同行公司和整体股市的表现。  Pascal Soriot 作为外国投资者，阿斯利康在计算其薪酬总额时，考虑到Pascal Soriot长期股权奖励的股价上涨因素，与本榜单中其他公司相比，其薪酬总额的计算方式有所不同。 第18名：Vertex Pharmaceuticals 的CEO Reshma Kewalramani - 2059.44万美元 2023年，在生物技术公司Vertex赢得其基于CRISPR的治疗镰状细胞病和地中海贫血症的药物Casgevy的批准后，Reshma Kewalramani带领Vertex超越了囊性纤维化。 Reshma Kewalramani Kewalramani的薪酬出现了正常的增长，从不到1600万美元跃升至2000多万美元。她获得了150万美元的基本工资、400万美元的奖金和1500万美元的股票奖励。董事会还计划在2024年给予进一步的提升，今年披露了将授予价值1710万美元的股权包的计划。其中部分与一年期和三年期的财务和非财务目标有关。该公司未透露除“基于多个临床里程碑”之外的持续非财务目标，出于竞争原因。 第19名：Merck的CEO Rob Davis——2027.33万美元 自2021年接替Ken Frazier以来，Rob Davis首次获得超过2000万美元的收入。他的2023年薪酬方案较2022年增长12%，主要原因是增加了价值1400万美元的股票。 Robert Davis 默克董事会计划在2024年再次为Rob Davis加薪，批准了一份价值1550万美元的目标股权方案，较2023年增加了200万美元。 第20名：McKesson的CEO Brian Tyler -2022.13万美元 Brian Tyler是McKesson的终身员工，于2019年加入这家分销巨头，成为首席执行官。他在公司2023财年（2022年4月到2023年3月）获得了2000万美元的薪酬。Tyler的基本工资为近150万美元，股票奖励为1350万美元，奖金为310万美元。董事会根据每股收益、运营利润和自由现金流等因素来确定其奖金。 最后补充另外3位本应该列入薪酬排名的CEO： Roivantd的CEO Matt Gline: 4897.88万美元 Matt Gline并不是唯一一个获得巨额期权的人，他获得了价值4,720万美元的期权，其高管Eric Venker和Mayukh Sukhatme也获得了类似的奖励。Roivant在其提交的文件中表示，这些期权奖励“旨在覆盖多年期”。这家总部位于纽约的生物技术公司使用不同的财政日历，导致它在夏季晚些时候提交了委托书，并错过了许多年度薪酬汇总。 ProKidney的前CEO Tim Bertram: 4613.36万美元 在2022年，ProKidney通过Chamath palihapitiya领导的SPAC上市。当时的首席执行官Tim Bertram获得了4600万美元的薪酬，其中包括超过4400万美元的股权。去年11月，Bertram离开了这家生物技术公司，当时ProKidney的股价自SPAC以来下跌了85%以上。目前尚不清楚Bertram可能还持有多少股权，但他2022年的大部分薪酬都是以10.33美元执行价的期权形式支付的。目前，该股交易价格约为2美元，期权价格严重缩水。这家生物技术公司目前正在对其治疗慢性肾脏疾病的主要药物进行三期试验。 ProKidney的管线 Acrivon Therapeutics的CEO Peter Blume-Jensen:2168.52万美元 Blume-Jensen的薪酬主要来自该公司IPO后授予的股权奖励。他获得了期权和限售股的混合组合，这些股票将在四年内逐步解禁。自IPO以来，Acrivon Therapeutics的股价已下跌约60%。 总结 总的来说，药企的CEO高额薪酬也同时反映了他们在公司发展和业绩中的重要作用，薪酬结构和组成也比较灵活，体现了激励方面，除了基本工资还包括各种期权奖励等。从目前top20数据来看，CEO年薪都超过了2000万美元，其中Biotech公司薪酬相对跨国药企来说弹性大些，排名靠前3000-8000万美元，大的跨国药企在2000万-3000万美元左右。 参考资料： https://endpts.com/biopharmas-20-highest-paid-ceos-of-2023-earning-20m-pay-packages/ https://investors.acelyrin.com https://www.royaltypharma.com https://www.jnj.com -END- 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿 各位朋友好，觉得本文对您有帮助，请随手点一下下方的在看，以便让你的朋友也能看到哦。

来源：思齐俱乐部当国内药企高管流动趋于平缓的时候，全球医械企业的人事变动却显得有点“忙”。尤其是进入2月份，多家跨国巨头更是扎堆换帅，或任命重要管理职位。罗氏任命制药业务新CEO，而罗氏制药业务前CEO将执掌拜耳，赛诺菲研发高管将履新强生……不仅如此，日本药企安斯泰来和第一三共也先后分别宣布了新总裁。（详情请查看文末相关内容链接）除了上述企业外，上周又有多家企业发出新的高管变动消息，其中不乏涉及百特、吉利德、博士伦、波士顿科学等知名企业。百特架构调整并任命3位全球业务新总裁近日，百特在公布2022年业绩的同时，还宣布了新的组织架构变革，以及全球业务部门的三位新总裁。根据百特官网显示，为了简化运营模式、提高运营效率、促进未来增长，公司计划将全球业务整合为四个垂直的业务部门，专注于广泛的治疗领域。四个部门分别为：医疗产品和治疗部门、医疗保健系统和技术部门、制药部门、肾脏护理部门。其中，肾脏护理部门的业务计划在未来12至18个月内分拆为一家独立的上市公司。同时，新部门将在肾脏护理和急性治疗业务分拆后推进。新的运营模式设计流程预计将在今年第二季度初完成，更新的报告框架预计将在今年下半年实施。在推进架构调整的同时，百特还任命了三个部门的全球业务新总裁：任命 Heather Knight 为执行副总裁和医疗产品与治疗业务总裁。她最初于2019年从美敦力加入百特任拉美和加拿大负责人。此前在手术机器人公司泰坦医疗担任董事会成员。任命 Reaz Rasul 为执行副总裁和医疗系统与技术业务总裁。Rasul在百特任职超过6年，时任一线护理业务总裁；加入百特前，他在GE医疗和惠普担任高管。任命 Alok Sonig 为执行副总裁和制药业务总裁。2022年，Sonig离开印度药企Lupin, Inc.加入百特。以上任命自3月1日起生效。GSK前高管出任Zentalis首席运营官2月13日，美国生物制药公司Zentalis Pharmaceuticals宣布，任命艾莉斯·罗斯（Iris Roth）为首席运营官（COO）。此前，她曾担任葛兰素史克副总裁兼药物开发负责人。吉利德旗下CAR-T公司CEO离任上周五，吉利德表示，旗下Kite Pharma的首席执行官Christi Shaw将于3月末离职，目前正在寻找她的继任者。在吉利德以约120亿美元收购Kite Pharma后，Christi Shaw于2019年加入这家CAR-T细胞疗法公司。加入Kite之前，Christi Shaw曾领导礼来的生物医药部门，负责免疫学、疼痛和神经科学的临床开发和商业化。博士伦前CEO，十年后重回博士伦上周三，博士伦宣布，Brent Saunders 将担任集团首席执行官兼董事会主席，于3月6日起正式执行。2010年，Brent Saunders 首次担任博士伦公司CEO。2013年，Saunders将博士伦以87亿美元出售给了Valeant之后离开了公司，随后加入Forest Laboratories，担任CEO。没过多久，Actavis 收购Forest，Saunders成为合并后新公司的CEO。2014年，Actavis 以700亿美元完成了对艾尔建的收购，Saunders开始担任新组建公司的CEO。值得一提的是，2016年，Saunders 是美国薪酬最高的五位制药公司CEO之一。2020年，艾尔建卖给艾伯维后，Brent Saunders离职。在此次重新加入博士伦之前，Brent Saunders一直担任美国皮肤和保健机构Beauty Health公司董事长。波士顿科学任命新CMO上周，波士顿科学宣布，任命节律管理业务的高级副总裁Ken Stein为集团首席医学官CMO。现任CMO Ian Meredith博士将于今年4月退休。公司新的管理者势必会带来新的变化，一系列的连锁反应无法避免。面对高层的人事变动，各家医械企业未来将做出如何调整？我们将持续关注。延伸阅读：《罗氏制药新任CEO确定》《赛诺菲高管离任，将入职强生》《罗氏制药前CEO将执掌拜耳》《又有巨头裁员3000人，启动架构重组》参考资料：[1] BioSpace:Baxter Reports Fourth-Quarter and Full-Year 2022 Results[2] MedTrend：《第一三共任命新总裁 | 百特高管大洗牌 | 渤健、强生分别终止License in协议》[3] 药事纵横：《2月，6位跨国药企高管变动》[4] 界面新闻：《葛兰素史克前药物开发负责人出任美国药企Zentalis首席运营官》

摘要：在所有类型的罕见病中，高达80%的罕见病为遗传性，这意味着对疾病原因的阐释可以借助测序技术进行。在最近一项综述研究中，研究人员重点关注了快速诊断在儿科和新生儿童重症监护病房的罕见病危重婴儿中的应用。这一特殊群体由于尚未完全发育，基因检测可能是诊断疾病的最佳方式。另外，早期诊断为危重婴儿的临床管理提供了有效指导，可以减少治疗时间并改善治疗结果。 世界上有近7000种罕见病，其中约80%的罕见病是源于基因缺陷导致的遗传病，而新生儿往往是罕见遗传病的重灾区，很多孩子因为得不到及时救治甚至活不过5岁。在我国，由于人口基数庞大，罕见病患者总数还是令人望而生畏。罕见病不罕见，但就目前医疗现状来说，检测难、确诊难、治疗难、费用贵，是诸多罕见病儿童得不到救治的主要原因。如果能在基因检测阶段就诊断出遗传性疾病，或许会为很多危重婴儿争取疾病治疗的机会！在危重婴儿诊断方面，快速全基因组测序具有一定实用性。随着分子诊断技术中基因测序的发展，以全基因组测序（Whole genome sequencing，WGS）技术为代表的新型罕见病诊断方式，可能会为危重婴儿带来更大的生存希望。基因检测在遗传相关疾病的诊断中发挥着重大价值，基因诊断技术的应用可以及时明确病因，为危重婴儿争取更多的治疗时间窗，为医生提供针对性治疗决策，从而最大可能避免不良结局。在过去的二十年中，下一代测序技术的进步改变了科学家们对人类遗传变异的理解，并对他们诊断患有罕见遗传疾病的患者的能力产生了深远影响。近日，来自英国卡迪夫大学医学院的学者在一篇综述中讨论了快速基因测序（rapid whole genome sequencing，rWGS）技术用于诊断患有疑似罕见病的危重婴儿。相关研究结果以“Rapid genome sequencing for pediatrics”为题发表在了Human Mutation上，研究认为有足够令人信服的证据表明快速基因组测序在患有疑似单基因疾病的危重儿童中的效用，快速诊断可以改善危重患儿的临床管理，使患儿得到快速治疗，同时降低医疗成本。图1 研究成果（图源：[1]）针对WGS的局限性，科研人员从2012年起在测序及诊断时长上不懈努力：2012年5月，Saunders等采用rWGS技术在50h内诊断新生儿遗传疾病；2015年10月，该团队将技术诊断时长缩短至26h；2019年4月，该团队建立了人工智能快速全基因组自动分析诊断系统，整个诊断可在24h内完成。本文这项研究提到了快速基因组测序（包括rWGS和rWES）在危重儿童中的应用现状，主要如下：■ 自从2019年10月以来，英格兰的国家卫生服务已对重症儿童实施rWES，该测试适用于疑似单基因疾病的危重儿童，在第一年注册的361名儿童中，38%接受了诊断。■ 威尔士于2020年4月启动了“威尔士婴幼儿基因组服务”，有45个家庭在服务开始的前两年完成了测试，其中17名儿童被鉴定出存在致病性或可能的致病性变异。平均报告时间为9个日历日，诊断率方面，在具有神经（57%）或代谢（60%）表型的儿童中确定了最高的诊断率，总体诊断率为37.5%。■ “Project Baby Bear”是美国第一个使用rWGS作为疑似罕见遗传病危重新生儿一线诊断测试的国家资助计划，在18个月内收集的数据显示，rWGS的诊断率为43%。调查结果使得31%危重新生儿的护理发生变化，同时节省了250万美元的医疗保健费用。■ 澳大利亚基因组学急性护理计划以2016-2017年在两家医院实施rWES的经验为基础，为危重患儿提供诊断。这项计划为52.5%的患儿提供了诊断，改变了57%的患儿的临床管理，同时降低了医疗成本。最近一项扩大研究显示了实施rWES的可行性，其在5天内向108名患者提供诊断结果，诊断率为51%，平均报告时间为3.3天。以上这些计划的推行突出了儿科快速诊断领域取得的惊人进展，以及将其从研究工作转化为常规临床试验。但是在临床环境中实施快速基因组测序等测试仍然存在诸多挑战。一方面，样品制备、测序和生物信息学是快速全基因组诊断中存在的挑战，需要仔细规划和彻底验证，以确保样品路径中的所有阶段都是准确和优化的。为了使快速基因组测序在临床上有用并在经济上有效，必须优化工作流程中的所有步骤以平稳高效地运行。在样本制备方面，要优化步骤缩短时间。在测序方面，需要访问适当的测序平台及时处理样本，比如Illumina测序仪通常被临床实验室和研究人员用作标准设备，对于人类全基因组测序来说，建议使用NovaSeq系统。基因组测序运行的输出结果是一组fastq文件，其中包含数百万/数十亿个DNA碱基的序列数据以及质量评分指标。为了获取这些数据并将其转换为可管理的遗传变异信息，需要高效、准确和经过验证的生物信息学分析流程。信息分析极其耗时，因此选择适合分析任务的软件是管道准确性和运行时间的关键。图2 典型的生物信息学全基因组测序分析流程（图源：[1]）上图是典型的生物信息学全基因组测序分析流程，这些过程是可以进行优化的。例如，使用具有批处理系统的高性能计算集群，以实现任务的并行化；使用复杂的工作流语言，如nextflow和snakemake；使用简单的解决方案，如将排序器联网以允许将数据直接保存到计算集群。实施快速基因组测序不仅存在以上提到的技术挑战，还存在伦理和实践挑战。研究人员还提出了几种未来的快速检测策略，包括转录组学、表观基因组学、蛋白质组学和代谢组学。其中转录组学作为辅助诊断工具的使用已经进行了广泛审查，转录组范围的RNA-seq数据可用于通过优先考虑被基因组测序忽略或完全过滤掉的致病变异来简化和指导下游分析。RNA-seq已被证明可以识别仅通过基于DNA的检测而遗漏的致病变异，从而将各种罕见病的诊断率提高7.5%-36%。此外，Expert Review of Molecular Diagnostics上发表了一篇题为“Diagnostic utility of rapid sequencing in critically ill infants: a systematic review and meta-analysis”的文章。这篇研究论文通过搜集文献对23项研究进行荟萃分析，发现快速基因组测序的综合诊断效用为0.42，rWES和rWGS的综合诊断率分别为0.5和0.37。最终得出了“快速基因组测序对危重婴儿具有良好的诊断效用”这一结论。图3 研究成果（图源：[2]）综上，以上表明，快速基因组测序可以为危重婴儿提供有效的诊断洞见，且效用明显，快速诊断不仅会改善危重患儿的临床管理，为患儿争取疾病治疗的机会，同时也会降低医疗负担。 撰文|木子久 排版|乔维钧 End 参考资料：[1]Jezkova J, Shaw S, Taverner NV, et al. Rapid genome sequencing for pediatrics. Hum Mutat. 2022 Sep 10. doi: 10.1002/humu.24466. Epub ahead of print. PMID: 36086948.[2]Xiao F, Yan K, Tang M, et al. Diagnostic utility of rapid sequencing in critically ill infants: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Mol Diagn. 2022 Aug;22(8):833-840. doi: 10.1080/14737159.2022.2123704. Epub 2022 Sep 12. PMID: 36082848. 本文系生物探索原创，欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载，须在正文前注明来源生物探索。 往期精选 围观 2022年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，Svante Pääbo获奖 热文 2022年诺贝尔化学奖揭晓，三位科学家获奖 热文 阿尔茨海默症不是脑部疾病？多伦多综合医院提出新假说 热文 TOP10！全球最具生产力的10家生物制药公司 热文 不止复活猛犸象！开发“人造子宫”的Colossal再次推动分子革命！ 点击“阅读原文”，了解更多~