Shenzhen Caca Biotechnology Co., Ltd.

近日，四川科伦博泰生物医药股份有限公司（下称“科伦博泰”或“公司” 6990.HK）创新TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)治疗晚期三阴性乳腺癌的III期注册性临床研究及治疗晚期非小细胞肺癌的早期I/II期临床研究成果分别荣登国际顶级医学期刊Nature Medicine（自然医学，影响因子IF=58.7）。研究成果三阴性乳腺癌（TNBC）：基于一项多中心、随机、对照Ⅲ期OptiTROP-Breast01（NCT05347134）临床研究结果，本次发表文章报告了芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）与研究者选择化疗用于治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的有效性和安全性。研究结果显示，与研究者选择的化疗相比，sac-TMT在PFS和OS均显示出具有统计学和临床意义的显著改善。基于这一研究，芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）获批上市，用于治疗既往至少接受过 2 种系统治疗（其中至少 1 种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌。该项研究数据已于2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上举办的临床科学研讨会上，以口头报告的形式公布。本文的通讯作者为徐兵河院士（简介：中国工程院院士；北京协和医学院长聘教授；国家抗肿瘤新药临床研究中心主任；中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和肿瘤药物临床研究专业委员会名誉主任委员；北京肿瘤学会和北京乳腺病防治学会理事长）研究成果非小细胞肺癌（NSCLC）：基于sac-TMT两项早期临床研究结果，文章报告了芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）在既往接受过治疗且存在或不存在表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。文章也对芦康沙妥珠单抗治疗NSCLC潜在机制进行了体外实验探索，提示EGFR突变可以增加TROP2 ADC的内吞和抗肿瘤活性。本文的通讯作者为张力教授、方文峰教授（张力教授：中山大学肿瘤防治中心内科主任导师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家；CACA癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员；CACA肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员；CSCO免疫治疗专家委员会主任委员；CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员；CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员；广东省医学会临床研究学分会主任委员；广东省临床医学会精准医学分会主任委员）（方文峰教授：中山大学肿瘤防治中心主任医师；中肿国家重点实验室PI、博士研究生导师；国家高层次人才项目青年人才；广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才；广东省杰出青年医学人才；广州市珠江科技新星；CSCO非小细胞肺癌专委会委员；CSCO鼻咽癌专委会委员；CACA肺癌专委会委员；广东省抗癌协会鼻咽癌专业青委会副主委；广东省医学会精准医学与分子诊断专委会副主委；广东省临床医学会真实世界临床研究专委会副主委）科伦博泰首席执行官葛均友博士表示，“本次OptiTROP-Breast01等多项突破性成果在《Nature Medicine》的顺利发表，标志着国际学术界对芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）治疗晚期三阴性乳腺癌及非小细胞肺癌的临床疗效与应用价值的高度认可，也为目标患者带来更优的治疗选择。作为公司的创新首发产品，芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)已在中国上市2项适应症。与此同时，公司也正在积极推进芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)在乳腺癌、肺癌等多个适应症的注册性临床研究。未来，我们将继续以创新为引擎，不断加大创新药研发力度，加速开发存在未满足临床需求的适应症，让更多的“中国创新”疗法惠及全球患者。”关于芦康沙妥珠单抗（sac-TMT)作为本公司的核心产品，芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)是一款本公司拥有自主知识产权的新型TROP2 ADC，针对NSCLC、乳腺癌(BC)、胃癌(GC)、妇科肿瘤等晚期实体瘤。芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)采用新型连接子进行开发，其通过偶联一种贝洛替康衍生的拓扑异构酶I抑制剂作为有效载荷，药物抗体比(DAR)达到7.4。芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)通过重组抗TROP2人源化单克隆抗体特异性识别肿瘤细胞表面的TROP2，其后被肿瘤细胞内吞并于细胞内释放KL610023。KL610023作为拓扑异构酶I抑制剂，可诱导肿瘤细胞DNA损伤，进而导致细胞周期阻滞及细胞凋亡。此外，其亦于肿瘤微环境中释放KL610023。鉴于KL610023具有细胞膜渗透性，其可实现旁观者效应，即杀死邻近的肿瘤细胞。于2022年5月，本公司授予默沙东(美国新泽西州罗威市默克公司的商号)在大中华区(包括中国内地、香港、澳门及台湾)以外的所有地区开发、使用、制造及商业化芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)的独家权利。截止目前，芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）的2项适应症已于中国获批上市，分别用于治疗既往至少接受过 2 种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌和经EGFR-TKI和含铂化疗治疗后进展的EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌。Sac-TMT成为首个获得完全批准上市的具有全球知识产权的国产ADC；也是全球首个在肺癌适应症获批上市的TROP2 ADC。此外，sac-TMT用于治疗经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌的NDA申请已获CDE受理，并被纳入优先审评审批程序。截止目前，科伦博泰已在中国开展8项注册性临床研究。默沙东已启动12项正在进行的sac-TMT作为单药疗法或联合帕博利珠单抗或其他药物用于多种类型癌症的全球性Ⅲ期临床研究（这些研究由默沙东申办并主导)。关于科伦博泰四川科伦博泰生物医药股份有限公司（简称“科伦博泰生物”，股票代码：6990.HK）是科伦药业控股子公司，专注于创新生物技术药物及小分子药物的研发、生产、商业化及国际合作。公司围绕全球和中国未满足的临床需求，重点布局肿瘤、自身免疫、炎症和代谢等重大疾病领域，建设国际化药物研发与产业化平台，致力于成为在创新药物领域国际领先的企业。公司目前拥有30余个重点创新药项目，其中3个项目已获批上市，1个项目处于NDA阶段，10余个项目正处于临床阶段。公司成功构建了享誉国际的专有ADC开发平台OptiDCTM，已有1个ADC项目获批上市，1个ADC项目处于NDA阶段，多个ADC或新型ADC项目处于临床或临床前研究阶段。更多信息请访问官网https://kelun-biotech.com/。

近日，四川科伦博泰生物医药股份有限公司（下称“科伦博泰”或“公司” 6990.HK）创新TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)治疗晚期三阴性乳腺癌的III期注册性临床研究及治疗晚期非小细胞肺癌的早期I/II期临床研究成果分别荣登国际顶级医学期刊《Nature Medicine》(自然医学，影响因子IF=58.7)。研究成果三阴性乳腺癌（TNBC）：基于一项多中心、随机、对照Ⅲ期OptiTROP-Breast01（NCT05347134）临床研究结果，本次发表文章报告了芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）与研究者选择化疗用于治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的有效性和安全性。研究结果显示，与研究者选择的化疗相比，sac-TMT在PFS和OS均显示出具有统计学和临床意义的显著改善。基于这一研究，芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）获批上市，用于治疗既往至少接受过 2 种系统治疗（其中至少 1 种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌。该项研究数据已于2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上举办的临床科学研讨会上，以口头报告的形式公布。本文的通讯作者为徐兵河院士（简介：中国工程院院士；北京协和医学院长聘教授；国家抗肿瘤新药临床研究中心主任；中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和肿瘤药物临床研究专业委员会名誉主任委员；北京肿瘤学会和北京乳腺病防治学会理事长）研究成果非小细胞肺癌（NSCLC）：基于sac-TMT两项早期临床研究结果，文章报告了芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）在既往接受过治疗且存在或不存在表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。文章也对芦康沙妥珠单抗治疗NSCLC潜在机制进行了体外实验探索，提示EGFR突变可以增加TROP2 ADC的内吞和抗肿瘤活性。本文的通讯作者为张力教授、方文峰教授（张力教授：中山大学肿瘤防治中心内科主任导师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家；CACA癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员；CACA肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员；CSCO免疫治疗专家委员会主任委员；CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员；CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员；广东省医学会临床研究学分会主任委员；广东省临床医学会精准医学分会主任委员）（方文峰教授：中山大学肿瘤防治中心主任医师；中肿国家重点实验室PI、博士研究生导师；国家高层次人才项目青年人才；广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才；广东省杰出青年医学人才；广州市珠江科技新星；CSCO非小细胞肺癌专委会委员；CSCO鼻咽癌专委会委员；CACA肺癌专委会委员；广东省抗癌协会鼻咽癌专业青委会副主委；广东省医学会精准医学与分子诊断专委会副主委；广东省临床医学会真实世界临床研究专委会副主委）科伦博泰首席执行官葛均友博士表示，“本次OptiTROP-Breast01等多项突破性成果在《Nature Medicine》的顺利发表，标志着国际学术界对芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）治疗晚期三阴性乳腺癌及非小细胞肺癌的临床疗效与应用价值的高度认可，也为目标患者带来更优的治疗选择。作为公司的创新首发产品，芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)已在中国上市2项适应症。与此同时，公司也正在积极推进芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)在乳腺癌、肺癌等多个适应症的注册性临床研究。未来，我们将继续以创新为引擎，不断加大创新药研发力度，加速开发存在未满足临床需求的适应症，让更多的“中国创新”疗法惠及全球患者。”关于芦康沙妥珠单抗（sac-TMT)作为本公司的核心产品，芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)是一款本公司拥有自主知识产权的新型TROP2 ADC，针对NSCLC、乳腺癌(BC)、胃癌(GC)、妇科肿瘤等晚期实体瘤。芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)采用新型连接子进行开发，其通过偶联一种贝洛替康衍生的拓扑异构酶I抑制剂作为有效载荷，药物抗体比(DAR)达到7.4。芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)通过重组抗TROP2人源化单克隆抗体特异性识别肿瘤细胞表面的TROP2，其后被肿瘤细胞内吞并于细胞内释放KL610023。KL610023作为拓扑异构酶I抑制剂，可诱导肿瘤细胞DNA损伤，进而导致细胞周期阻滞及细胞凋亡。此外，其亦于肿瘤微环境中释放KL610023。鉴于KL610023具有细胞膜渗透性，其可实现旁观者效应，即杀死邻近的肿瘤细胞。于2022年5月，本公司授予默沙东(美国新泽西州罗威市默克公司的商号)在大中华区(包括中国内地、香港、澳门及台湾)以外的所有地区开发、使用、制造及商业化芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)的独家权利。截止目前，芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）的2项适应症已于中国获批上市，分别用于治疗既往至少接受过 2 种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌和经EGFR-TKI和含铂化疗治疗后进展的EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌。Sac-TMT成为首个获得完全批准上市的具有全球知识产权的国产ADC；也是全球首个在肺癌适应症获批上市的TROP2 ADC。此外，sac-TMT用于治疗经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌的NDA申请已获CDE受理，并被纳入优先审评审批程序。截止目前，科伦博泰已在中国开展8项注册性临床研究。默沙东已启动12项正在进行的sac-TMT作为单药疗法或联合帕博利珠单抗或其他药物用于多种类型癌症的全球性Ⅲ期临床研究（这些研究由默沙东申办并主导)。关于科伦博泰四川科伦博泰生物医药股份有限公司（简称“科伦博泰生物”，股票代码：6990.HK）是科伦药业控股子公司，专注于创新生物技术药物及小分子药物的研发、生产、商业化及国际合作。公司围绕全球和中国未满足的临床需求，重点布局肿瘤、自身免疫、炎症和代谢等重大疾病领域，建设国际化药物研发与产业化平台，致力于成为在创新药物领域国际领先的企业。公司目前拥有30余个重点创新药项目，其中3个项目已获批上市，1个项目处于NDA阶段，10余个项目正处于临床阶段。公司成功构建了享誉国际的专有ADC开发平台OptiDCTM，已有1个ADC项目获批上市，1个ADC项目处于NDA阶段，多个ADC或新型ADC项目处于临床或临床前研究阶段。更多信息请访问官网https://kelun-biotech.com/。

点击蓝字 关注我们 胃癌（Gastric Cancer，GC）作为中国恶性肿瘤中的“大户”，其发病率和死亡率均居高不下，严重威胁着人们的健康。近年来，免疫治疗为胃癌治疗带来了新的曙光，而赖氨酸特异性去甲基化酶1（Lysine-specific demethylase 1，LSD1）在肿瘤免疫微环境中扮演的角色愈发受到关注。本文将对LSD1在胃癌免疫治疗中的作用进行深入探讨，以期为胃癌治疗提供新的思路。 背景：免疫逃逸与肿瘤微环境 肿瘤微环境（TME）是多种细胞成分及其相互作用的复杂生态系统，免疫细胞在其中扮演着至关重要的角色（图1）。胃癌的时间（TIME）中，浸润性T细胞（TILs）与肿瘤的生物学行为密切相关。研究发现，高水平的CD8+ T细胞浸润与患者预后良好相关，而调节性T细胞（Tregs）的增多则与肿瘤的免疫逃逸及进展密切关联。因此，调节免疫微环境中的细胞活性被视为突破口。 图1：胃癌免疫微环境 尚未充分认识的关键因子——LSD1 赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1或KDM1A）是一种组蛋白去甲基化酶，其通过去甲基化H3K4和H3K9等关键位点，抑制肿瘤抑制基因的表达，促进肿瘤细胞的增殖和转移。LSD1的过表达与胃癌的不良预后关联，且与多种免疫细胞的功能抑制密切相关。 LSD1的结构与功能特征 LSD1的结构复杂，由C端氨基氧化酶样（AOL）结构域和SWIRM结构域组成(图2）。尽管最初其功能与组蛋白的去甲基化密切相关，但近年来的研究发现LSD1还可以去甲基化多个非组蛋白底物，包括E2F1、p53等，调控细胞周期、凋亡和自噬等重要生物过程。这一发现使得LSD1除了作为肿瘤生长的促进因子外，成为调控免疫反应的重要节点。 图2：LSD1的结构和功能 LSD1在免疫细胞功能调节中的作用 LSD1在不同类型免疫细胞中的作用日益受到关注（图3）。CD8+ T细胞是肿瘤杀伤的主要效应细胞，但其功能受LSD1调控的显著影响。研究发现，LSD1的缺失能够提升CD8+ T细胞的杀伤能力并增加其浸润，抑制肿瘤生长。此外，LSD1还参与PD-1/PD-L1免疫检查点的调控，其抑制剂能够增强抗PD-1治疗的效果，为难治性胃癌提供新的治疗方向。巨噬细胞在胃癌中主要表现为促肿瘤的M2型，而LSD1的作用能够影响巨噬细胞的极化状态。通过抑制LSD1，可促使M2巨噬细胞向抗肿瘤的M1型转变，增强肿瘤的免疫反应。LSD1抑制剂可通过上调NK细胞活性相关基因的表达，提升NK细胞对胃癌细胞的杀伤力。B细胞在胃癌中的作用仍有争议。一些研究表明，B细胞的某些亚型可能抑制抗肿瘤免疫反应，而LSD1通过调控B细胞的发育与功能，对肿瘤的免疫反应产生潜在影响。 图3：LSD1抑制剂在免疫治疗中的作用 LSD1抑制剂在胃癌治疗中的前景 LSD1在胃癌细胞的增殖和转移中发挥重要作用。通过调节E-cadherin表达、沉默KLF2以及与多种lncRNA相互作用，LSD1促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭。LSD1抑制剂通过降低LSD1活性，调节胃癌发生过程中的多个环节。例如，新型吖啶基LSD1抑制剂Compound 5ac可使BGC-823细胞对T细胞介导的杀伤更敏感，并降低PD-L1表达。Compound 383通过增加E-cadherin启动子处的H3K4甲基化，抑制MGC803细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，LSD1抑制剂还可通过调节EMT过程和自噬，干扰胃癌的进展，为胃癌治疗提供了新的靶向治疗思路。 在胃癌免疫微环境中，LSD1缺失可降低外泌体PD-L1表达，恢复T细胞反应。多种LSD1抑制剂如Compound 3s、Compound 5ac和6x等（表1）可抑制LSD1表达，下调PD-L1表达，增强T细胞的细胞毒性。LSD1抑制剂处理的间充质干细胞能有效刺激CD8+ T细胞激活，发挥抗肿瘤免疫反应。这表明LSD1抑制剂主要通过增强CD8+ T细胞的活性，促进其对肿瘤细胞的杀伤作用，在胃癌免疫微环境中发挥重要作用。此外，针对LSD1的抑制还可触发细胞内双链RNA（dsRNA）应激和干扰素激活，促进抗肿瘤T细胞免疫。目前，已有多种LSD1抑制剂进入临床试验，显示出其作为强效选择性抗癌药物的潜力。 表1：LSD1抑制剂对胃癌免疫功能的影响 未来展望与结论 总之，LSD1在胃癌的免疫微环境中扮演着重要角色，其抑制剂的应用前景广阔。深入研究LSD1在免疫细胞功能中的具体机制，以及其在多种免疫疗法中的应用潜力，将有助于开发新的治疗策略，改善胃癌患者的疗效与生存质量。未来的研究应集中在LSD1抑制剂的临床试验设计、联合疗法的优化及剂量的确定，以期为胃癌患者带来切实的治疗希望和生存改善。 郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）硕士研究生任永静、博士后宫亚楠以及河南中医药大学硕士研究生赵焕为该论文的共同第一作者。郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）的陈小兵教授和助理研究员王赛琪担任该论文的共同通讯作者。 通讯作者 陈小兵  教授 医学肿瘤学博士、二级教授/主任医师、博士生导师、博士后合作导师 郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）内科副主任、支部副书记兼消化内科二病区主任 国家健康科普专家、国务院特殊津贴专家、河南省第九批优秀专家 中国抗癌协会（CACA）九届理事会理事、河南省科协十届委员会常委 CACA食管肿瘤整合康复专委会主任委员、整合食管癌委员会副主任 CACA胃部肿瘤整合康复专委会常委、胃癌专委会委员 河南省消化道肿瘤精准治疗工程技术研究中心主任 CACA《胃癌整合诊治指南》编委和指南发布会全国精讲专家 《基于PDL1蛋白表达水平的胃癌免疫治疗专家共识(2023年版)》执笔专家 中文与科技双核心期刊《中国医学前沿杂志(电子版)》编委 中国科技核心期刊《肿瘤综合治疗电子杂志》编委 主持国家自然科学基金面上项目、省自然科学基金重点项目、省杰出青年基金等课题20余项；担任国家“十四五”重点图书《整合肿瘤学》临床卷《腹部盆腔肿瘤分册》主编，负责胃癌部分撰写（56页）；参与制定40余部国家规范、指南和专家共识；发表胃癌相关论文100余篇，SCI收录50余篇（最高IF40.8分）。 王赛琪 郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）助理研究员，研究方向：消化道肿瘤耐药转移机制探索及肿瘤多药耐药逆转剂开发。主持国家自然科学基金青年项目、河南自然科学基金青年项目、河南省高层次人才国际化培养项目等科研项目8项。获河南省科技进步奖叁等奖1项、中国抗癌协会科技奖1项、河南省医学科技壹等奖4项、河南省教育厅科技成果奖壹等奖1项，发表SCI论文40余篇，其中F1000推荐论文1篇，ESI高被引论文1篇。 第一作者 任永静 郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）硕士研究生在读，研究方向为消化道肿瘤基础与临床研究。 推荐阅读 ●   CJCR（IF=7）| 陈小兵教授团队解读HER2阳性胃癌：曲妥珠单抗耐药的秘密与破解之道 ●   Nature子刊｜束永前/陈晓锋/陈小兵/徐同鹏等团队发表SPACE研究成果为晚期胃癌一线治疗带来新思路 ●   JMC | 陈小兵、郑一超/代兴杰团队合作发现能够激活胃癌免疫反应的新型LSD1抑制剂 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 引文格式：Ren Y, Gong Y, Zhao H, You D, Li Z, Wang SQ, Chen X. Role of lysine-specific demethylase 1 in immunotherapy of gastric cancer: An update. Chin J Cancer Res. 2024;36(6):669-682. 来源：《中国癌症研究》英文杂志官网 编辑：lagertha 审核：陈小兵教授