FDC Ltd.

CDS微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 编者按：在糖尿病管理理念的不断变迁中，个性化医疗的重要性愈发显著。固定复方制剂（FDC）的问世，为实现精准治疗提供了新的途径，以全面满足糖尿病患者的多元化治疗需求，并有效提升血糖控制效果。在本届中华医学会糖尿病学分会第二十六次学术会议（CDS2024）期间，糖尿病领域专家对FDC在糖尿病治疗中的重要作用展开了讨论。本刊荣幸邀请到南京市第一医院马建华教授、上海市东方医院（同济大学附属东方医院）冯波教授、哈尔滨医科大学附属第一医院匡洪宇教授以及浙江大学医学院附属邵逸夫医院周嘉强教授，请他们就FDC的应用和发展分享了深刻的见解和宝贵的经验。 《国际糖尿病》 我国糖尿病患者血糖达标率低，而治疗依从性不佳是阻碍血糖达标的重要因素之一。请问哪些因素影响治疗依从性？应如何提高依从性？ 马建华教授：糖尿病患者血糖达标率不高是由多种因素共同作用的结果。首先，医生的诊疗水平有待提升。近年来我国政府推出的“健康中国2030”计划，就致力于提高社区医生的能力，以便为患者提供更全面的诊断和治疗服务。这不只是关注血糖升高问题，还应关注其他需要同时治疗的健康问题。其次，治疗方案的合理性同样重要，比如，对于β细胞功能尚可的患者，长期注射胰岛素可能会导致高胰岛素血症和血糖波动大。因此，治疗方案不合理也是血糖达标率低的原因。 患者治疗依从性差也是一个多因素问题。首先，部分糖尿病患者仅降糖就需要双药、三药联合治疗，且此类患者可能同时患有高血压、高血脂等疾病，需要多种药物联合治疗，因此患者经济负担更重。于我国而言，患者支付能力和医保覆盖范围都是有限的，使得高昂的药物费用成为限制患者用药的一个重要因素。此外，部分患者可能因为药物不良反应如胰岛素导致的低血糖、胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）引起的胃肠道反应等，自行减少剂量或停止用药。尽管大多数口服降糖药的副作用相对较小，但药物的有效性、安全性、经济性和便利性仍然是提高患者依从性的关键。只有当这些条件都得到满足时，患者的依从性才能明显提高，进而提升血糖达标率。 《国际糖尿病》 DPP-4i有效降糖且安全性良好，请您谈谈其在糖尿病管理中的地位和优势？瑞格列汀作为国内首款创新DPP-4i，具有哪些优势？ 冯波教授：二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）作为降糖药物的一种，因其确切的降糖效果和较低的低血糖风险，在临床使用中显示出显著优势，尤其在老年患者和易发生低血糖的人群中更为安全。近年来，DPP-4i在多个指南中的地位逐渐提升，但仍建议在二甲双胍的基础上使用。目前我们的降糖策略是当患者不存在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）及其高危因素、心衰和慢性肾脏病（CKD）时，应考虑降糖的有效性以及对体重的改善。DPP-4i降糖效果确切、对体重的中性效果和较少的低血糖反应，使其在指南中被广泛推荐，并作为一线联合治疗方案。对于特殊人群，如最新老年糖尿病管理指南中，DPP-4i也被推荐作为一线用药，与二甲双胍并列使用；而在社区人群中，DPP-4i的独特性尤为显著。目前中国约70%的糖尿病患者在社区接受管理，而社区管理的质量直接影响糖尿病的达标率，此时如果社区医生能妥善使用DPP-4i，将极大提高糖尿病的有效控制率。 在过去十年间，我国使用的DPP-4i主要来自外企，但随着瑞格列汀的脱颖而出，我们有了首个国产原研的DPP-4i，这一突破使我们摆脱了完全依赖外国进口DPP-4i的历史。瑞格列汀在临床上的表现与进口DPP-4i降糖效果一致，低血糖风险低，对体重影响中性，联合用药时也显示出良好的安全性。此外，瑞格列汀价格相对便宜，且作为国产药物，供应稳定，不受外部政治、经济因素的影响。近年来，我国医保政策也在不断优化，推动“价廉质优”降糖药的普及。因此，瑞格列汀以其价格优势和优良品质，成为政策的受益者和突出代表。 《国际糖尿病》 请问需要联合降糖药物治疗的患者采用FDC方案有哪些优势？ 匡洪宇教授：2型糖尿病（T2DM）患者在糖尿病患者中占比最高，其发病机制复杂多样，因此治疗上需要综合考虑多种机制以实现长期有效的血糖控制。当前的治疗指南推荐以二甲双胍为基础治疗，若血糖未达标，则考虑联合治疗。DISCOVER研究显示，在二甲双胍一线治疗后，仍有很多患者需要联合治疗。强化治疗与更高的血糖达标率和血糖持久达标相关，同时对体重管理和并发症获益也有积极影响。因此，从简化、方便性方面而言，科学合理地选择FDC，兼顾降糖疗效和安全性，更符合临床经济性和便利性需求，在糖尿病治疗中展现更多优势，符合早期和持久降糖的治疗理念。 周嘉强教授：FDC在糖尿病治疗中相较于多药自由联合确实展现出更多优势，尤其是在提升患者依从性方面。由于许多糖尿病患者需要联合用药来控制血糖，FDC简化了治疗方案，减少了患者服药的片数，使得患者更容易接受，从而提高治疗依从性。其次，FDC通常联合了不同作用机制的药物，能够更全面地覆盖T2DM的病理生理机制，使血糖控制疗效更佳。FDC还有助于克服临床惰性，使得医生和患者在糖尿病管理过程中更积极地调整治疗方案。此外，FDC可能更具经济性，因为相比于单独购买两种或更多药物，FDC的费用可能更低，长期来看有助于减少患者的经济负担。 《国际糖尿病》 目前临床上常用的联合降糖方案是SGLT2i+二甲双胍，恒格列净二甲双胍复方缓释片于去年年底获批上市。您认为它具有哪些特点？在临床使用中您有哪些建议？ 马建华教授：在口服降糖药物中，二甲双胍和SGLT2i（列净类药物）因其在血糖控制、心血管和肾脏保护方面的显著效果而被广泛使用。这两种药物各有优势，可通过不同的机制来控制血糖，联合使用可以增强疗效。对于单一药物治疗效果不佳的患者，联合用药是常见的选择。FDC（恒格列净二甲双胍复方缓释片）将两种药物做成一片，减少了服药片数，改善了患者的服药体验；同时降低了长期用药成本，改善患者的依从性。 此外，使用FDC时我们不能仅考虑适合哪类患者或使用后的获益，也需要注意可能的副作用。在长期使用FDC治疗时，应尤其关注其潜在注意事项，如使用二甲双胍时需要定期检查肾功能（每年1~2次），而SGLT2i可能增加泌尿生殖器感染的风险，尤其是在女性糖尿病患者中。因此，在处方这些药物前，应进行必要的检查，如尿常规等以筛查是否存在感染，并在用药期间提醒患者注意个人卫生和多饮水，以减少不良反应的发生。 《国际糖尿病》 HR17031是恒瑞医药研发的一款基础胰岛素类似物和 GLP-1RA的FDC，在今年美国糖尿病协会（ADA）年会上公布的Ⅱ期临床研究结果显示，HR17031显著降低T2DM患者的HbA1c达2.4%，且安全性好。请问这种FDC的优势是什么？ 周嘉强教授：与传统的每日多次注射方案相比，HR17031*能够显著减少注射频率，这不仅减轻了患者的痛苦，也提高了患者注射治疗的满意度，进而提高依从性。此外，最新公布的数据显示HR17031能将HbA1c降低2.4%，远超一般认为降幅为1%~2%的优良降糖效果，显示出极强的降糖能力。 基础胰岛素与GLP-1RA的联合使用，不仅作用机制互补，还能减少各自药物的剂量，从而降低胰岛素可能带来的低血糖和体重增加风险，甚至可能带来轻微的体重和腰围改善。因此，我们都很期待这类药物上市后，能有更多的临床数据来验证其对患者血糖控制和生活质量的影响。 *HR17031是恒瑞研发的一款是基础胰岛素类似物（INS068）和 GLP-1 受体激动剂（SHR20004）的固定复方制剂，在今年ADA年会上公布其在T2DM患者中的Ⅱ期临床研究结果显示，HR17031组HbA1c较基线降低幅度达2.4% ，并优于单药治疗，且低血糖发生率与单药组相似。 《国际糖尿病》 恒瑞医药在代谢性疾病的产品管线布局处于国内领先地位，未来还会推出DPP-4i+二甲双胍、SGLT2i+DPP-4i+二甲双胍固定复方制剂。您对这种全面布局的策略有什么见解？ 匡洪宇教授：在选择糖尿病治疗方案时，需要综合考虑患者的年龄、体重指数（BMI）、病程、并发症、饮食偏好等多种因素，进行个体化考量。其中不仅需要评估药物是否适合患者，还要考虑药物的可及性和经济性等重要因素。糖尿病治疗的核心是以患者为中心，因此，提供多样化的药物选择，尤其是FDC，使患者各取所需，能够更好地满足不同患者的需求，实现精准化的个体化治疗。此外，未来多样化FDC的布局将更有助于解决不同患者的血糖控制问题，这是非常值得提倡的，也受到医生和患者的广泛青睐。 结语 在糖尿病治疗领域，FDC正逐渐成为个体化治疗的重要工具。随着对糖尿病病理生理机制的深入理解，FDC通过联合不同作用机制的药物，不仅提高了血糖达标率，还简化了治疗方案，提高患者治疗依从性。随着对FDC的进一步研究和临床应用，我们期待这些制剂能够在未来的糖尿病治疗中发挥更大的作用，帮助患者实现更好的血糖控制，提高“糖友”的生活质量。 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

次级淋巴器官被策略性地放置以拦截穿透我们屏障防御的入侵者。在感染期间，罕见的T细胞必须找到展示它们相应抗原的抗原呈递细胞，B细胞必须遇到少数能帮助它们产生抗体的辅助T细胞。次级淋巴器官使得抗原呈递细胞、T细胞和B细胞能够在有利于激活的条件下相遇。通过我们身体的免疫系统细胞的迁移是由这些细胞表面粘附分子的调节表达控制的。未激活的和有经验的淋巴细胞遵循不同的迁移模式。 1.引言 在之前的讲座中，我们讨论了B细胞和T细胞激活的要求。例如，为了让辅助T细胞帮助B细胞产生抗体，那个Th细胞首先必须通过找到展示其相应抗原的抗原呈递细胞来激活。然后，B细胞必须找到以一种方式展示的同一抗原，这种方式可以交叉链接其受体。最后，B细胞必须找到那个被激活的Th细胞。当你意识到T细胞或B细胞的体积大约只有平均人类体积的一百万亿分之一时，这个“寻找”问题的规模就变得清晰了。的确，这引出了一个问题，“B细胞怎么可能被激活？” 答案是，各种免疫系统参与者的移动是精心编排的，不仅使激活变得高效，而且还确保适当的武器被运送到身体内需要它们的位置。因此，要真正理解这个系统是如何工作的，必须清楚地了解所有这些互动在身体中的哪些地方发生。所以现在是时候让我们关注免疫系统的“地理学”了。适应性免疫系统对攻击者的防御实际上有三个阶段：识别危险、生产适合入侵者的武器，以及将这些武器运送到攻击现场。识别阶段主要发生在次级淋巴器官中，这些器官作为适应性免疫反应的“集结区”。这些器官包括淋巴结、脾脏和粘膜相关的淋巴组织（简称为MALT）。你可能会好奇：如果这些是次级淋巴器官，那么初级的是什么？初级淋巴器官是骨髓，B细胞和T细胞在这里诞生，以及胸腺，T细胞在这里接受早期训练。 2.淋巴滤泡 所有次级淋巴器官都有一个共同的解剖特征：它们都包含淋巴滤泡。这些滤泡对于适应性免疫系统的功能至关重要，所以我们需要花点时间熟悉它们。淋巴滤泡最初是“初级”淋巴滤泡：松散的滤泡树突状细胞（FDCs）网络，嵌入在富含B细胞的次级淋巴器官区域中。因此，淋巴滤泡确实是B细胞海洋中的FDCs岛屿。 尽管滤泡树突细胞（FDCs）具有类似海星的形状，但它们与我们之前讨论的抗原呈递树突细胞（DCs）非常不同。那些树突细胞是产生于骨髓的白细胞，然后迁移到组织中的哨兵位置。滤泡树突细胞是普通的老细胞（如皮肤细胞或肝细胞），它们在胚胎发育过程中占据在次级淋巴器官中的最终位置。实际上，FDCs在妊娠第二个孕期就已经就位。不仅滤泡树突细胞和抗原呈递树突细胞的起源非常不同，这两种类似海星形状的细胞具有非常不同的功能。尽管树突APCs的作用是通过MHC分子向T细胞呈递抗原，但滤泡树突细胞的功能是向B细胞展示抗原。以下是其工作原理。 在感染初期，补体蛋白与入侵者结合，一些补体包被的抗原将通过淋巴或血液被输送到次级淋巴器官。居住在这些器官中的滤泡树突细胞表面有受体，可以结合补体片段，因此FDCs会捡起并保留补体包被的抗原。通过这种方式，滤泡树突细胞变得“装饰”有来自组织中正在进行的战斗的抗原。此外，通过捕获大量抗原并将它们紧密地聚集在一起，FDCs以一种可以交叉链接B细胞受体的方式展示抗原。在战斗后期，当抗体产生后，被抗体包被的入侵者也可以被保留在滤泡树突细胞的表面——因为FDCs有可以结合抗体分子恒定区的受体。FDCs不是吞噬性的，它们在表面捕获的抗原-抗体或抗原-补体复合物可以展示数周或数月。 因此，滤泡树突细胞捕获包被的抗原，并向B细胞“宣传”这些抗原，以一种可以帮助激活它们的配置。那些受体通过结合到它们同源抗原，悬挂在这些滤泡树突“树”上的B细胞，会增殖以增加它们的数量。一旦发生这种情况，滤泡开始生长并成为B细胞发育的中心。这样一个活跃的淋巴滤泡被称为“次级淋巴滤泡”或生发中心。补体包被抗原在触发生发中心发育中的作用怎么强调都不为过：具有缺陷补体系统的人类的淋巴滤泡永远不会超过初级阶段。因此，我们再次看到，为了适应性免疫系统做出反应，先天系统必须首先对即将到来的危险做出反应。 当B细胞在生发中心增殖时，它们变得非常“脆弱”。除非它们接收到适当的“救援”信号，否则它们将自杀（通过凋亡死亡）。幸运的是，辅助T细胞可以通过提供它们所需的共刺激来拯救这些B细胞。当一个B细胞的受体被抗原交叉链接并接收到所需的共刺激信号时，它暂时从凋亡死亡中获救并继续增殖。B细胞在生发中心的繁殖速率确实令人惊讶：B细胞的数量每六小时可以翻倍！这些增殖的B细胞推开其他未被激活的B细胞，并建立了生发中心的一个区域，称为“暗区”——因为它包含如此多的增殖B细胞，所以在显微镜下看起来是暗的。 在这一增殖期之后，一些B细胞“选择”成为浆细胞并离开生发中心去产生抗体。因为这些B细胞已经接收到T细胞帮助，它们完全有能力产生大量针对入侵者的特异性抗体。然而，这些主要是IgM抗体，因为这些B细胞还没有发生类别转换。它们通常经历的体细胞超突变很少，以增加它们的受体对同源抗原的平均亲和力。因此，这些B细胞产生的是好的抗体——但不是伟大的抗体。但这没关系。这些IgM，“未精炼”的抗体在感染初期非常有用，那时还无法制造更好的抗体。其他B细胞留在生发中心，进一步增殖，并经历体细胞超突变以增强它们的受体对抗原的亲和力。体细胞超突变发生在生发中心的暗区，每次超突变后，B细胞迁移到亮区，在那里测试它们突变后的BCRs对抗原的亲和力。那些突变后的BCRs对抗原亲和力不够高的B细胞将通过凋亡死亡，并被生发中心的巨噬细胞吞噬。相比之下，如果B细胞的受体亲和力足够高，能够被展示在FDCs上的同源抗原有效交叉链接——并且如果它们还接收到存在于生发中心亮区的激活Th细胞的共刺激信号，B细胞就能从凋亡中获救。画面是B细胞在暗区的增殖和突变期与亮区的测试和重新刺激期之间“循环”。在所有这些行动中的某个时候，可能在暗区，B细胞可以转换它们产生的抗体类别。 总之，淋巴滤泡是次级淋巴器官中B细胞通过捕获其表面包被抗原的滤泡树突细胞网格的专门区域。遇到它们的同源抗原并接收T细胞帮助的B细胞从死亡中获救。这些“被救”的B细胞增殖并可以经历体细胞超突变和类别转换。显然，淋巴滤泡对B细胞发育极其重要。这就是为什么所有次级淋巴器官都有它们的原因。 3.高内皮静脉（HEVs） 所有次级淋巴器官除了脾脏外共有的第二个解剖特征是高内皮静脉（HEV）。HEVs之所以如此重要，是因为它们是B细胞和T细胞从血液中进入这些次级淋巴器官的“门户”。大多数内皮细胞排列在血管内部，类似于重叠的瓦片，它们紧密地“粘合”到相邻的细胞上，以防止血细胞流失到组织中。相比之下，在大多数次级淋巴器官中，从毛细血管床收集血液的小血管（后毛细血管静脉）排列着特殊形状的内皮细胞，这些细胞的形状更像是柱子而不是瓦片。 这些高细胞是高内皮细胞。因此，高内皮静脉是一个特殊的区域，位于小血管（静脉）中，那里存在高内皮细胞。高内皮细胞并不是紧密粘在一起，而是“点焊”在一起。因此，在高内皮细胞之间有足够的空间供淋巴细胞穿过。实际上，“蠕动”可能不是完全正确的术语，因为淋巴细胞在这些高内皮静脉中非常高效地离开血液：每秒大约有10,000个淋巴细胞穿过高内皮细胞，离开血液并进入一个普通的淋巴结。 现在你已经熟悉了淋巴滤泡和高内皮静脉，我们准备参观一些二级淋巴器官。在今天的参观中，我们将访问一个淋巴结，一个派尔集合淋巴结（粘膜相关淋巴组织MALT的一个例子），以及脾脏。在我们探索这些器官时，你将特别关注“管道”系统。一个器官是如何连接到血液和淋巴系统的，这为了解它的功能提供了重要线索。 4.淋巴结 淋巴结是管道工的梦想。这个豆形器官有进入的淋巴管，它们将淋巴带入节点，还有出淋巴管，淋巴通过它们离开。此外，还有小动脉（动脉小管）携带滋养淋巴结细胞的血液，以及血液离开节点的静脉。如果你仔细观察这个图，你还可以看到高内皮静脉。 有了这张图，你可以看到淋巴细胞（B细胞和T细胞）是如何进入淋巴结的吗？没错，它们可以通过在高内皮静脉的细胞之间挤出一条路从血液中进入。淋巴细胞进入淋巴结还有另一种方式：随着淋巴液。毕竟，淋巴结就像“约会酒吧”，位于淋巴液回流至上身血液的路线上。B细胞和T细胞积极地“穿梭于各个酒吧”，被淋巴液从一个节点带到另一个节点。尽管淋巴细胞有两条进入淋巴结的途径，但它们只能通过淋巴液离开——那些高内皮静脉不会让它们重新进入血液。 由于淋巴结是淋巴细胞找到其相应抗原的地方，我们还需要讨论抗原是如何到达那里的。当组织中的树突状细胞被战斗信号激活时，它们会通过淋巴液离开组织，并将它们在战场获得的抗原带入二级淋巴器官。因此，抗原进入淋巴结的一种方式是作为抗原呈递细胞（APC）上的“货物”。此外，被补体或抗体调理（opsonized）的抗原可以被淋巴液带入节点。在那里，调理后的抗原将被FDC捕获并向B细胞展示。 当淋巴液进入一个节点时，它会通过皮下窦（窦是一个“腔室”的花哨词）的孔隙渗透，穿过皮质和副皮质，最后进入髓质窦——然后通过出淋巴管离开节点。 皮下窦的壁上“铺满”了巨噬细胞，它们被战略性地放置以捕获和吞噬进入淋巴结的病原体。这大大减少了适应性免疫系统需要处理的入侵者数量，并有助于防止这些病原体进入血液。这很重要，因为血液可以将入侵者带到全身，可能将局部感染变成全身性感染。因此，淋巴结的一个重要功能是作为“淋巴过滤器”。 皮下窦也是树突状细胞的家园。感染组织中的迁移树突状细胞可能需要长达五天的时间来装载抗原并前往附近的淋巴结。相比之下，从感染组织排出的抗原可以更快地到达淋巴结。因此，淋巴结内的DC可以捕获这种抗原并帮助启动适应性免疫反应，甚至在迁移树突状细胞到达之前。 高内皮静脉位于副皮质区，因此当B细胞和T细胞从血液中到达时，它们会穿过这个区域。T细胞倾向于在副皮质区积聚，被粘附分子留在那里。这种T细胞的积聚很有意义，因为树突状细胞也位于副皮质区——当然，这个游戏的一个目标是让T细胞与这些呈递抗原的细胞聚集在一起。另一方面，进入淋巴结的B细胞积聚在皮质区，即淋巴滤泡所在的区域。B细胞的这种定位效果很好，因为展示调理抗原给B细胞的FDC位于淋巴结的这个区域。因此，淋巴结是一个高度组织化的地方，具有特定区域的呈递抗原细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞。 4.1.淋巴结中的舞蹈 不同免疫系统细胞倾向于在淋巴结的特定地方闲逛，这引出了一个问题：它们怎么知道去哪里以及何时去那里？结果表明，这些细胞在二级淋巴器官中的运动是由被称为趋化因子（chemokines，简称化学吸引因子）的细胞因子精心编排的。 以下是它的工作原理。 淋巴结中的滤泡树突状细胞产生一种名为CXCL13的趋化因子。进入节点的幼稚B细胞表达这种趋化因子的受体，并被吸引到FDC展示调理抗原的区域。如果B细胞在那里找到了它的相应抗原，它会下调CXCL13受体的表达，并上调另一种趋化因子受体CCR7的表达。这种受体检测到在淋巴结区域产生的趋化因子，该区域是活化的Th细胞和B细胞相遇的地方——B细胞和T细胞区域之间的边界。因此，一旦B细胞找到了它的抗原，它就被这种趋化因子的“气味”吸引到淋巴结的位置，在那里它可以从活化的Th细胞那里获得帮助。 与此同时，活化的Th细胞下调它们在T细胞区域保持的趋化因子受体的表达。同时，它们上调CXCR5趋化因子受体的表达，使它们被吸引到滤泡的边界——那里有被抗原激活的B细胞等待它们的帮助。因此，免疫系统细胞通过淋巴结的运动是由趋化因子受体的上调和下调，以及这些受体能检测到的趋化因子的局部产生来协调的。 当然，人类的细胞并不像某些细菌那样配备有小螺旋桨，所以它们不能“游向”趋化因子的源头。人类细胞所做的是“爬行”。一般来说，感知到趋化因子浓度最高的细胞末端会“伸出”向趋化因子的源头，而细胞的另一端则被缩回。通过重复这个动作，细胞可以沿着趋化因子的浓度梯度“爬行”向细胞因子的源头。 因此，淋巴结内免疫系统细胞的编排是由趋化因子和趋化因子受体精心控制的。但是，随着淋巴液到达的抗原呢？这些抗原如何找到通往淋巴滤泡的路，在那里它们可以被滤泡树突状细胞捕获并以一种能够交叉链接B细胞受体的方式展示？长期以来，人们假设通过皮下窦的底部的缝隙进入的抗原会扩散到整个节点，其中一些最终会进入淋巴滤泡。确实会发生这种情况。然而，最近发现，在每个淋巴结内都有一个优雅的“管道”（通道）系统，它有助于将抗原直接从皮下窦（淋巴液进入节点的地方）快速传递到淋巴滤泡。这个通道系统非常广泛，所以可以肯定这些管道不仅仅是携带抗原到淋巴滤泡。但到目前为止，这些通道的其他功能仍然不清楚。 4.2.T细胞帮助 在这一点上，你可能会问，“到达滤泡边界的Th细胞怎么知道要帮助哪些B细胞？”这是一个好问题，有一个有趣的答案。结果表明，当B细胞识别到滤泡树突状细胞展示的相应抗原时，B细胞的受体会紧密地与这种抗原结合，受体和相应抗原的复合物被带入B细胞内。所以B细胞实际上从FDC“树”上“摘取”抗原。 一旦进入B细胞，抗原就会被酶消化，装载到II类MHC分子上，并在B细胞表面展示给Th细胞看。然而，摘取了它们的抗原的B细胞需要共刺激才能达到完全成熟。活化的Th细胞可以提供这种共刺激，因为它们表达CD40L蛋白，可以插入B细胞表面的CD40蛋白。但Th细胞只能向展示Th细胞相应抗原的B细胞提供这种刺激。 此外，通过识别T细胞区中的相应抗原而被激活的Th细胞也需要激活的B细胞的帮助才能完全成熟。这种帮助涉及细胞间的接触，其中B细胞表面的B7蛋白与Th细胞表面的CD28蛋白结合。 这意味着在淋巴滤泡的边缘，一个被激活的Th细胞和一个被激活的B细胞进行一种“舞蹈”，这对于它们的相互成熟至关重要。Th细胞提供B细胞所需的CD40L。而B细胞，作为抗原呈递细胞，提供呈递的抗原和B7共刺激，这是辅助T细胞完成成熟所需的。参与这种舞蹈的Th细胞被称为滤泡辅助T细胞（Tfh），这些Tfh细胞现在已完全准备好进入淋巴滤泡去拯救脆弱的、生发中心的B细胞，并帮助这些B细胞进行类别转换或经历体细胞超突变。 Th细胞和B细胞在滤泡与T细胞区边界的相遇可以持续一个多小时。然后，其中一些B细胞增殖，移动到淋巴结的髓质，并开始产生相对低亲和力的，主要是IgM抗体。尽管这些浆细胞B细胞通常没有通过类别转换或体细胞超突变被“升级”，但它们很重要，因为它们提供了对入侵的相对快速响应。其他B细胞及其Tfh伙伴进入生发中心，那里可以发生类别转换和体细胞超突变。事实上，类别转换和体细胞超突变通常需要Tfh细胞上的CD40L蛋白与生发中心B细胞表面的CD40蛋白之间的相互作用。 体细胞超突变实际上是由生发中心B细胞与滤泡光区的Tfh细胞之间的相互作用“驱动”的。具有更高亲和力受体的B细胞能够从滤泡树突状细胞中“摘取”更多的抗原，并通过II类MHC分子向Tfh细胞呈递更多的这种抗原。作为回报，这些B细胞从这些Tfh细胞那里获得更大的帮助，导致B细胞在进入生发中心的暗区时增殖更多。这个过程丰富了具有更高亲和力BCR的B细胞池。 需要注意的是，在这种双向刺激过程中，B细胞识别的部分（B细胞表位）通常与Th细胞识别的部分（T细胞表位）不同。毕竟，B细胞受体直接结合到蛋白质的一个区域，这个区域恰好有适合B细胞受体的正确形状。相比之下，T细胞受体结合到蛋白质的一个片段，这个片段具有适合进入MHC分子凹槽的正确氨基酸序列。因此，尽管B细胞表位和T细胞表位是“链接”的——因为它们来自同一蛋白质——这些表位通常是不同的。 4.3.通过淋巴结的再循环 T细胞进入淋巴结后，会疯狂检查数百个树突状细胞，试图找到一个呈递其相应抗原的细胞。如果T细胞在这次搜索中不成功，它会离开节点并继续通过淋巴和血液循环。如果辅助T细胞在副皮质区遇到呈递其相应抗原的树突状细胞，Th细胞将被激活并开始增殖。这种增殖阶段持续几天，而T细胞通过粘附分子被保留在淋巴结中。在此期间，T细胞可以与呈递其相应抗原的DCs进行多次连续的相遇，增加T细胞的激活水平。然后，扩大的T细胞群体离开T细胞区。大多数新激活的Th细胞通过淋巴离开节点，通过血液再循环，并通过高内皮静脉进入其他淋巴结。这种再循环过程很快——通常需要大约一天的时间完成整个循环——而且极其重要。原因如下。 在适应性免疫系统能够产生抗体之前，必须“混合”四种主要成分：APCs向Th细胞呈递抗原，识别呈递抗原的Th细胞受体，滤泡树突状细胞展示的包被抗原，以及识别抗原的B细胞受体。在感染初期，这些成分非常少，而幼稚的B和T细胞只是随机通过次级淋巴器官循环，检查它们的受体是否匹配。因此，识别特定抗原的罕见Th细胞到达正在被特异性针对同一抗原的罕见B细胞访问的淋巴结的概率相当小。然而，当被激活的Th细胞首先增殖以增加它们的数量，然后循环到许多淋巴结和其他次级淋巴器官时，具有正确东西的Th细胞被分散开——因此它们有更好的机会遇到需要它们帮助的罕见B细胞。 遇到其相应抗原并展示在滤泡树突状细胞上的B细胞迁移到淋巴滤泡的边缘，在那里它们遇到了从副皮质区迁移过来的被激活的Th细胞。正是在这次会面中，B细胞首次接收到激活所需的共刺激。B细胞和Th细胞一起进入淋巴滤泡，B细胞增殖。许多新产生的B细胞然后通过淋巴离开淋巴滤泡并成为浆细胞。这些细胞在次级淋巴器官中定居并产生IgM抗体。其他被激活的B细胞留在淋巴滤泡中，在那里它们可以进一步增殖，并在离开滤泡之前经历类别转换和额外的体细胞超突变轮次。与被激活的Th细胞不同，被激活的B细胞通常不会通过淋巴和血液循环并进入其他次级淋巴器官。为什么要旅行？这些B细胞已经找到了一个提供它们所需的一切的次级淋巴器官——FDCs上展示的抗原和帮助它们的Tfh细胞。 如果它们在淋巴结的副皮质区发现由树突状细胞呈递的相应抗原，杀手T细胞就会在淋巴结的副皮质区被激活。一旦被激活，CTLs就会增殖和再循环。其中一些CTLs进入其他次级淋巴器官并开始这个循环，其他CTLs在感染部位退出血液以杀死被病原体感染的细胞。 众所周知，引流感染部位的淋巴结往往会肿胀。例如，如果你有上呼吸道（例如，流感）的病毒感染，你脖子上的颈淋巴结可能会肿胀。事实上，在严重感染期间，淋巴结可以膨胀到正常大小的十倍。这种肿胀部分是由于节点内淋巴细胞的增殖。此外，活动淋巴结中的辅助T细胞产生的细胞因子会招募更多的巨噬细胞，这些巨噬细胞倾向于堵塞髓质窦。因此，液体在节点中保留，导致进一步肿胀。 生发中心的疯狂活动通常在大约三周后结束。到那时，入侵者通常已被击退，许多包被抗原已被B细胞从滤泡树突状细胞树上摘取。此时，大多数B细胞将离开滤泡或在那里死亡，曾经是生发中心的区域看起来更像初级淋巴滤泡。你的淋巴结不再肿胀。 有趣的是，当外科医生从身体的某个器官中切除癌症时，他们通常会检查引流该器官淋巴的淋巴结。如果他们在引流淋巴结中发现癌细胞，这表明癌症已经开始通过淋巴系统向身体其他部位转移——第一站是附近的淋巴结。 总之，淋巴结作为“淋巴过滤器”，拦截来自感染组织的抗原，无论是单独的还是作为树突状细胞货物。这些节点提供了一个集中和有组织的抗原、APCs、T细胞和B细胞环境，其中幼稚的B和T细胞可以被激活，有经验的B和T细胞可以被重新刺激。在淋巴结中，幼稚的B和T细胞可以成熟为产生抗体的效应细胞（B细胞）、提供细胞因子帮助（Th细胞）和杀死感染细胞（CTLs）。简而言之，淋巴结可以做所有事情。 5.派尔集合 回到17世纪末，瑞士解剖学家约翰·派尔注意到在覆盖小肠的绒毛细胞中嵌入的平滑细胞斑块。我们现在知道，这些派尔斑块是粘膜相关淋巴组织（MALT）的例子，它们作为次级淋巴器官。派尔斑块在出生前开始发育，成年人大约有200个。这里有一个图表显示了派尔斑块的基本特征。 派尔结拥有高内皮静脉，淋巴细胞可以通过这些静脉从血液中进入，当然，也有出淋巴管从这些组织中排出淋巴液。然而，与淋巴结不同，派尔结没有进淋巴管将淋巴液带入。那么，如果没有进淋巴管，抗原是如何进入这个二级淋巴器官的呢？你看到那个位于派尔结顶部的平滑细胞了吗——就是那个没有绒毛的那个？那叫做M细胞。这些非凡的细胞没有被粘液覆盖，因此它们天生就容易接触到肠道中的微生物。M细胞是“采样”细胞——专门负责将小肠内部（肠腔）的抗原运输到下面的组织中。为了完成这一壮举，M细胞将肠道抗原包裹在囊泡（内质体）中。然后这些内质体被运输穿过M细胞，其内容物被排放到围绕小肠的组织中。因此，与淋巴结从淋巴液中采样抗原不同，派尔结从肠道中采样抗原——它们通过M细胞运输这些抗原。 被M细胞收集的抗原可以通过淋巴液被带到排空派尔结的淋巴结。此外，如果收集的抗原被补体或抗体包被，它可以被位于M细胞下方的淋巴滤泡中的滤泡树突状细胞捕获。实际上，除了其获取抗原的不寻常方式外，派尔结与淋巴结非常相似，具有高内皮静脉以允许B细胞和T细胞进入，以及这些细胞聚集的特殊区域。 M细胞实际上对它们运输的抗原非常挑剔。它们不仅仅“品尝”肠道中当前存在的任何东西（那太恶心了！）。不，这些细胞只运输能够与M细胞表面的分子结合的抗原。这种选择性非常合理。M细胞和派尔结的整个理念是帮助启动对通过肠道入侵的病原体的免疫反应。而要使病原体成为问题，它必须能够与肠道细胞结合并进入下面的组织。事实上，我们吃的大部分东西在没有与任何东西结合的情况下，会以各种消化阶段通过小肠。因此，一个微生物要成为危险的最低要求是它能够与肠道细胞的表面结合。因此，通过忽略所有“非结合物”，M细胞集中了派尔结对潜在病原体的努力，并帮助避免激活免疫系统以响应无害的食物抗原。 6.脾脏 脾脏是我们这次巡回的最后一个二级淋巴器官。这个器官位于一条动脉和一条静脉之间，它的功能是血液过滤器。每次你的心脏泵血时，大约有5%的输出流经你的脾脏。因此，你的脾脏只需要大约半小时就能筛选你体内的所有血液以寻找病原体。 与派尔结一样，没有淋巴管将淋巴液带入脾脏。然而，与淋巴结和派尔结不同，在淋巴结和派尔结中，B细胞和T细胞从血液中进入只通过高内皮静脉，脾脏就像一个“开放之家派对”，邀请血液中的一切进入。这是一个构成脾脏的过滤单元的示意图。 当血液从脾动脉进入时，它被分流到边缘窦，然后渗透穿过脾脏主体，最后被收集到脾静脉中。随着血液流动，幼稚的B细胞和T细胞被暂时保留在不同的区域——T细胞位于围绕中心小动脉的区域，称为动脉周围淋巴细胞鞘（PALS），而B细胞位于PALS和边缘窦之间的区域。 当然，由于脾脏没有淋巴管来输送来自组织的树突状细胞，你可能会问，“脾脏中的抗原呈递细胞来自哪里？”答案是，血液最初进入脾脏的边缘窦是“常驻”树突状细胞的家园。这些细胞从血液中的入侵者那里摄取抗原，并用它们来准备II类MHC展示。常驻树突状细胞也可以被血液中的病原体感染，并可以使用它们的I类MHC分子来展示这些抗原。一旦被激活，常驻树突状细胞就会前往T细胞聚集的PALS。所以，尽管在脾脏中向T细胞呈递抗原的树突状细胞是旅行者，但它们的旅程相对较短，与那些从组织中正在进行的战斗旅行到淋巴结的表亲们相比。 被APCs在PALS激活的辅助T细胞随后进入脾脏的淋巴滤泡，为B细胞提供帮助。其余的故事你都知道了！ 一些最危险的血液传播病原体，如肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，它们周围有一层多糖荚膜。辅助T细胞只有在它们的TCRs识别来自蛋白质抗原的表位时才能被激活，因此它们无法帮助那些受体识别多糖荚膜的B细胞。如果脾脏中的B细胞不能被激活并产生抗体来保护我们免受这些危险入侵者的伤害，我们就有麻烦了。幸运的是，脾脏是身体中B细胞可以在没有Th细胞帮助下被激活的主要场所之一。这些“无助”的B细胞，称为边缘区B细胞，位于边缘窦，它们在那里与进入脾脏的血液接触。由于这些边缘区B细胞不需要等待T细胞被激活，它们可以在被荚膜细菌繁殖到危险水平之前迅速做出反应。Th细胞独立B细胞激活的重要性在于，失去脾脏的人类（例如，由于受伤）容易受到被荚膜细菌的严重感染。 这些边缘区B细胞如何在没有T细胞帮助下被激活仍然是一个谜。这可能与细菌荚膜由许多重复的碳水化合物分子组成有关，因此有很多表位紧密聚集在一起，可以聚集大量的BCRs。T细胞独立激活也可能取决于B细胞使用它们的模式识别受体和补体受体来识别这些细菌是真正的危险。但没有人确切知道。 7.二级淋巴器官的逻辑 到现在为止，我相信你已经明白了这里发生了什么。每个二级淋巴器官都被战略性地放置以拦截通过不同途径进入身体的入侵者。如果皮肤被刺破，组织受到感染，那么在排空这些组织的淋巴结中会产生免疫反应。如果你吃了被污染的食物，你的小肠中的派尔结会启动免疫反应。如果你被血液传播的病原体入侵，你的脾脏就在那里过滤它们并激发免疫反应。如果入侵者通过你的呼吸道进入，另一组包括你的扁桃体的二级淋巴器官就在那里保护你。 二级淋巴器官不仅被战略性地放置，它们还提供了一个有利于动员它们最有可能遇到的入侵者类型的武器的环境。这究竟是如何工作的尚不清楚。然而，人们认为不同二级淋巴器官中发现的不同细胞因子决定了免疫反应的局部特征。例如，派尔结专门产生分泌Th2细胞因子谱的Th细胞以及分泌IgA抗体的B细胞——这些武器非常适合防御肠道入侵者。相比之下，如果你被脚趾中的木刺中的细菌入侵，你膝盖后面的淋巴结会产生Th1细胞及其相关的细胞因子，以及分泌IgG抗体的B细胞——这些武器非常适合防御这些细菌。 二级淋巴器官最重要的功能是将淋巴细胞和抗原呈递细胞聚集在一起，以最大化适应性免疫系统的细胞被激活的可能性。事实上，二级淋巴器官使免疫系统能够高效地反应——即使只有百万分之一的T细胞对给定的抗原具有特异性。早些时候，我将二级淋巴器官描述为T细胞、B细胞和APCs混合寻找伴侣的酒吧。但实际上，情况比这更好。二级淋巴器官实际上更像是“婚介服务”。我的意思是： 当人们使用婚介服务寻找伴侣时，他们首先填写一份问卷，记录他们的背景和目标信息。然后，计算机会浏览所有这些问卷，并尝试匹配可能兼容的人。通过这种方式，某人找到“合适”的伴侣的几率大大增加——因为他们已经被预先筛选过了。这种预先筛选也在二级淋巴器官中发生。这些器官被分隔开，有单独的区域供幼稚T细胞和B细胞使用。当数十亿Th细胞穿过二级淋巴器官的T细胞区域时，只有一小部分细胞会被激活——那些其认知抗原被也居住在T细胞区域的抗原呈递细胞展示的细胞。没有找到它们抗原的Th细胞离开二级淋巴器官并继续循环。只有在T细胞区域被激活的幸运Th细胞会增殖，然后前往发育中的生发中心为B细胞提供帮助。这很有意义：允许无用的、未激活的Th细胞进入B细胞区域只会弄乱事情，并会降低Th和B细胞“合适”对方的机会。 同样，许多B细胞进入二级淋巴器官的B细胞区域寻找它们的同源抗原，这些抗原由滤泡树突状细胞展示。大多数只是通过而没有找到它们的受体识别的抗原。那些罕见的找到它们的“伴侣”的B细胞被保留在二级淋巴器官中，并被允许与激活的Th细胞相互作用。因此，“预先筛选”的淋巴细胞在它们各自的二级淋巴器官区域确保了当Th细胞和B细胞最终相遇时，它们将有最大的机会找到它们的“伴侣”——就像婚介服务一样。 8.淋巴细胞迁移 到目前为止，我们已经讨论了B细胞和T细胞在次级淋巴器官中相遇并激活的过程，但我还没有详细说明这些细胞是如何知道去那里的。免疫学家将这一过程称为淋巴细胞迁移。在人类中，每天大约有5000亿淋巴细胞通过各种次级淋巴器官循环，但这些细胞并不是随意漫游。不，它们遵循明确定义的交通模式，这些模式最大化了它们遇到入侵者的机会。重要的是，未经激活和已激活的淋巴细胞的交通模式是不同的。让我们首先看看一个未经激活的T细胞的旅行。 T细胞在骨髓中开始生命，并在胸腺中接受教育（关于这个主题在第9讲中有更多内容）。当它们从胸腺中出现时，未经激活的T细胞在其表面表达了一系列细胞粘附分子。这些功能作为前往任何次级淋巴器官的“护照”。例如，未经激活的T细胞在其表面有一种叫做L选择素的分子，可以与其粘附伙伴GlyCAM-1结合，后者存在于淋巴结的高内皮静脉上。这是它们的“淋巴结护照”。未经激活的T细胞还表达一种整合素分子α4β7，其粘附伙伴MadCAM-1存在于Peyer氏斑和引流肠道周围组织的淋巴结（肠系膜淋巴结）的高内皮静脉上。因此，这种整合素是它们通往肠道区域的护照。装备了各种不同的粘附分子，未经激活的T细胞循环通过所有次级淋巴器官。这是有意义的：T细胞受体的基因是通过随机选择基因片段组装的——因此无法预测一个特定的未经激活的T细胞将在身体的哪个部位遇到其相应抗原。 在次级淋巴器官中，未经激活的T细胞穿过T细胞区域的抗原呈递细胞领域。在这里，这些T细胞检查数百个树突状细胞上的公告牌。如果它们没有看到它们的相应抗原被宣传，它们将通过淋巴或直接（在脾脏的情况下）重新进入血液并继续循环。平均而言，未经激活的T细胞每天大约进行一次这样的循环，每次循环在血液中停留大约三十分钟。一个未经激活的T细胞可以继续进行这种循环相当长的时间，但在大约六周后，如果T细胞没有遇到由MHC分子呈递的相应抗原，它将通过凋亡死亡，孤独而不满。相比之下，那些幸运地找到它们抗原的T细胞在次级淋巴器官中被激活。这些现在是“已激活”的T细胞。 已激活的T细胞也携带护照，但它们是“限制性护照”，因为，在激活过程中，T细胞表面某些粘附分子的表达增加，而其他一些则减少。这种细胞粘附分子表达的调节并非随机。这里有一个计划。事实上，激活的T细胞表达的细胞粘附分子取决于这些T细胞在哪里被激活。通过这种方式，T细胞被印上了它们来自何处的记忆。 例如，Peyer氏斑中的树突状细胞产生视黄酸，这诱导在那里激活的T细胞表达高水平的α4β7（肠道特异性整合素）。因此，Peyer氏斑中激活的T细胞倾向于返回Peyer氏斑。同样，在引流皮肤的淋巴结中激活的T细胞上调表达促使它们返回皮肤引流淋巴结的受体。因此，当激活的T细胞循环时，它们通常退出血液并重新进入它们最初遇到抗原的相同类型的次级淋巴器官。这种限制性交通模式是相当合理的。毕竟，如果你的肠道被入侵，那么让有经验的辅助T细胞循环到你膝盖后面的淋巴结是没有用的。当然不是。你希望那些有经验的辅助T细胞回到肠道下的组织中去重新激活并提供帮助。为激活的T细胞配备限制性护照确保这些细胞将回到它们最有可能重新遇到它们相应抗原的地方——无论是在Peyer氏斑、淋巴结还是扁桃体。 现在，当然，你不希望T细胞只是来回循环。你也希望它们在感染部位退出血液。这样，细胞毒性T细胞（CTLs）可以杀死被病原体感染的细胞，而辅助T细胞（Th细胞）可以提供放大免疫反应并从血液中招募更多战士的细胞因子。为了实现这一点，已激活的T细胞也携带“战斗护照”（粘附分子），这些分子引导它们在入侵者开始感染的地方退出血液。这些T细胞采用中性粒细胞离开血液并进入炎症组织时使用的相同的“滚动，嗅探，停止，退出”技术。例如，在粘膜中获得经验的T细胞表达一种整合素分子αEβ7，其粘附伙伴是一种在炎症粘膜血管上表达的地址素分子。因此，具有正确“训练”以应对粘膜入侵者的T细胞将寻找已被感染的粘膜组织。在这些组织中，前线士兵释放的趋化因子通过与T细胞在激活过程中表达的趋化因子受体结合，帮助将T细胞引导到战场。当T细胞在组织中识别它们的相应抗原时，它们会接收到“停止”信号，告诉它们停止迁移并开始防御。 总结来说，未经激活的T细胞拥有允许它们访问所有次级淋巴器官的护照，但不包括炎症部位。因此，整个未经激活的T细胞群体通过次级淋巴器官旅行，大大增加了这些T细胞被激活的可能性。未经激活的T细胞不携带战斗地点的护照的原因是它们在那里无法做任何事情——它们必须首先被激活。 与未经激活的T细胞相比，已激活的T细胞拥有鼓励它们返回与它们获得经验相同的次级淋巴器官的限制性护照。通过优先循环到这些器官，T细胞更有可能被重新激活或找到遇到相同入侵者的CTLs和B细胞并提供帮助。 当然，已激活的T细胞也有允许它们在感染部位退出血液的护照，使CTLs能够杀死感染的细胞，Th细胞能够提供适当的细胞因子来指导战斗。这种由细胞粘附分子和趋化因子组成的奇妙的“邮政系统”确保了将正确的武器运送到需要它们的地方。 B细胞的迁移与T细胞的迁移大致相似。像未经激活的T细胞一样，未经激活的B细胞也有允许它们进入所有次级淋巴器官的护照。然而，已激活的B细胞并不像已激活的T细胞那样具有迁移性。大多数只是在次级淋巴器官或骨髓中定居，产生抗体，并让这些抗体进行旅行。 9.为什么母亲亲吻她们的宝宝 你有没有想过为什么母亲会亲吻她们的宝宝？这是她们都会做的事情，你知道吗。大多数农场动物也会亲吻它们的宝宝，尽管在那种情况下我们称之为舔。我要告诉你它们为什么会这样做。 新生儿的免疫系统并不十分发达。事实上，IgG抗体的生产直到出生后几个月才开始。幸运的是，来自母亲血液中的IgG抗体可以穿过胎盘进入胎儿的血液，因此新生儿拥有这种来自母亲的“被动免疫”来帮助他度过难关。新生儿还可以获得另一种被动免疫：来自母乳中的IgA抗体。IgA的生产也要等到出生后几个月才开始，并且只有在婴儿大约三岁时才达到成人水平。在哺乳期间，血浆B细胞迁移到母亲的乳腺，并产生分泌到乳汁中的IgA抗体。这很好，因为婴儿遇到的许多病原体通过他的嘴巴或鼻子进入，旅行到他的肠道，并引起腹泻。通过饮用富含IgA抗体的母乳，婴儿的消化道被抗体覆盖。这种抗体“屏障”可以作为第一道防线，通过拦截婴儿摄取的病原体。 然而，当你想到这一点时，母亲在她的生活中已经接触过许多不同的病原体，她对这些病原体产生的大多数抗体对婴儿来说不会有任何用处。例如，母亲可能有识别引起单核细胞增多症的Epstein-Barr病毒的抗体，但她的孩子可能要到十几岁才会接触到这种病毒。那么，如果母亲能够以某种方式提供识别她宝宝正在遇到的特定病原体的抗体——而不是提供宝宝不需要的抗体——岂不是很好？嗯，正是这样。 当母亲亲吻她的宝宝时，她“品尝”了宝宝脸上的那些病原体——那些宝宝即将摄取的病原体。这些样本被母亲的次级淋巴器官（例如，她的扁桃体）吸收，针对这些病原体的记忆B细胞被重新激活。然后这些B细胞迁移到母亲的乳房，在那里它们产生大量的抗体——正是宝宝需要的保护性抗体！ 回顾 在这次讲座中，我们探讨了三个次级淋巴器官：淋巴结、派尔结和脾脏。次级淋巴器官策略性地位于能够拦截突破物理屏障进入组织和血液的入侵者的位置。由于它们的位置，次级淋巴器官在免疫中扮演着关键角色，通过创造一个环境，使得抗原、抗原呈递细胞和淋巴细胞能够聚集在一起，启动免疫反应。为了帮助实现这一点，次级淋巴器官被分隔成不同的区域，T细胞或B细胞在被允许相遇之前会预先被选择。 B细胞和T细胞可以通过血液（通过特殊的高内皮细胞）或淋巴液进入淋巴结。由淋巴液携带的抗原，从组织中排出，可以通过被膜下窦进入淋巴结。在窦内，巨噬细胞被策略性地定位，以便在病原体首次进入节点时吞噬它们。因此，这个器官的功能是作为一个淋巴过滤器，旨在拦截入侵者。抗原也可以作为抗原呈递细胞的货物被带到淋巴结，被膜下窦中的树突状细胞可以从淋巴液中捕获抗原以进行呈递。 在淋巴结内，淋巴细胞和树突状细胞的移动通过细胞粘附分子的使用被精心编排，这些分子会随着细胞在节点内的移动而上调或下调。因此，被激活的辅助T细胞会移动到B细胞区域的边界，与识别了由滤泡树突状细胞展示的相应抗原的B细胞相遇。在边界处，T细胞和B细胞进行一场“舞蹈”，在此过程中，辅助T细胞成熟成为滤泡辅助T细胞（Tfh细胞），而B细胞被完全激活。B细胞和Tfh细胞随后可以进入淋巴滤泡，在那里，在Tfh细胞的帮助下，B细胞可以增殖并经历体细胞超突变和类别转换。 抗原通过特殊的M细胞被运输到派尔结，这些M细胞从肠道中采样抗原。这种抗原可以与通过高内皮静脉进入派尔结的B细胞和T细胞相互作用，或者它可以随着淋巴液流动到排出派尔结的淋巴结。因此，派尔结是一个旨在处理突破肠道粘膜屏障的病原体的次级淋巴器官。 最后，我们讨论了脾脏，这是一个与淋巴结或派尔结非常不同的次级淋巴器官，因为它没有进入的淋巴管和高内皮静脉。由于这种“管道”结构，抗原和淋巴细胞必须通过血液进入脾脏。这种结构使脾脏成为一个理想的血液过滤器，可以拦截血液中的病原体。 未激活的辅助T细胞通过血液进入次级淋巴器官。如果一个Th细胞在T细胞区域没有遇到由APC展示的相应抗原，它将通过淋巴或血液（取决于器官）离开器官，并访问其他次级淋巴器官以寻找其相应的抗原。另一方面，如果在访问次级淋巴器官期间，一个Th细胞确实找到了由树突状细胞上的II类MHC分子展示的相应抗原，它将被激活并增殖。大多数后代随后离开次级淋巴器官，再次通过淋巴和血液流动。这些“有经验的”Th细胞在其表面有粘附分子，鼓励它们重新进入它们被激活的相同类型的次级淋巴器官（例如，派尔结或外周淋巴结）。这种在初始激活和增殖后的受限再循环将激活的Th细胞分散到那些B细胞或CTL可能在等待它们帮助的次级淋巴器官中。循环的Th细胞也可以离开穿过炎症部位的血管。在那里，Th细胞提供细胞因子，加强先天和适应性系统对攻击的反应，并帮助从血液中招募更多的免疫系统细胞。 未激活的杀伤T细胞也通过血液、淋巴和次级淋巴器官循环。如果它们在次级淋巴器官的T细胞区域遇到由抗原呈递细胞表面的I类MHC分子展示的相应抗原，它们可以被激活。像有经验的Th细胞一样，有经验的CTL可以增殖并通过次级淋巴器官循环以重新被刺激，或者它们可以离开循环并进入炎症组织，杀死被病毒或其他病原体（例如，细胞内细菌）感染的细胞。 未激活的B细胞也前往次级淋巴器官，寻找它们的相应抗原。如果它们不成功，它们继续通过血液、淋巴和次级淋巴器官循环，直到它们找到它们的配对或因忽视而死亡。在次级淋巴器官的淋巴滤泡中，一个幸运的B细胞如果找到了其受体能结合的抗原，将迁移到淋巴滤泡的边界。在那里，如果它从一个被激活的辅助T细胞那里接收到所需的共刺激，B细胞将被激活，并增殖产生更多的识别相同抗原的B细胞。所有这些活动将一个初级淋巴滤泡，它只是一个松散的FDC和B细胞集合，转换成一个生发中心，其中B细胞增殖和成熟。在生发中心，B细胞可能会类别转换以产生IgA、IgG或IgE抗体，它们可能会经历体细胞超突变以增加它们的受体对抗原的平均亲和力。这两个“升级”通常需要Tfh细胞上的CD40L蛋白与成熟B细胞上的CD40的结合。然后，这些B细胞中的大多数变成浆细胞，并前往骨髓或次级淋巴器官产生抗体。其他的则留在生发中心，进行更多的增殖和选择。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 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生物偶联药物（XDC）近年显示出巨大潜力。XDC药物的应用前景广阔，除了肿瘤之外，这类药物还有望给心血管疾病、糖尿病、自身免疫性疾病以及罕见病等患者带来新的治疗选择。 XDC药物的“公式”：靶向肿瘤的载体（Carrier）+二者的连接子（Linker）+诱导多种生物学功能的载荷（Payload）。 本文涉及到的XDC有： 抗体偶联药物（ADC） 多肽偶联药物（PDC） 抗体片段偶联药物（FDC） 放射性核素偶联药物（RDC） 小分子偶联药物（SMDC） 抗体寡核苷酸偶联物（AOC） 免疫刺激抗体偶联药物（ISAC） 病毒样药物偶联物（VDC） 抗体-siRNA偶联物（ARC） 前抗体偶联药物（Pro-ADC） 核酸适体药物偶联物（ApDC） 双环肽放射性偶联药物（BRC） 抗体生物聚合物偶联物（ABC） 降解剂-抗体偶联物（DAC） Centyrin-siRNA药物 1 抗体偶联药物（ADC） ADC药物是近年的大热点，自2000年首款药物获批以来，全球已有15款ADC产品获批上市。其中，Enhertu以25.66亿美元的销售额成为2023年最畅销的ADC药物。2023年全球ADC药物市场规模首次突破百亿美元大关。根据Nature Reviews Drug Discovery杂志文章预测到2028年，全球ADC药物收入规模将达260亿美元。当前全球ADC管线庞大，有超1000个ADC项目，其中400余款ADC分子活跃在临床试验的各个阶段。 ADC药物未来趋势： 1.通过核心三组件整体技术角度对ADC药物进行优化来解决不良反应、响应率有限以及耐药发生快等问题。 2.ADC药物多疗法联合给药探索带来更优的临床获益。 3.ADC药物从当前狂热期到平稳期的过渡，更好的差异化是未来的重点。 4.肿瘤不再是ADC药物的唯一战场，更多药企开始探索将ADC药物应用于非肿瘤适应症。 2 多肽偶联药物（PDC） PDC通过将细胞毒性药物连接到特定多肽上，实现对肿瘤细胞的精准打击。PDC的核心组成部分包括细胞靶向肽、连接链（linker）和有效载荷（payload），即细胞毒素。 PDC structure illustration 与上文提到的ADC药物相比，PDC药物分子量更小。多肽类药物分子量介于小分子药物（<500 Da）和生物制品（>5000 Da）之间，这使它更易穿透肿瘤基质进入到肿瘤细胞当中。而分子量在160KDa的ADC药物会更难进入到肿瘤细胞内部。由于结构和成分都更加简单，PDC会有更低的免疫原性，即不太会刺激机体发生免疫应激反应。PD可通过修饰肽链的氨基酸序列，改变共轭疏水性和电离性质，解决水溶性差、代谢不及时等问题。PDC能够快速被肾脏消除，使其对骨髓和肝脏的毒性更低。 PDC 相较单抗，多肽更易合成与纯化，这就使得PDC药物在生产、运输和储存上的成本都要更低。 目前，全球已有两款PDC药物获批上市，分别是诺华公司开发的Lutathera和Oncopeptipes公司开发的Pepaxto。Lutathera是一种肽受体放射性核素治疗药物，用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs），而Pepaxto则是一种靶向氨肽酶类的PDC药物，用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗。在PDC项目上全球大约有16款进入临床阶段的药物，比较领先的且活跃的多为海外公司。 PDC药物未来趋势： 1.随着多肽设计技术提升，PDC药物循环稳定性差的难题逐渐被解决。 2.PDC 药物应用范围不仅应用于癌症治疗，还可以应用于免疫调节、神经科学和代谢疾病等领域。 3.内卷时代，PDC整体市场仍处于发展早期，PDC药物将是中国XDC开发企业的差异化选择之一。 3 抗体片段偶联药物（FDC） 抗体片段偶联药物（Fc偶联药物，FDC），就是使用更小的抗体片段（单链scFv）替换更大的抗体分子。由于抗体片段分子量小，所以FDC的肿瘤穿透性较好。FDC的半衰期短，减少其在正常组织中的暴露，更好地安全性。可系统性地分析、改进抗体片段和毒素之间的连接物。 据不完全统计，目前全球有8款在研药物。Antikor Biopharma这家英国公司建立了抗体片段偶联药物（FDC）技术。它可以克服ADC的局限性，用来治疗难治型实体瘤。由于分子更小，FDC对实体瘤的穿透力强于ADC。又由于FDC的生物半衰期短于ADC，药物的毒副作用可得到更好的控制。其公司靶向HER2的ANT-043展现出良好的肿瘤杀伤和毒理耐受效果。与以Herceptin为基础的ADC药物相比较，ANT-043具有更强的肿瘤渗透力和更灵活的PK特性。根据ANT-043的临床前数据，Antikor将其靶向市场定位为HER2低表达的癌症，比如某些乳腺癌。作为下一代癌症治疗方法，FDC可以克服现有治疗选择的诸多局限性，具有极大的市场潜力，预计未来市场规模将超过180亿美元。 FDC药物未来趋势： 通过改变连接物的化学结构和长短，以及在偶联药物上添加PEG聚合物，可以精准调控FDC的毒素/抗体片段负载比例（DAR）、成药性、药效和安全性。 4 放射性核素偶联药物（RDC） RDC主要由靶向定位元件（抗体或小分子）、连接臂、螯合物和放射性同位素四个部分构成。根据靶向配体的不同，RDC可细分为抗体偶联核素药物（ARC）、小分子偶联核素药物和多肽偶联核素药物（PRC）。RDC发挥药效主要依赖物理辐射，因此不易产生耐药。从靶点上看，RDC药物以靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的项目居多，同时也涉及在ADC药物中较受欢迎的Her2靶标，在适应症上，RDC药物主要集中在肿瘤领域。目前，全球已上市的RDC治疗药物表现突出的主要为Lutathera和Pluvicto两款。 RDC药物未来趋势： 诊疗一体化平台是RDC发展的大趋势，理想靶点越来越多，供应链一体化越来越完善。 5 小分子偶联药物（SMDC） SMDC小分子靶向配体、连接基和细胞毒分子（有效载荷）三个部分构成。其和ADC最大的区别在于靶向配体部分，ADC药物的配体是大分子抗体, 与抗原结合，而SMDC的配体是与转运蛋白高选择性结合，是分子量比较小的一个有机官能团。SMDC在实体瘤中，SMDC具有很好的细胞穿透性以及良好的体外和体内稳定性。据不完全统计，目前在研的SMDC管线约30个。 SMDC药物未来趋势： 最难的配体选择有很多突破，SMDC探索性管线越来越多，靶点呈现多样性，越来越多企业尝试布局该赛道。 6 抗体寡核苷酸偶联物（AOC） AOC是一类寡核苷酸与抗体共价连接而形成的寡核苷酸分子复合物。AOC通常有三个部分组成：靶向靶点的单抗、寡核苷酸药物载荷，以及连接子。它通过将寡核苷酸与特异性抗体通过化学键连接在一起，形成了一种能够精确靶向并调控基因表达的疗法。 AOC已经逐渐展现出了取代纳米颗粒作为递送寡核苷酸药物载体的趋势。AOC最初作为诊断工具得到应用，但最近逐渐发展为许多疾病的靶向治疗方法。随着寡核苷酸领域的成熟和选择性组织递送成为临床应用的重要挑战，AOC转变为潜在的单药疗法。AOC多采用半胱氨酸、赖氨酸、定点偶联技术等有其明显的特点和优势。比如寡核苷酸具有较好的亲水性，在偶联过程中可以少用有机试剂或者不用有机试剂。 目前全球开发AOC药物的企业有Avidity、Tallac Therapeutics、Dyne Therapeutics、Denali Therapeutics和Gennao Bio。这些公司开发的AOC项目面向的适应证涵盖肌肉疾病、中枢神经系统疾病和癌症。 AOC药物未来趋势： 调节基因表达的能力开启了个性化医疗的潜力，发展前景广阔。不同的偶联策略成熟，包括可剪切的连接子和非剪切的连接子，以适应不同的治疗需求。AOC会与其他治疗手段（如化疗、放疗、免疫疗法等）联合使用，大大提高治疗效果。 7 免疫刺激抗体偶联药物（ISAC） 免疫刺激抗体偶联物（Immunostimulatory antibody conjugates, ISAC）其设计策略与ADC类似，区别在于它将ADC中的药物载荷部分替换为免疫激动剂，以增强免疫反应。这些免疫激动剂的核心功能在于提升免疫系统的响应力，进而有效提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击和清除能力。与ADC结构类似，同样由三个主要成分组成：肿瘤靶向抗体、连接子和特异性免疫调节剂。ISAC既能激活固有免疫，又能刺激适应性免疫，具有清除肿瘤细胞的双重治疗作用。同时与肿瘤微环境激活偶联药物(TMAC)部分功能相似，都是通过调剂免疫刺激和微环境，实现激活免疫杀伤和治疗敏感的作用。 从当前看IgG1是ISAC中使用的主要抗体。ISAC目前使用的载荷多为TLR7、TLR8、TLR9激动剂或STING激动剂。 ISAC药物未来趋势： 更强大的数据收集和AI建立肿瘤微环境模型,更好的模拟和预测，能更加优效的进行ISAC设计，能克服其毒性、免疫原性、药代动力学方面的挑战。其中免疫激动剂或调节剂作为新型载荷能有突破性进展。 8 病毒样药物偶联物（VDC） VDC（Virus-like Drug Conjugate，VDC）是采用将病毒衣壳设计为非感染性蛋白质纳米颗粒（病毒样颗粒，VLP)作为高效递送载体的偶联药物形式。VDC 具有双重作用机制，首先可导致肿瘤细胞的急性坏死，然后通过创建高免疫原性环境来诱导抗肿瘤特异性免疫反应，从而实现更强大和持久的治疗。 2022年3月21日，欧盟授予其首个病毒样药物偶联物（VDC）候选产品AU-011孤儿药资格，用于治疗葡萄膜黑色素瘤。AU-011是一种病毒样药物偶联物（VDC）疗法，由纳米病毒颗粒（病毒样颗粒，VLP）与一种红外光激活的强效细胞毒性药物偶联而成。这种设计之下，药物的靶向端可选择性地附着在修饰的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）表面，实现对实体肿瘤细胞的靶向与结合，偶联的红外光激活细胞毒药物被激活后，就能破坏肿瘤细胞，导致肿瘤细胞急性坏死的同时，激活免疫系统产生抗肿瘤应答。 VDC药物未来趋势： VDC结构复杂，目前整体生物学确定性和技术发展都处于早期。但未来会在眼科和泌尿科的肿瘤中发挥更多作用。 9 抗体-siRNA偶联物（ARC） 抗体-siRNA偶联物(ARC)是一类新型大分子，由单克隆抗体和siRNA组成，利用抗体和细胞膜受体之间的特异性相互作用，可将siRNA递送到靶细胞中。siRNAs是一类属于小分子非编码核糖核酸家族的药物，分子量约为13kDa，通过碱基配对将RNA诱导的沉默复合体(RISC)招募到mRNA上，从而靶向和沉默癌基因、抑癌基因和其他调控基因的表达。 ARC药物未来趋势： 越来越多的间接激活方式使用到其中，肿瘤细胞的内吞效率、抗体偶联的siRNA数目、抗体与siRNA的中间连接子选择以及内吞后的ARC在细胞内从内涵体或溶酶体中释放的效率都更好的优化。同时拓展更多的遗传性疾病适应症。 10 前抗体偶联药物（Pro-ADC） Pro-ADC是一种新型的药物形式，其原理是利用抗体将细胞毒性药物前药化，并精准输送至肿瘤细胞中发挥作用。这种药物通过抗体与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合，将药物前药化并靶向肿瘤细胞，从而实现对肿瘤细胞的高效杀伤。最早由CytomX Therapeutics于2013年公开提出，前抗体药物（Probody）来源于prodrug（前药）+antibody（抗体），指在初始状态下不发挥功能，只有在经过生物体内经化学反应或酶作用转化后，才具备活性的药物。 a，包含卷曲螺旋肽（例如靶向 CD19、整合素 αVβ6 或 CD3 的肽段，均处于临床前开发阶段）或具有蛋白酶可裂解接头的亲和结合肽（例如 praluzatamab ravtansine，一种靶向 CD166 的 PDC 和 CX-2029，一种靶向 CD71 的 PDC，两者均在早期试验中进行测试）的前体-药物偶联物 （PDC） 的示意图。两种类型的掩蔽部分都会阻断 Fab 内的表位结合区域，从而抑制偶联物与其在非恶性组织上的靶受体的结合。在肿瘤微环境 （TME） 中，肿瘤相关蛋白酶降解间隔区，从而激活 Fab 部分并促进特定的肿瘤细胞靶向。b，响应pH值变化或带负电荷的离子浓度的PDC。对于pH依赖性PDC，失活的Fab区域内的组氨酸残基在弱酸性TME中变得质子化，但在生理条件下保持未质子化，通过构象变化促使抗原结合。对于使用蛋白质相关化学开关 （PaCS） 的 PDC，Fab 区域和抗原表位在与生理 pH 值相关的浓度下被带负电荷的离子（如氯化物、碳酸氢盐和硫化物）失活（阻断）。由于其中一些离子被中和，这些部分暴露在TME中，从而重新激活靶标结合。 采取这种设计的前抗体药物可以重启以前由于毒性而无法实现的新组合，创造或扩大治疗窗口，药物选择的靶点可以存在于健康组织中，从而扩大了“不可成药”的药物目标范围。 Pro-ADC药物未来趋势： 更精妙的酶激活系统研究设计，可以特异性地激活Pro-ADC；利用光敏剂和光照射激活Pro-ADC，可以实现对药物释放的精确控制；一些Pro-ADC设计为在肿瘤微环境的低pH条件下激活，因为肿瘤组织通常比正常组织酸性更强。 11 核酸适体药物偶联物（ApDC） ApDC（Aptamer−Drug Conjugates,）就是把ADC其中的抗体换成适配体(Apdamer)，而适配体作为识别配体，指导治疗药物靶向疾病部位或调节靶向生物标志物的生物学功能。核酸适配体是利用基于活细胞的指数富集配基系统进化技术筛选得到的寡核苷酸序列，序列长度大多在15-60碱基之间。核酸适配体有“化学抗体”之称，因其与靶标物质的结合能力可与抗体媲美。 ApDCs作用靶点丰富，因为DNA/RNA序列和结构的多样性非常高，理论上SELEX技术可以针对几乎所有目标选择适配体，能够匹配的靶点比抗体药多很多。ApDC的载药位置、载药数量精确可控，质量控制简单，且可实现协同治疗。ApDC的肿瘤靶向迅速，对实体瘤的穿透能力强。核酸在人体内大量存在，所以它的免疫原性相对比较低。 ApDC药物未来趋势： ApDC未来能够通过技术升级，从而显著延长血液半衰期。借鉴反义核酸和小干扰核酸药物多年研发积累，未来特异性强、分子靶点明确的核酸适体药物将会陆续研制成功。 12 双环肽放射性偶联药物（BRC） 即通过Linker将放射核素与双环肽分子连接。双环肽分子集抗体、小分子药物及肽类的特性于一身，具有与抗体类似的亲和性和精确的靶向特异性；同时，由于它们分子量较小，使得其能够快速深入地渗透组织，从而实现从组织内部靶向病灶；其肽类的性质则提供了“可调控”的药物动力学半衰期和肾脏清除途径，从而避免了其他药物形式中常见的肝脏和胃肠道毒性。放射性配体疗法是诺华公司着重开发的创新治疗模式之一。它通过将放射性元素与靶向肿瘤特异性蛋白的配体连接在一起，在靶向杀伤肿瘤细胞的同时，降低对健康组织的损伤。 BRC药物未来趋势： 因为双环肽分子集抗体、小分子药物及肽类的优势于一身，非常有望成为下一代肿瘤疗法的黑马。越来越多的MNC布局BRC。 13 Centyrin-siRNA药物 Centyrin是一种小型高度稳定的蛋白质，能以很高的特异性和亲和力结合目标抗原，从早期内体到溶酶体的各种pH条件下均能稳定。Centyrin蛋白有着很多独特的特性，包括优异的稳定性和溶解度、包括体积较小、可大肠杆菌生产，免疫原性较低，化学偶联方法与生产方式相对比较简单等，这让它们特别适合靶向递送寡核苷酸。 FDA授予ABX1100儿科罕见病资格认定（RPD），ABX1100是一种靶向肌肉中Gys1基因的研究性Centyrin-siRNA偶联物，用于治疗庞贝病。庞贝病是一种罕见致命性疾病，可在任何年龄发病，包括婴儿期。其特点是随着时间的推移进展为衰弱性肌无力，该病由负责分解肌肉细胞糖原的酸性α-葡萄糖苷酶突变引起的。ABX1100是一种治疗庞贝病的新方法，旨在减少肌肉中糖原的积累。 Centyrin-siRNA药物未来趋势： Centyrins抗原结合区的改造使其具有更多靶细胞结合的可能性，未来作用不可估量，但目前仍任重而道远。 14 抗体生物聚合物偶联物（ABC） 抗体生物聚合物偶联物（Antibody-biologic conjugates，ABC），将二药或者多药合一，从而降低成本，也可降低相关副作用，双特异性抗体（可理解为A抗体偶联B抗体），抗体偶联蛋白药物是其中常见的两类ABC。 ABC药物未来趋势： ABC除蛋白类药物，核酸药物外，现在生物酶也开始进行抗体偶联，未来ABC可能会扩展到更大的应用范围。 15 降解剂-抗体偶联物（DAC） DAC是由PROTAC和抗体偶联而成，目前PROTAC药物由三部分构成，包括目标蛋白结合物、泛素连接酶配体和连接子。但PROTAC通常面临细胞摄取差和生物利用度低的问题，在健康细胞和癌细胞之间缺乏区分可能会引发脱靶毒性，而DAC模式的出现为PROTAC药物提供了新的思路。 DAC药物未来的趋势： DAC药物虽处于发展的早期阶段，未来发展的要点有：扩展抗体靶点和结构；明确设计参数；拓展到分子胶和bioPROTAC；还可用于疾病检测、疾病机制探索和可控治疗。 最全！15种XDC药物全类型梳理及发展趋势预测 作者 | Yang  审核编辑 | Dr. Tuu ▎2024国际药物研发论坛推荐 瞄准全球最前沿的创新技术，由中关村生命科学园发起的2024国际药物研发论坛将于11月22日在北京召开，聚焦创新药物研发和可持续发展，围绕细胞与基因治疗药物研发及产业化、靶向肿瘤药物的研究进展探讨如何整合各方资源，在新技术上、新靶标、新机制、新化合物等方面寻求突破，打通“基础研究-新药创制-成果转化”三大环节之间的壁垒，努力建设新药创制生态圈，推动我国新药创制事业的源头创新、持续创新和循环创新。 本次论坛邀请了来自中国、英国、日本、瑞士、美国的顶尖基础研究及药物研发领域的科学家，包括罗敏敏教授，Adil Mardinoglu 教授，Shuai Ke教授，Minoru Takasato教授，Maya Zhang博士，Bernd Wollscheid教授，王军研究员等国内外知名专家出席，针对创新药物新技术研究，细胞基因疗法开发，靶向肿瘤药物研究带来最前沿的分享。 *议程以现场实际为准 扫码报名国际峰会，了解最新源头创新 2023年国际药物研发论坛往期回顾：