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(来源：药研视角公众号)近日，国际权威药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》正式宣布成立青年编辑委员会（Early Career Board，简称 ECB），这一举措标志着药物化学领域在人才培养和学术交流方面迈出了重要的一步。来源https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c01588《Journal of Medicinal Chemistry》作为药物化学领域备受推崇的学术期刊，自创刊以来，一直是研究人员发表化合物设计、优化以及药物递送和成像剂的生物评估等研究成果的重要平台。此次成立的青年编辑委员会，旨在为处于职业早期的科学家们提供一个积极参与编辑工作、为期刊发展贡献力量的机会，让他们能够在这个平台上分享自己的见解、专业知识，并携手合作，共同塑造药物化学的未来。青年编辑委员会汇聚了来自不同研究领域、不同文化背景以及不同地域的优秀职业青年科学家，充分体现了多样性对于推动创新的重要性。委员会成员们将参与到为期刊撰写内容、征集主题系列稿件、推广期刊内容以及撰写每期期刊特色栏目等工作中。这些青年编辑委员会成员们，不仅在各自的学术领域取得了显著成就，更展现了对推动药物化学发展的热忱与担当。他们的加入，将为《Journal of Medicinal Chemistry》注入新的活力，为全球药物化学研究的交流与合作搭建起更加坚实的桥梁，助力更多优秀的研究成果转化为实际的治疗进步，为人类健康事业做出更大的贡献。委员会成员：王帅  副研究员       复旦大学王帅，复旦大学化学系副研究员，国家高层次青年人才，博士生导师，2023上海市白玉兰浦江人才计划，担任中国药学会药物化学专业委员会第十届委员会秘书以及青年委员、亚洲药物化学联盟秘书（AFMC，中国）、上海市药学会第十届药物化学专业委员会委员以及中国药学会药物化学决策咨询专家团队青年研究员，受邀担任国际著名药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》青年编委联合主席，《Acta Pharmaceutica Sinica B》青年编委，《Chinese Chemical Letters》青年编委和《European Journal of Medicinal Chemistry》客座主编。研究领域主要集中广谱抗病毒创新药物研究和重大慢病创新药物研究。积极推动国内外的合作与交流，分享最新的研究成果，探讨行业发展趋势，共同推动我国药物化学领域的进步与创新。王博士于2021年加入复旦大学，担任助理研究员，并于2022年晋升为副研究员。确定了多个具有前景的临床前候选药物，其中一些正在进行进一步的开发。作为一名青年科学家的倡导者，他积极指导学生和博士后研究人员，培养创新和跨学科思维的文化。“我非常荣幸能够加入《药物化学杂志》青年编辑委员会（ECB），并抓住这个机会，推动该杂志作为全球药物发现基石的使命。凭借中国药学会药物化学专业委员会秘书以及亚洲药物化学联盟（AFMC）中国区秘书的双重身份，致力于跨越地理和机构的界限，提升《药物化学杂志》的影响力和知名度。通过ECB的全球网络，我们将加速将分子发现转化为世界各地每个群体都能负担得起的药物。”徐晓莉  教授     中国药科大学徐晓莉博士是中国药科大学的教授，她的研究专长是药物化学和创新药物发现。2014年，她在本校药物化学系获得博士学位，导师是尤启冬教授。此后，她在中国药科大学中药学系继续从事博士后研究。徐博士的研究主要致力于针对分子伴侣系统和免疫肿瘤系统的药物化学、药物设计和发现。她在同行评审的学术期刊上发表了30篇学术论文，如《Journal of Medicinal Chemistry》《Cell Chemistry Biology》《European Journal of Medicinal Chemistry》等。她还获得了一些奖项，例如中国药学会颁发的2019年药物化学青年科学家奖。“我非常荣幸能够加入《药物化学杂志》青年编辑委员会，也很高兴能够与这个充满活力的新兴科学家团队和编辑委员会合作，推动该领域的创新。凭借我在基于结构的药物设计方面的专业知识，我希望能够为该领域带来新的视角，突出最前沿的趋势，并促进全球药物化学界的对话。”Nitin A. Patil       尼廷·帕蒂尔博士是北卡罗来纳州RTI国际药物发现中心的首席研究员，他领导的研究专注于开发针对多重耐药感染的下一代疗法。他在推动BRII-693（QPX9003）的发展中发挥了关键作用，这是一种目前正处于I期临床试验的新颖多粘菌素类抗生素。帕蒂尔博士的工作体现了他对转化科学的坚定承诺，他的研究处于合成化学、分子药理学和计算机辅助设计的交叉领域。帕蒂尔博士在澳大利亚墨尔本大学获得化学博士学位，此前他在印度NMIMS大学获得了药物化学硕士学位，在印度浦那大学获得了药学学士学位。他的学术和职业生涯跨越了印度、澳大利亚和美国的学术界、研究机构和制药行业。帕蒂尔博士致力于指导博士生和博士后研究员，营造一个协作和创新的研究环境。他还在药物化学、微生物学和抗微生物药理学领域教学。他通过一系列有影响力的出版物、众多国内外荣誉以及在编辑和同行评审活动中的积极领导，展现了他对药物化学界的持续承诺。除了实验室工作，帕蒂尔博士还积极参与全球科学界活动。他是美国化学学会（ACS）和澳大利亚皇家化学学会（RACI）等专业组织的成员。他目前担任《药物化学杂志》青年编辑委员会的联合主席，在那里他带来了深思熟虑的领导力和对科学严谨性的深刻尊重。除了为多个受人尊敬的期刊做出编辑贡献外，他还是20多个出版物的可信审稿人，以及国际资助机构的热门资助评审人和小组成员，包括JPIAMR、荷兰研究委员会和澳大利亚NHMRC。通过将学术卓越与战略领导力和全球经验相结合，帕蒂尔博士正在帮助塑造药物发现的未来。通过他的编辑服务和更广泛的科学参与，他继续倡导跨学科创新，并将分子发现转化为有意义的治疗进步。“我非常荣幸能够加入《药物化学杂志》的青年编辑委员会，并为在推动全球药物发现方面发挥领导作用的期刊做出贡献。我在三大洲的学术界和工业界都有工作经验，我致力于在不同学科和地区之间建立有意义的联系。作为联合主席，我旨在通过深思熟虑的编辑领导力和对严谨、有影响力科学的承诺来支持期刊的使命。我谦逊地拥抱这一特权，并期待与ECB的同事们紧密合作，通过合作、正直和共同的全球健康进步愿景来塑造药物化学的未来。Cyrille Kounde     西里尔·孔德在巴黎狄德罗大学获得了生物化学学士学位，在巴黎笛卡尔大学获得了药物化学硕士学位。在英国和新加坡的制药行业担任药物发现科学家数年后，他于2017年回到英国，在伦敦帝国学院埃德·泰特教授的团队中攻读博士学位，研究重点是蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）的条件激活和靶向递送。自2021年起，他在德国勃林格殷格翰公司工作，专注于发现治疗精神健康状况的新药。“将工业界与学术界联系起来可以加速药物发现，因为双方都有机会利用彼此的优势。我很高兴加入青年编辑委员会（ECB），并希望能够通过带来工业界的独特视角以及与ECB成员紧密合作来拓宽《药物化学杂志》所涵盖的主题范围。”Melissa Ashley   Melissa Ashley目前是Deep Apple Therapeutics药物化学部门的首席科学家。2020年，她在哥伦比亚大学获得化学博士学位，导师是Tomislav Rovis教授。她的博士研究专注于开发光催化方法，用于选择性功能化伯胺衍生物。2020年11月，她加入Genentech的药物发现化学部门，在那里她跨多个治疗领域工作，主要专注于开发小分子抗癌药物。2025年4月，Melissa加入Deep Apple Therapeutics，在那里她利用计算工具和人工智能加速针对膜靶点的药物发现。“我非常荣幸能够加入《药物化学杂志》青年编辑委员会（ECB）。这个角色为支持药物发现领域的开创性科学以及在工业界和学术界推广高质量研究提供了令人兴奋的机会。我期待与科学界合作，塑造《药物化学杂志》的未来，并为其使命做出贡献。”Chiara Borsari  Chiara Borsari于2017年在意大利摩德纳和雷焦艾米利亚大学获得药物化学博士学位。在攻读博士学位期间，她曾获得两项奖学金，分别在希腊雅典的希腊国家科学研究中心和美国纽约州立大学奥尔巴尼分校进行研究。2017年至2022年，她在瑞士巴塞尔大学生物医学系担任博士后研究员。2022年9月，她在米兰大学开始独立研究生涯，并于2023年10月晋升为药物化学终身助理教授。她的主要研究兴趣是开发选择性靶向激酶的新化学策略。近期研究亮点包括发现用于探究生物系统的化学探针，以及开发用于肿瘤学应用和治疗虫媒传染病的新共价抑制剂。她在肿瘤学领域的研究获得了L'Oréal-UNESCO女性科学奖、翁贝托·维罗内西基金会、吉多·贝尔卢奇基金会、SEED4IP概念验证和FIS启动基金的资助。她还是欧洲药物化学与化学生物学青年科学家网络（EFMC-YSN）的前任主席。Samuele CazzamalliSamuele Cazzamalli于2018年在瑞士苏黎世联邦理工学院获得了博士学位。他的博士研究获得了2018年苏黎世联邦理工学院年轻科学家奖，开创了非内化肿瘤靶向药物偶联物的开发，并首次比较了抗体-药物偶联物（ADCs）和小分子-药物偶联物（SMDCs），证明了SMDCs在靶向能力上的优势。完成博士学位后，Cazzamalli加入了瑞士-意大利生物技术公司Philochem，目前担任化学部门负责人，领导着一个由15名科学家组成的团队。他的工作涉及应用DNA编码化学库和尖端靶向策略，开发针对肿瘤相关抗原（如CAIX和FAP）的超高亲和力小分子配体。这些配体目前正在进行治疗和成像应用的临床试验，标志着精准肿瘤学的重大进展。他的团队还带头开发下一代SMDCs和放射性配体疗法。Samuele因其在肿瘤靶向领域的研究获得了2024年欧洲药物化学和化学生物学联合会（EFMC）颁发的青年药物化学家奖。“我非常荣幸能够被选为《药物化学杂志》青年编辑委员会的一员。这是一个令人兴奋的机会，能够与一群充满活力的青年研究人员和期刊的编辑团队一起贡献力量。凭借我在药物化学方面的经验，我希望能够突出该领域的创新研究和新兴方向，同时支持期刊服务于全球科学界的使命。”John Chu John Chu于2011年在斯克里普斯研究所获得化学博士学位，导师是M. Reza Ghadiri教授。随后，他在耶鲁大学的Alanna Schepartz教授和洛克菲勒大学的Sean F. Brady教授的指导下进行了博士后研究。2019年，他回到母校，在中国台湾大学化学系担任助理教授，开始了他的独立研究生涯。尽管天然产物启发了无数新药的设计，但Chu教授更广泛地将这些生物活性小分子视为自然的语言。他认为，研究它们的作用机制有助于科学家更好地理解生物体之间的相互作用，而化学正是这种交流的核心。Chu实验室采用了包括活性导向分离、人工智能工具、生物信息学分析、化学合成、克隆和基因操作等在内的经典和新方法。Chu实验室研究的一个共同主题是通过研究天然产物来学习和/或应用新的化学知识。最近的研究亮点包括将一种钙依赖性抗生素转化为硼依赖性抗生素，利用蛋白质结构预测来理解套索肽的生物合成，以及在非核糖体肽化学空间中识别过度采样/未充分探索的生态位。“作为《药物化学杂志》青年编辑委员会（ECB）的一员，我期待着通过汇聚来自世界各地、具有不同专业知识的科学家，来推动天然产物研究及其药物应用的发展。我坚信，多样性是科学创造力的关键要素。”Yoonji Lee Yoonji Lee是韩国首尔中央大学药学院的副教授。她的研究集中于化学信息学、结构生物学和机器学习的交叉领域，旨在开发用于药物靶标相互作用和先导化合物优化的预测模型。2013年，她在韩国首尔梨花女子大学获得分子建模和药物设计博士学位，导师是Sun Choi教授。2017年至2020年，她在位于美国德克萨斯州的UT西南医学中心生物物理系担任助理讲师，后升为讲师。2020年，她加入中央大学，现任副教授。在其职业生涯中，Lee教授一直致力于通过阐明配体-受体相互作用的计算方法来提高命中识别和先导化合物优化的效率。她还应用结构生物信息学系统地建模和注释蛋白质结构，为药物发现中至关重要的结构-功能关系提供关键见解。最近，她的工作已扩展到包括人工智能驱动的预测建模，以支持早期药物开发。“我非常荣幸能够加入《药物化学杂志》青年编辑委员会。我期待为该杂志持续的卓越表现做出贡献，并帮助提升药物化学创新方法的可见度。我特别兴奋能够跨学科分享想法，并突出能够加速药物发现实质性进展的数据驱动策略。”Pavla Perlikova  Pavla Perlikova是布拉格化工大学（UCT）的助理教授。她的主要研究方向是基于天然化合物启发的骨架的药物化学。2012年，她在布拉格查尔斯大学获得博士学位，在捷克科学院有机化学和生物化学研究所（IOCB）从事研究，导师是Michal Hocek教授。她的研究课题集中在细胞毒性核苷和核苷酸。2012年至2013年，她在丹麦南丹麦大学与Jesper Wengel教授合作，作为博士后研究员，专注于修饰的寡核苷酸合成。随后，Perlikova博士回到捷克，在IOCB继续从事生物活性核苷和核苷酸的研究工作。2021年，她被任命为布拉格化工大学的助理教授和研究小组负责人。她的研究项目侧重于利用天然产物的骨架来开发新的生物活性化合物。她的主要研究焦点是针对肌动蛋白细胞骨架的化合物，这些化合物可能作为抗转移或抗迁移的药物。她最近的一项贡献是开发了结构简化的鬼笔环肽类似物，显示出抗迁移的效果。其他项目包括开发针对锥虫的抗寄生虫化合物以及针对各种疾病中的转录因子的化合物。“我很高兴能够加入《药物化学杂志》青年编辑委员会。我对于有机会塑造药物化学领域领先期刊的内容感到兴奋。我希望我能够帮助将一些迄今为止仍处于主流关注边缘的有趣研究话题带到聚光灯下。我期待与一群鼓舞人心的科学家合作，突出新兴的主题和创新的想法，这些想法可以拓宽我们领域的视野，并最终推进药物发现。”Chiara Borsari  Roman C. Sarott是德国海德堡马普医学研究所的独立研究小组负责人。他的研究集中在使用化学诱导剂精确重编程疾病驱动因素，特别是利用小分子调节基因表达。Sarott博士于2021年在苏黎世联邦理工学院获得化学博士学位，期间在Erick M. Carreira教授的指导下研究大麻素受体的化学探针。随后，他在斯坦福大学Nathanael S. Gray教授的实验室担任瑞士国家科学基金会博士后研究员两年，开发了一种利用化学诱导邻近性原则重连癌基因激酶并诱导特定谱系癌细胞死亡的方法。这些成果为他共同创立的一家新的生物技术初创公司（位于美国南旧金山的Shenandoah Therapeutics）奠定了基础。“看到越来越多的小分子（有时也不那么小）正在重新定义我们应对疾病的方式，这令人兴奋不已。我非常荣幸能够与《药物化学杂志》的领导团队合作，推进该杂志在催化化学、生物学以及跨领域合作整合以改善人类生活方面发挥的关键作用。”Bryan J. Simmons  Bryan J. Simmons是位于加利福尼亚州圣地亚哥的Bristol Myers Squibb的高级首席科学家，他在那里领导多个药物发现项目，涉及异双功能和分子胶降解剂。作为项目负责人，Bryan的努力促成了一个临床化合物的诞生，该化合物将在2025年底进入I期研究。在加入Celgene和BMS之前，Bryan在UCLA获得了博士学位，当时他是NSF研究生研究员，研究全合成以及镍催化和张力中间体方法。“我很高兴能成为《药物化学杂志》青年编辑委员会的一员，并希望能够突出那些可能对患者健康产生重大影响的新型治疗领域。”声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c03087侃侃而言  学以致用苗头化合物（Hit）的发现是药物研发至关重要的一环，当前有多种 Hit 发现的方法盛行，其中基于计算科学的 Hit 发现，尤其是虚拟筛选（VS），以低成本的优势成为湿试验的重要补充，近些年来成为几种重要的 Hit 发现的常规操作之一。早期技术围绕着成熟的软件程序和千万级实体化合物库的融合进行开发、发展；当这一进程趋于稳定，该领域的创新速度大大放缓了。然而，近些年来，算力大幅提升、超大规模“按需定制”虚拟化合物库兴起、神经网络容量扩展、自由能计算应用范围扩大、以及蛋白质结构预测的进步，共同推动虚拟筛选发生更加重大的变革。近日（May 20），来自薛定谔、赛诺菲、优时比（UCB）、英国癌症研究展望机构、法国罗曼维尔加拉帕戈斯 SASU 等组织机构的科学家，在 J. Med. Chem. 上汇总了来自企业界计算药物发现从业者的行业指南。该文从行业实践者的角度出发，系统梳理了基于计算的 Hit 发现的关键变革，主要涵盖了以下几个重要方面：（1）构建高效端到端筛选流程的实用建议；（2）通过规避常见陷阱降低风险的策略；（3）成功标准的界定；（4）并展望了近期可能对药物发现产生影响的重要新兴技术。01计算科学药物发现的核心技术 1.1   药物研发 “道阻且艰”药物发现向来有很大的淘汰率，绝大部分化合物/项目甚至没有机会进入到临床阶段，而在研发进展的每个环节都需要耗费大量经费。这也意味着，制药公司要保持其管道中充满众多具有潜力的靶点管线，才能在激烈的竞争中占据优势。然而，这也意味着化合物从发现、开发到进入市场（即成药）的整个过程是一个“烧钱”的过程。针对这些靶点管线，初始 Hit 是起点。从历史的角度来看，大多数 Hits 要么来自于已知的起点，如靶蛋白内源性配体、或者已经发表的配体；要么通过大型公司化合物平台的生化高通量筛选（HTS）启动获得。本着降低成本、提高 Hit 发现率的初衷，近些年开发和发展了大量的技术。亲和选择-质谱法（AS-MS）：利用靶标-配体结合相互作用，从小分子混合物中分离出具有药理活性的化合物，以满足组合化学高通量筛选的需求。近些年来该技术与 DNA 编码文库（DEL）筛选技术相结合，提高 Hit 发现率，也获得了不错的效果。定向筛选：根据对靶标或化学类别的已有了解，缩小范围，目标明确，选择一组小批量的化合物筛选，相比大型化合物库平台的 HTS，可加快速度、降低成本。这种技术在 DEL 上也有体现，如集中型文库的设计与筛选。此外，与基于结构的筛选（SBDD）的相结合，目标更加明确，更有利于先导分子优化。基于片段的药物发现（FBDD）：通过结合亲和力，筛选数千种低分子量（MW ＜300 Da）简单片段，识别与靶标结合的 Hits。这类 Hits 通常亲和力中等或较低，需要再通过片段的优化（如生长、连接、合并等）提升片段的活性和选择性。 当然，近些年也有利用 DEL 技术与片段库结合（如天然产物片段），来提升筛选的通量。DNA 编码文库（DEL）筛选：利用组合化学构建高通量文库（从数亿到数十亿种化合物库），并结合DNA 标签标记小分子，通过亲和力筛选对靶标具有亲和力的结合物，以 NGS 策略、分析后识别，需要候选的重合成验证 hits 结合力以及功能活性。基于计算的 Hits 发现：利用计算的方法预测潜在的候选药物，如虚拟筛选（VS）、超大化合物库的超高通量虚拟筛选（UHTVS）、机器学习与主动学习等。对比这些 Hits 发现方法，HTS 和 DEL 等方法涉及到大量的化合物，且用量极少，需要更多的“化学基础设施”来处理、合成、和筛选化合物。而 VS 需求的则是计算能力（如 CPUs、GPUs）、数据储存空间、和化合物选择的模型。这些模型可以是基于结构的虚拟筛选（SBVS)，通常指的是靶蛋白的结构；也可以是基于配体的虚拟筛选（LBVS），通常指的是活性化合物（一个或者一系列）。 1.2   计算 Hits 发现的核心技术与方法硬件和算法的发展对计算 Hits 发现产生的影响最为深刻。就虚拟筛选而言，按照模型可以分为 SBVS、LBVS，如下表。SBVS 可基于靶点蛋白的3D结构（实验解析或AI预测，如AlphaFold），通过分子对接（如Glide、AutoDock Vina）和自由能计算（如FEP、MM-PBSA）预测结合模式与亲和力。LBVS 可基于已知活性化合物的结构或药效团模型，通过2D/3D相似性搜索（如ROCS、FastROCS）或机器学习模型筛选化合物。此外，也可结合 SBVS 与 LBVS 或引入试验数据（如片段结合模式），对筛选流程进行优化。得益于可及的超大型化合物库（如下表）的发展，如 Enamine REAL Space、ZINC22 等商业库，和 GDB-17 等公共库，已覆盖了超千亿化合物，支持更广化学空间的探索。按需合成（make-on-demand）使合成可行性提高，降低了库成本，是的超大型化学库虚拟筛选（UHTVS）获得了发展。其它技术，如通过迭代筛选优化计算资源配置，显著提高超大型库的筛选效率，如主动学习（AL）；更强大的计算方法，如绝对自由能摄动（AB-FEP），可以应用于对化合物进行排序。02主要挑战与应对策略在实际的试验中，针对生物靶标鉴定所需要活性的化合物非常具有挑战性。这些挑战可能来自于靶标自身、或者筛选用的化合物库的选择、以及 Hits 发现的方法，如下图。在计算机辅助的 Hits 发现阶段，主要面对的挑战和最佳的实践解决方案如下。 2.1   挑战一：靶标自身复杂性的挑战不同靶标类别的结构复杂性、和作用机制多样性，使得发现靶向治疗相关分子具有挑战性。据统计，2018-2021年间 156 种临床候选药物中，激酶和其它酶类是最常见的靶向类别，占比约 31%、28%。这其中的因素可能得益于已经建立了完善的化学文库，以及特定靶标类别的广泛研究。其它类别，如核受体、离子通道、表观遗传靶点、GPCR 等在临床候选药物中所占比例越来越小，反映了靶向这些生物大分子的固有挑战，包括调节这类大分子的活性核脱靶效应。基于成熟的靶标类别，如激酶和其它酶类，已经有了比较完善的 SBVS、SBDD 方法，更容易发现 Hits。然而，这些靶蛋白家族往往具有高度相似的活性位点，鉴定而出的 Hits 可能缺乏选择性。对于膜蛋白、RNA/DNA、无序蛋白（IDPs）等结构灵活性高的挑战性复杂靶标，传统对接方法难以捕捉动态变化。对此，通过计算的方法，尚有可解决的方案。如，通过分子动力学（MD）模拟，识别隐式结合位点；或使用混合溶剂 MD，或偏置 MD，探索构象空间；抑或依赖 AlphaFold3 等工具预测蛋白-配体相互作用。 2.2   挑战二：化合物库规模与多样性挑战一个成功的 Hits 鉴定，依赖于使用大型的、生物样的、多样性的、可合成化合物库来进行筛选。据估计，当前现有的超大型、按需制备、或“切实”文库已超过千亿级不同的有机小分子化合物，而其实际的数字还在继续增长。这是一个非常可观的数字，绝对满足预期；然而，化学空间的大小，对富集因子和效力的影响仍有待进一步验证。筛选方法对文库规模也产生了限制，尤其是基于化合物数量的考虑。那么合理的选择方法和可用文库非常重要，对于计算成本高的方法，更合理的做法是专注于较小但精心选择过的文库；而对于高吞吐量的方法，筛选尽可能大的文库更有益处。有些研究似乎表明，基于非常大的文库进行虚拟筛选可能有利于提高 Hits 成功率；然而，需要注意的是，这些 Hits 成功率的提高可能高度依赖于特定的靶点类型，因此，尚不能武断地将成功率与文库大之间相关起来。超大型的文库筛选提供了更多的可探索化学空间，但也需要考虑它同样也带来了计算的限制（尤其是细节水平方面），以及计算资源、软件等多方面的成本。总体而言，文库大小、计算资源、时间等的平衡，对于 VS 来说是当前面临的主要挑战。然而，也有一些可行性的策略来解决当前的问题：（1）采取精密的采样策略，如分批筛选结合主动学习，利用前批次获得信息优化后批次的筛选，可以显著提高 Hits 成功率，并减少计算成本；（2）预过滤以缩小文库规模的策略，如通过药效团模型、合成难度评估等率先辅助以缩减文库规模；（3）多样性选择方法以避免化学空间冗余，在决定选择化合物库进行 VS 之前，首先要考虑的是这些化合物是否是已经商业化的，或是否可按需合成。商业化的成品可大大降低成本、加快进程，但代价是减少化学空间的覆盖范围；按需合成的文库，可快速交付，相比于定制合成偏倚，但成本也是明显更高的（相比于商业化成品而言）。若定制合成是可接受的（成本、时间），那么这将是最理想的目标定制库，可提供更大的多样性。总体而言，以从业者的经验而言，在启动 VS 之前首先要考虑订购流程、以及预算；需要对比不同的设置：如 Hits 成功率的期待值与额外成本的合理关系、供应商选择（可能受政策限制、甲乙双方流程时间的限制）。选择供应商另一个很重要的考虑因素是：其供应文库中是否有其它可用化合物（即目标化合物的类似物），如果类似物可及，这也大大加快 Hits 的发展。 2.3   挑战三：SBVS的技术瓶颈开始 SBVS 前，早期的关键步骤是确定靶标的结构。理想的情况是，有多种高质量配体结构、以及已知的活性化合物，这些可用于系统小规模测试以确定最优的结构。条件允许下，即可选择所有可用的结构，也可根据先导筛选中活性化合物的富集情况选择一部分结构用于对接。多个晶体结构则有机会从结构的差异中发现潜在的灵活区域。然而，如果配体可与结合位点的多个不同构象结合，无法在一个对接模型中捕获的有效的结构，因此，灵活性的结构仍然是对接的主要难题，传统的 SBVS 对柔性靶点准确性低，假阳性率高。为了解决柔性靶标灵活性的问题，已经开发了灵活的对接/诱导算法，然而计算成本也显著增加。有许多对接方法，如Glide、FlexX、Gold、Dock、Autodock Vina、Diffdock、Equibind 等。如何选择算法通过由团队内有什么算法决定的，如果有条件选择多个算法，那么则从吞吐量、稳定性、甚至基于对特定算法的历史成功和失败的经验来抉择。条件允许下，利用已知配体，或寻找类似靶点或至少同一类靶点的其它报道，以此来验证对接软件。即使完成了 SBVS，通常也会出现其它挑战，同时也已经有了对应策略。（1）发现的 Hits 是很好的结合物，但无功能活性；通过自由能计算可帮助发现成功诱导所需功能活性的分子。（2）对接得分很高，然对接分子缺少与靶点重要相互作用；可通过在对接计算过程中使用相互作用约束来规避。（3）VS 产生化合物与已知的化合物过于相似，可拓展的化学空间有限；可通过预先文库过滤，去除与先前报道分子过于相似的化合物，或者通过多样性筛选技术来避免。（4）化合物复杂、昂贵、或合成困难；可通过筛选商售现成的超大型文库来防止，如 Enamine REAL Space、WuXi GalaXi；此外，也可通过计算机辅助合成软件评估化合物的合成复杂性，如AiZynthFinder、Synthia、Pathfinder 等。在业界的项目实践中，有如有一个 DEL+VS 的应用实例：第一步，团队获得唯一可用的靶标配体来自一个 DEL 筛选获得的 Hit；第二步，基于该 DEL Hit，获得了几种具有结合配体的高分辨晶体结构；第三步，基于晶体结构，利用主动学习，在 Enamine REAL DB（14亿化合物库）上进行超大型 VS 研究；发现化合物结合口袋为一个诱导口袋，且化合物都是 L-型走势；第四步，获得 205万对接较好的 hits；以 L-型约束对接过程，Hits 个数下降到 1900 个，包含 5 个新型系列；第五步，通过 2 名药物化学家和 1 名计算化学家各自独立评估具有最佳对接分数的前 2750 个 hits（L-型约束前数据），和具有最佳形状的相互作用的 1900 个 Hits（L-型约束后数据），最终购买了 372 个化合物，后续并设计了 198 个化合物。第六步，SPR 验证结果显示，有 20 个化合物在 100 μM 以下具有结合力，其中 3 个化合物在 10 μM 以下具有结合力。 2.4   挑战四：LBVS 的技术瓶颈LBVS 利用化合物信息来预测活性，评估文库化合物与对特定靶标具有活性的参考化合物的相似性。通常是探索共享子结构或药效团来识别数据库中感兴趣的其它化合物。LBVS 相比于 SBVS 具有显著优势，它不涉及生物大分子的计算，通常用于 Hits 发现，尤其是当靶蛋白的三维结构不可用时；且对计算需求较低，常用于处理大型化合物库的过滤。LBVS 的主要方法有 4 种：2D 相似性、定量构效关系（QSAR）模型、基于药效团、基于形状的方法。4 种方法都有各自的优点和局限性。QSAR 模型建立了化学性质和生物活性之间的关系，但这种对生物靶标的隐性考虑并不能完全描述靶标的特性；而且这些方法主要建立在已有的足够的先验知识，如活性数据，因此它们的有效性在很大程度上取决于数据的质量及其适用范围；基于药效团的评分在识别常见药效团特征方面表现出色，但可能忽略了靶标配体的互补性和详细的结合相互作用。基于形状的方法评估分子形状，可用于识别结构相似性的配体，但可能会错过微妙的相互作用；至于 2D 相似性评估的方法最大的挑战是对配体的描述。化合物通常被编码为指纹（FPs），包括各种各样的指纹类型。这些 FPs 之间的相似性计算通常使用谷本或其它距离度量来测量，引入一个主观性因素。因此，针对广泛研究的热门靶标是，LBVS 面临的挑战更大，数据噪声和相似性偏差会导致新颖性不足。对此，可基于多方法联合，如形状筛选联合药效团筛选、或生成式 AI 设计全新的骨架来规避。03先进技术在 Hits 识别中的应用 3.1   机器学习（ML)基于已知知识的 VS 可学习并捕捉配体特征，甚至是配体与受体的相互作用，往往是基于局部的模型为靶标的 3D 结构。因此，驱动此类的局部方法需要一组模板活性化合物，用于训练预测模型。然而，筛选前期可能没有这些可利用模型，或者研发的目标是寻找与已知的活性分子截然不同的分子，这就限制了它们的应用。因此，基于无模板活性化合物的全局模式是当前研究的重点。此外，机器学习已被用于通过主动学习技术加速对接筛选，以实现超大型的虚拟筛选。 3.2   主动学习（AL）通过迭代筛选优化资源配置，优先评估高潜力化合物，可显著提升大型文库的筛选效率，将主动学习应用于 LBVS 。 3.3   结合位点识别传统的方法依赖于物理特征，如疏水性、几何形状等预测结合位点，而机器学习的方法如 P2Rank、GRASP 等基于公开结构训练，提升预测精度与泛化能力。 3.4   对接姿态预测分子对接仍然是预测各种配体结合模式的流行选择，为 VS 构建配体文库。有许多基于机器学习的评估函数可用，然用于对接的程序，局限在几种经典的程序之内。直到近些年，才有基于先进的创造性 ML 方法的对接程序，代表性的如 EquiBind、TankBind、DiffDock 等。 3.5   FBDD的联合应用FBDD 长期以来都是药物发现的支柱，如下图所示，是典型 FBDD 从早期片段发展成先导化合物的过程。FBDD 的优势是命中率高、成本低，与 VS 相结合，引导设计、优化结构，可大大提高 Hit 成功率。然而，FBDD 也有明显的缺点。首先，化学空间片段受到高溶解度限制；其次，片段 Hits 可能是混杂的，没有足够的选择性。结合 VS，通过结构信息进行优化，通过添加化学基团、合并、或链接片段等策略提高片段结合亲和力和特异性。 3.6   Hits 分析与再评估需深入分析预测结合模式和相互作用，评估化合物多样性，选择具有不同性质和相互作用模式的化合物。因多数对接算法依赖经验参数，预测亲和力准确性不足，可通过更准确但计算密集型的方法（如MM-PBSA、MM-GBSA、FEP等）再评分，提高命中率。04总结与展望虚拟筛选正从传统工具向 AI 驱动的多模态平台演进，超大型库与自由能计算为核心竞争力。未来需持续优化算法精度、降低计算成本，并强化实验与计算的协同创新，以应对复杂靶点与高淘汰率的行业挑战。这篇文章具有非常重要的意义：及时呈现虚拟筛选生态系统的行业洞察，阐明算力、人工智能与化合物库的革新如何重塑Hit发现策略。针对化学家探索超大规模化学库时的核心挑战，提出优化Hit质量、合成可行性与化学多样性并控制计算资源的策略。评估机器学习在Hit发现中的应用现状，明确方法适用场景与局限性，为实际应用提供指导。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

2025年4月30日，国际知名药物化学期刊 Journal of Medicinal Chemistry（JMC）推出全新专栏 Drug Annotation Series，旨在全面呈现药物研发过程中具有重大意义的完整研究历程。该专栏由JMC副主编 Wendy B. Young 负责编辑，旨在突出全球药物化学家的卓越贡献，展现他们的研究成果，同时为同行提供宝贵的参考与学习资源。在药物研发领域，公开科研成果不仅是学术交流的重要形式，更是促进创新、加速科研进程的关键环节。Drug Annotation Series 正是在这一背景下应运而生，期望通过详尽的药物开发案例展示，激发行业内的合作与交流，减少研究重复性，从而推动更快速、更高效的药物创新进程。本专栏主要收录药物从早期研究到 I、II 或 III 期临床试验的综合性报告。这些报告详尽记录了药物研发的全过程，包括靶点选择、先导化合物识别、构效关系研究、药理学评估及安全性数据等。通过这样的叙述，Drug Annotation Series 力求为读者呈现一个从实验室到临床前沿的完整研发历程。目前，该专栏精选了2019年至2025年间的20篇具有代表性的药物研发报告，涵盖了广泛的治疗领域，包括肿瘤、免疫疾病、神经退行性疾病、传染病以及心血管和代谢疾病等。值得一提的是，其中部分药物已获得监管机构的批准。这些报告不仅涉及多种生物学靶点（如激酶、转录因子、核受体、磷酸二酯酶等），还涵盖了不同作用机制的药物（如抑制剂、激动剂、降解剂及蛋白-蛋白相互作用抑制剂）。此外，参与这些研究的机构既包括大型制药公司和中型生物技术企业，也包括学术研究机构，研究团队分布于北美、欧洲及亚洲，充分体现了药物研发领域的全球化与跨地域协作。药物研发是一个高度竞争且充满挑战的领域，在保护知识产权与促进公开交流之间找到平衡尤为重要。Drug Annotation Series 鼓励研究人员在保护必要专利权益的前提下，主动公开具有科学和临床意义的研究成果，以推动全球科研的协同发展。尤其是在当前的监管环境下，提前发布临床前研究成果不仅展现了科研人员的社会责任感，也为他们的职业发展提供了重要支持。此外，该系列文章在撰写过程中注重科研逻辑的严谨性与完整性。这一类文章不仅帮助作者梳理研究中的潜在不足与逻辑漏洞，同时也为读者提供了完整且具有教育意义的学习案例。这种撰写模式的倡导，使 Drug Annotation Series 不仅成为科研成果的展示平台，更成为药物化学家和药物研发科学家提升专业技能的重要途径。Drug Annotation Series 希望通过这些详尽、完整且富有深度的研究故事，启发更多研究人员深入理解药物发现与开发的过程，推动药物研发领域的持续创新与突破，为患者带来更多疗效更佳的新药选择。专栏链接：https://pubs.acs.org/page/jmcmar/vi/drug-annotations编辑社论：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c01064作者：王梓涵审稿：来鲁华编辑：黄志贤GoDesignID：Molecular_Design_Lab（ 扫描下方二维码可以订阅哦！）