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自药品审评审批制度改革启动以来，在政策引导、研发投入增加、技术进步、资本加持、人才回流等多重因素共同激励下，我国创新药行业迎来爆发式成长。在此期间，传统药企纷纷转型，新兴Biotech不断壮大，国内创新药研发硕果累累。 作为国内龙头药企之一，健康元近年来持续加码研发投入，研发创新药及高壁垒复杂制剂。2022年，健康元投入研发费用17.42亿元，近四年累计投入超51亿元，研发费用率也增长至10.16%。在创新和高壁垒技术平台的双轮驱动下，健康元现已成为一家创新科研型的综合医药集团。集团旗下拥有健康元、丽珠集团两家大型上市公司。集团围绕呼吸、消化道、辅助生殖、精神神经、肿瘤、抗感染、代谢等具有显著临床需求的领域进行了丰富的管线布局，形成了丰富多元的产品矩阵及在研药物管线。 创新是企业的生命线。近年来，健康元打破研发、审批和生产等壁垒，凭借“舒坦琳”、“丽舒同”、“雾舒”等多款高质量吸入制剂产品，逐步突破细分行业中的发展瓶颈，率先成为在呼吸治疗领域打破海外垄断的头部企业，成功实现现有及在研品种覆盖哮喘和COPD吸入治疗药物的主要类别，并通过国谈、集采等契机快速打开与覆盖国内市场，发展成为国内高端复杂制剂的领跑者。 除自主研发外，健康元持续关注前沿技术，不断加强外部合作，通过授权引进、合作开发等多种方式，积极寻求公司优势领域产品，今年公司已陆续引进流感药物TG-1000等多个新药，拓展呼吸系统其他疾病，巩固公司呼吸赛道优势地位，后续公司也将完善核心产品梯队建设，进而实现长期可持续发展。 除此之外，健康元在围绕着医药、医疗创新领域开展了广泛布局，其中AI+医疗医药、基因药物、细胞疗法、小分子制药、大分子制药等领域均为当下全球医药健康创新前沿。通过参投各个细分领域的国际国内龙头创新企业，既能够分羹全球医药健康创新的增长红利，同时也能让中国医药企业快速融入全球前沿创新体系。 AI+医药医疗迎产业风口 ChatGPT 为核心的生成式 AI 爆火，再次引发全球对于人工智能的关注，据招商证券预测，AI将为包括医药行业在内的各个领域带来革命性变化。 根据Global Market Insights报告，2022年全球医疗AI市场规模超过50亿美元，并预计将以超过29%的年均复合增速增长至2032年市700亿美元。从市场结构看，药物发现和医学影像是AI应用最广的两个领域，合计占比超过50%， 随着制药工业发展和 AI 技术迭代，预计 2032 年 AI 药物研发市场规模将超过 205 亿美元。 公开资料显示，健康元几年前已经布局AI+医药医疗的应用领域。 今年二季度，健康元控股子公司丽珠集团参投企业北京英飞智药科技有限公司（英飞智药）正式对外发布PharmGPT，形成影响力，并在持续更新中。据英飞智药创始人裴剑锋接受采访称，PharmGPT由英飞智药与北京大学共同研发，是中国医药领域首个GPT系统。该GPT系统将药物研发成功率稳定在20%以上，这种成功率是全世界领先的，也是英飞智药最核心、最自豪的地方。 除了AI制药之外，健康元的参投公司还在AI诊断领域收获颇丰。 今年5月23日，参投公司LungLife AI (AIM: LLAI.L)宣布其LungLB®前瞻性关键验证研究已完成受试者招募工作，共计425名来自美国17个临床试验中心的受试者成功入组。LungLB®前瞻性临床研究的积极结果发表。今年6月6日，LungLife AI在《BMC Pulmonary Medicine》发表LungLB®前瞻性临床试验的结果。研究结果显示基于血液的LungLB®在诊断不确定肺结节患者群体的中表现出色。 今年6月18日，参投公司珠海圣美生物诊断技术有限公司（圣美生物），其全资子公司圣澳云智“肺癌早诊数字健康管理系统”顺利通过了国家公安部核准颁发的国家信息安全等级保护2.0三级认证，该认证是中国最权威的信息产品安全等级资格认证。在圣澳云智提供的全方位肺癌早诊解决方案里，肺癌早诊数字健康管理系统包含的CT影像分析、显微细胞分析、传输存储、患者健康管理等各项模块覆盖了整个诊疗过程的信息安全。 参投全球基因药物巨头 健康元控股子公司丽珠集团持股的基因疗法巨头Beam Therapeutics（BEAM.NASDAQ）成立于2017年，致力于通过其专有的单碱基编辑技术来创建一类新型的精密基因药物，其愿景是为患有严重疾病的患者提供终生性治愈。2020年2月，Beam成功在纳斯达克上市。 今年5月份，Beam 宣布其在血液学、免疫肿瘤学和遗传学领域的管线进展。 其中在血液学领域，BEAM-101作为一种患者特异性的自体造血干细胞疗法，旨在通过增加胎儿血红蛋白来潜在地减轻β-地中海贫血或镰状细胞病的影响，其Ⅰ/Ⅱ期临床试验目前在5个临床试验中心开展，预计今年启动拓展队列入组工作，2024年发表BEACON试验初步数据。 在免疫肿瘤学领域，BEAM-201是同种异体CAR-T细胞疗法，其治疗复发难治性T-ALL/T-LL的临床Ⅰ/Ⅱ试验已启动，预计2023年中期开始招募受试者并完成首例受试者给药。 在遗传学领域，BEAM-301和BEAM-302均为靶向肝脏的脂质纳米颗粒(LNP)制剂，目前均处于IND申请准备阶段，预计2023年末/2024年初提交IND申请。 跟投最前沿细胞疗法 全球CAR-M疗法研究起步较晚，最早于2020年3月才首次公开亮相。截止目前，全球披露的布局CAR-M疗法的企业不超过10家，健康元控股子公司丽珠集团参投的Carisma Theapeutics （简称Carisma）在细胞疗法领域是CAR-M该领域最前沿的领头羊之一。 2021年3月18日，Carisma宣布完成 CAR-M疗法首例受试者给药，这是一款靶向HER2实体瘤的CAR-M 细胞疗法——CT-0508。Carisma 官方宣称，这是全球首次将经工程化改造巨噬细胞应用于临床研究中，基于此，这项临床试验也成为了基于基因疗法发展中的关键里程碑。 今年5月11日，Carisma 公布了2023年第一季度的研发管线进展。CT-0508目前处于临床Ⅰ期阶段；此外，CT-0508的临床Ⅰb期已启动，旨在研究CT-0508与默沙东的KEYTRUDA®联用治疗HER2过表达癌症的效果及安全性。预计于2023年下半年均可取得部分数据。CT-0508的生产技术已转让给诺华，包括为临床试验患者进行首次生产。 除了国外细胞疗法巨头，参投的羿尊生物荣登了2023杭州准独角兽企业榜单。 今年5月25日，由羿尊生物合作申办的“一项评价通用型 CNK-UT 细胞注射液治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、初步有效性、药效动力学和免疫原性的临床研究（CNK-UT-IIT202201）”的IIT临床研究项目启动会在浙江大学医学院附属第一医院顺利召开。 羿尊生物官方宣称，CNK-UT细胞药物可以实现对结直肠癌，乳腺癌，肺癌，肾癌等多种肿瘤细胞的杀伤。羿尊生物在树兰医院的IIT临床研究项目已进行首例晚期肝癌患者给药并完成最低剂量安全期的观察，证实了该剂量的安全性，同时也观察到积极的血液学指标变化，正式进入第二个剂量探索的临床回输阶段。 分羹 小分子 靶向药万亿市场 在医药领域，小分子创新药是当前药物开发的主力，2021年全球小分子创新药市场规模约为1800亿美元。而弗若斯特沙利文的数据显示，中国小分子肿瘤靶向疗法市场已从2016年的85亿元增至2020年的375亿元，预计到2025年将达到1205亿元，2030年将进一步增至2070亿元。 今年4月27日，健康元控股子公司丽珠集团参投的Elicio Therapeutics（ELTX.NASDAQ）宣布宣布ELI-002 7P的临床Ⅰ/Ⅱ期试验已完成首例受试者给药。ELI-002 7P是一种研究性治疗性癌症疫苗ELI-002的7肽制剂，用于治疗由7种KRAS突变驱动的肿瘤（约占25%实体瘤）。今年6月1日，Elicio宣布完成与Angion Biomedica Corp的合并，从而实现在纳斯达克上市。 参投公司新元素的主导产品ABP-671是一种口服小分子 URAT1 抑制剂，用于治疗慢性痛风。在最近的两项IIa期试验中，ABP-671具有良好的耐受性，并将尿酸水平降低到高尿酸血症阈值以下。新元素已与美国FDA会面，预计很快将进入IIb/III期临床试验。 参投公司上海科恩泰生物医药有限公司（科恩泰），专注于新一代激酶抑制剂药物的开发，研发战略聚焦于未靶激酶、临床耐药突变、激酶的非催化功能调控。公司由中科院院士马大为博士牵头成立。目前已建成激酶抑制剂设计合成平台、多维度激酶筛选平台、化学蛋白质组学靶标发现和验证平台以及激酶非催化功能发现与调控技术平台。 大分子创新药 全球同步 大分子药物具有可溶性好、更好的特异性、更小的不良反应等优点，被用于更广泛的治疗，包括神经系统、心血管系统、代谢和免疫系统、肿瘤和传染病等。根据市场调查报告，市场需求将继续增长，2023年市场规模预计将达到300亿美元以上。 今年5月8日，健康元控股子公司丽珠集团参投的北京绿竹生物技术股份有限公司（绿竹生物，股票代码：2480.HK）正式在香港联交所主板挂牌，完成首次公开发行。作为港股带状疱疹疫苗第一股，公司登陆香港资本市场，对推进产品研发及国际化发展具有重要意义。 绿竹生物成立于2001年，专注于疫苗及抗体药物研发，其核心产品带状疱疹疫苗LZ901，是全球唯一同时中美两地申报临床的国产疫苗，也是第二家在美国FDA申请临床批件的国产疫苗。此外，公司还拥有阿达木单抗生物类似物、用于治疗B细胞淋巴瘤和白血病的双特异性抗体药物共2款临床阶段以及4款临床前产品，在研管线丰富多元。 今年6月6日，参投的上海健信生物医药科技有限公司（健信生物），旗下两款产品LB1410和LB4330入选2023年美国临床肿瘤学年会（2023 ASCO）壁报。LB1410是健信生物基于Sbody平台自主研发的第一款进入临床的管线分子，也是国内率先进入临床的PD1/TIM3双抗，还是全球同靶点第二款产品。LB4330是全球首创靶向肿瘤CD8+T细胞和CLDN18.2的双功能免疫治疗产品，用于CLDN18.2阳性的胰腺癌、胃癌、卵巢癌的治疗并有望扩展到CLDN18.2阴性的广谱实体肿瘤。 新型医用材料 开辟新赛道 今年4月28日，健康元控股子公司丽珠集团参投的珠海麦得发生物科技股份有限公司（麦得发）宣布首款植入型PHA材料P34HB（商品名：Machnoon-II）于4月21日已在药品监督管理局医疗器械技术审评中心（NMPA）成功完成III类医疗器械原材料主文档备案，这意味着医疗器械厂商将不必再重复对材料进行相关的生物学验证，大大节省了器械产品的开发时间；医用级PHA也将实现安全，稳定，合规供应；开辟了我国PHA创新生物医用材料新应用赛道，并将进一步助力PHA在全球医疗领域的应用。 不久前召开的“2022 年度暨 2023 年第一季度业绩说明会”上，在与投资者进行互动交流和沟通时，健康元表示：在不断加强自主创新，加快创新研发进度的同时，持续关注前沿技术，加强外部合作，在全球市场积极开展创新业务合作模式，通过合作开发及许可引进等多种方式，在全球积极寻求前沿技术拓展和产品国际化布局机会，强化商业化能力及整合能力。毫无疑问，立足长远全面布局，健康元已然矗立于全球创新前沿，未来可期。 转自：极目新闻

URAT1突然火了，从一级市场火到二级市场，都在关注高尿酸血症、痛风、URAT1抑制剂。为什么火，无非是市场空间大，临床需求未满足，同时竞争也很激烈。 为什么说市场空间大？我们只看几个数字：2021年，全球高尿酸血症10.5亿人；痛风患者2.2亿；中国高尿酸血症1.75亿人，痛风患者3600万人。巨大的人群，已然成为高血压、高血糖、高血脂之外的“第四高”，而且越来越年轻化，谁还没有几个高尿酸的小伙伴。 为什么说还有巨大的未满足临床需求？我们看看目前的一线用药：根据中国内分泌代谢杂志2019年发布的《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》，目前对于复发性急性/慢性痛风的一线治疗药物为黄嘌呤氧化酶抑制剂和URAT1抑制剂。黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制黄嘌呤氧化酶来减少尿酸的产生，但该机制相应人群（尤其是亚洲患者）不高。代表药物包括上世纪60年代上市的别嘌醇以及2009年美国获批上市的非布司他。然而别嘌醇被发现有可能导致致死率高达30%的超敏反应（2.7%），非布司他则存在心血管风险而被FDA打上黑框警告。URAT1抑制剂通过抑制肾小管尿酸重吸收来促进尿酸排泄，其代表药物为上世纪70年代上市的苯溴马隆和丙磺舒。苯溴马隆在欧美因其有引起爆发性肝坏死的案例而被停用或作为二线药物使用，但在中国仍然是处方量最大的痛风药。而丙磺舒在2019年被国家医保目录移除，说明其临床价值不被认可。2015年在美国上市的雷西纳德则因急性肾衰竭风险升高而被FDA黑框警告，2019年在美国停止销售，至今未在中国上市。简而言之，一线药各有各的疗效和安全性问题，巨大的中国高尿酸血症/痛风人群亟需兼具疗效和安全性的痛风药出现。 为什么是URAT1？尿酸在人体内的代谢水平与肾脏尿酸盐重吸收转运蛋白有关。尿酸盐重吸收转运蛋白包括尿酸盐转运体 1（URAT1）等。URAT1 位于近曲小管的管腔膜上，负责将尿酸盐从小管液（尿液）中重吸收到近曲小管细胞。URAT1 抑制剂可以通过抑制尿酸盐的重吸收，从而促进尿酸从体内的排泄并降低血尿酸水平。10%的高尿酸血症是因尿酸的过度生成而导致，适用黄嘌呤氧化酶抑制剂。90%的高尿酸血症都是由肾脏尿酸排出缺陷造成的，适用URAT1抑制剂（促尿酸排泄）。URAT1的地位可想而知，即便苯溴马隆、雷西纳德身世坎坷，后来者都清一色的选择URAT1作为研发方向。 重点来了，众多URAT1研发管线，究竟谁能笑到最后？本文试图通过整理公开信息，按图索骥，捋清国内URAT1研发管线竞争情况，不判高下，只究事实。截至2022年底，国内外URAT1抑制剂痛风在研项目有20个。在中国宣布进入II期的主要管线如下表： 1、苯溴马隆系列or雷西纳德系列，URAT1的主战场如上表所示，目前进度较快的在研管线的母核结构均基于雷西纳德或苯溴马隆。恒瑞、益方、海创、璎黎骨架结构接近雷西纳德；卫材、信诺维、Arthrosi、新元素骨架结构接近苯溴马隆。各显神通，争做Best in Class。苯溴马隆因其肝毒性被诟病多年。文献报道，苯溴马隆的肝毒性由其被代谢为能与蛋白质加成的苯醌类似物导致。苯溴马隆生物激活的合理情况可能涉及CYP2C9介导的苯并呋喃环相邻碳上的芳基氧化，产生对苯二酚，然后对苯二酚可以进一步氧化为反应性对醌中间体。然后，对醌可能在半胱氨酸残基处加合细胞蛋白，导致肝毒性。所以，避免中间产物“对苯醌”的产生是苯溴马隆改构的核心要点。而验证改构是否成功的标准很简单：代谢产物中是否含有“对苯醌”或类似物。苯溴马隆结构式雷西纳德的研发上市历程似乎更加坎坷。于2015年12月FDA获批，2016年02月EMA获批，仅获批联用黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI），2019年在美国停止销售。原因是急性肾功能损伤的风险，其机理尚不明确。由此可见，雷西纳德药效和安全性都存在问题，对后来研发者提出更高要求。雷西纳德结构式2、疗效好不好，阳性对照比一比目前在研的管线似乎都做了随机双盲实验，但有的是阳性对照，有的是安慰剂。笔者简单粗暴的认为，阳性对照才是硬道理。原因在于不同的临床试验，临床结果差异巨大。以苯溴马隆50mg为例，在SHR4640、Dortinurad、XNW3009三个对照试验中，苯溴马隆的达标率分别为61.5%、83.6%和51.9%。不同试验受样本量、入组标准、临床管理等各种因素的影响，并不具备可比性。所以阳性对照才是硬道理。我们看看几组阳性对照数据：SHR4640单药对比苯溴马隆治疗高尿酸血症的II期研究（201研究，NCT03185793）显示，治疗5周后sUA≤360μmol/l达标率分别为：32.5%（SHR 5 mg）、72.5%（SHR 10 mg）和61.5%（苯溴马隆 50 mg）。Dortinard公布的治疗有或无痛风的高尿酸血症患者的安全性和非劣效性研究，给药方案见下图，Dotinurad 2 mg血尿酸达标率为86.2%，苯溴马隆50 mg为83.6%。XNW3009公布的II期临床数据显示，0.5mg剂量组每次给药即可实现血清尿酸浓度≤360umol/L的受试者比例超过72%，而苯溴马隆50mg对照组血清尿酸浓度≤360umol/L的受试者比例为51.9%。3、中国临床or美国临床？这不是一道选择题各公司宣称的临床阶段似乎眼花缭乱，IIa、IIb、II/III；有中国临床，有美国临床，有国际多中心。比如益方、新元素、Arthrosi似乎都把目光投向了美国市场，启动国际多中心。笔者不做评述，但历史经验告诉我们，苯溴马隆和雷西纳德在美国的经历有多惨，这几家美国临床的路就有多难走。美国慢性病用药临床难度极大，临床样本量大，安全性条件苛刻，更何况，URAT1抑制剂根本就不在美国临床一线用药里。国际多中心玩家只能自求多福。4、谁在III期谁在混，CDE早晚收拾你回到中国临床，笔者发现，CDE对URAT1III期临床要求越来越苛刻。我们来捋一捋CDE的尺度变化：2019年，恒瑞获准进入III期临床，对照别嘌醇（II期对照苯溴马隆），起初样本量是288例，2021年样本量改为708例，历经三年还未公布结果，而在2022年11月重新启动了联合非布司他的II期，一路坎坷。是否因为化合物和雷西纳德属于同一系列，临床开发也遇到了类似的问题，笔者不得而知。再看Dortinard，在日本III期临床，分别做了苯溴马隆和非布司他的非劣，成功上市。2022年进入中国的III期，要求做非布司他优效。XNW3009在Dortinard之后进入IIb/III期，对照非布司他（II期对照苯溴马隆）。其他没有阳性对照的管线均未进入IIb或III期。几乎可以肯定的是，除了Dortinard和XNW3009，其他人都需要重新做II期。而且此刻的II期，大概率只能双盲对照非布司他了。由此可见，CDE对于URAT1的临床要求在提高：进III期前的阳性对照试验似乎成了必要条件，III期的对照组也只可能是非布司他。在中国进III期，谈何容易。总而言之，创新药前路艰险，国内的URAT1领跑者走到今天实属不易，但革命尚未成功，同志仍需努力！校对|乔维钧End 往期精选 围观 ‍ADC高景气利好！东曜药业差异化CDMO战略初见成效，现金流实现首次转正 热文Cell Research：阿司匹林能促进DNA双链断裂高保真修复，或可预防癌症 热文罕见疾病的新突破：发现三种罕见病未知的遗传原因 热文面对提上日程的单身女性冻卵，国内首个保障冻卵安全的硬件系统发布！ 热文 发现干细胞清理蛋白质垃圾的特殊机制，或为防治老年疾病带来新希望！ 点击“阅读原文”，了解更多~