PSMA Therapeutics

一个新的百亿美元药物市场正在形成。Precedence Research发布的报告显示，2024年全球放射性药物市场规模为67.4亿美元，预计到2033年，这个数字将以8.2%的复合增长率，达到136.7亿美元。图片来源：同写意虽然该赛道涌现出一批Biotech，凭借创新的技术和管线，正把这种先进疗法带向更广阔的应用市场，可最后的故事不太可能由它们来主导——以诺华、拜耳为代表的制药巨头环伺左右，摩拳擦掌。过去几年，资金越发频繁地流向这片蓝海：不仅是风投机构，还包括来自药企的钱。MNC通过参与Biotech的融资，或者直接引进管线，买下公司，深度参与到这场创新竞赛里。由此，行业格局似乎也逐渐呼之欲出。下文，将梳理五家制药巨头在放射性药物上的布局。它们采取各种策略，希望建立起自己的话语权。1拜耳：先驱不易作为最早一批押注放射性药物的MNC，拜耳2009年就与Algeta达成合作，获得Xofigo的全球独家销售权。Xofigo不包含靶向部分。相反，该药物利用镭的化学性质，使其能够与骨矿物质结合，从而帮助将药物定位到骨周转率高的部位。2013年，FDA批准Xofigo上市，作为全球首款α粒子放射性药物，用于治疗晚期骨转移型去势抵抗性前列腺癌。次年，拜耳顺势斥资29亿美元并购Algeta，完全将Xofigo收入囊中。通过这次收购，拜耳希望借此提振其药物部门。Algeta曾预计，到2018年，Xofigo全球销售额将超过10亿美元，但事实上，它在2017年达到的峰值是4.08亿美元。问题出在临床数据。2017年底，拜耳公布Xofigo与强生的Zytiga、类固醇联合使用的III期出现死亡和骨折事件后，该药物的销售额一直在下降。拜耳2024年财报并未披露Xofigo的销售额。GlobalData预计，Xofigo在2024年的销售收入仅为2.44亿美元，到2030年将降至1.61亿美元。不过，这家巨头正试图重铸自己的荣光。2021年，拜耳收购Noria Therapeutics和PSMA Therapeutics，获得一款靶向PSMA的小分子α粒子疗法的开发权益，进一步扩展其靶向α疗法的肿瘤学产品组合。2023年，通过战略合作，拜耳以4500万美元的预付款和高达17亿美元的里程碑付款，从Bicycle Therapeutics获得专有肽的使用权，计划将之用于开发针对几种未公开的癌症靶点的靶向放射疗法。根据其管线信息，拜耳至少有两种临床阶段的放射性药物正在开发中：225Ac-Pelgifatamab和225Ac-PSMA-Trillium，这两种都是针对晚期前列腺癌的早期研究中的候选药物。2诺华：一骑绝尘有目共睹，当前在放射性药物领域最为成功的MNC，非诺华莫属。跟拜耳相似，这家瑞士制药商通过并购快速建立起自己的版图：2017年，以39亿美元收购的Advanced Accelerator Applications，获得Lutathera——2024年营收同比增长20%，达到7.24亿美元；2018年，以21亿美元收购Endocyte，获得Pluvicto——2024年营收同比增长42%，达到13.92亿美元。Pluvicto以及即将突破“重磅炸弹”门槛的Lutathera证明，监管、制造复杂的放射性药物，同样有自己的广阔市场前景。诺华放射性配体治疗实体瘤战略副总裁Geoff Towle认为，与竞争对手相比，诺华在全球范围内建设了“行业领先的放射性配体研究和生产基地”。这一定程度促成其商业化产品飞速放量。尽管遥遥领先，诺华仍在持续投资放射性药物领域，加强自己的管线组合。2024年，该公司斥资10亿美元收购Mariana Oncology及其前景看好的产品线，其中最有潜力的产品线是MC-339，这是一种正在研究用于治疗小细胞肺癌的放射性疗法。Towle透露，诺华最近还启动了下一代放射疗法AAA817的两项关键试验，用于治疗前列腺癌。与Pluvicto一样，AAA817靶向PSMA，但携带的是基于锕的有效载荷，可以提供更高的效力。除了拓展产品线，另一大被诺华采用的策略，是扩大商业化产品的适应症。例如，3月底，诺华赢得FDA对Pluvicto的关键批准，使该药的潜在患者人数增加三倍，允许其在紫杉烷类化疗之前治疗PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。诺华介绍，化疗前mCRPC是Pluvicto实现50亿美元峰值销售额的最重要的适应症。现阶段，诺华还在尝试将放射性药物从前列腺和神经内分泌肿瘤，推向患者需求尚未得到满足的其他领域，例如乳腺癌和肺癌。3阿斯利康：抗癌新篇肿瘤治疗业务长期是阿斯利康的“现金牛”。2024年，该板块营收同比增长24%，达到223.53亿美元，占据阿斯利康总营收的41%。而随着产品的迭代，放射性疗法逐渐进入这家英国制药巨头的视野。它透露，核素偶联药物（RDC）已经成为公司肿瘤学研发战略的重要组成部分，也是多元化产品组合的关键——预计RDC将在2030年之后成为阿斯利康业务的强大推动力。2024年，阿斯利康以高达24亿美元收购Fusion Pharmaceuticals，正是进入放射性药物市场。Fusion为其带来了一款候选药物FPI-2265。阿斯利康生物工程和肿瘤靶点发现高级副总裁Puja Sapra透露，FPI-2265针对PSMA阳性mCRPC患者的II/III期试验，预计在2025年下半年获得读数。不过，距离获批上市可能尚需时日。GlobalData认为，该疗法最早将于2028年商业化，到2030年的销售收入也仅为1.82亿美元。阿斯利康还在研究AZD2068，这同样是Fusion开发的另一种RDC，旨在靶向表达EGFR和cMET标记的细胞。目前，AZD2068正处于针对晚期实体肿瘤的I期临床。根据管线规划，预计该研究最早在2026年就会有结果。产品管线之外，阿斯利康也对“分子成像和计算病理学”饶有兴趣。Sapra表示，这将“增强放射性结合物的输送和监测”，最终目标是“为正确的患者提供正确的治疗”。4BMS：锕系先锋诺华的重磅产品虽然正在跑马圈地，但并非没有薄弱环节。例如，Pluvicto、Lutathera选择镥-177这种β核素放射性同位素，就没有α粒子那样能提供更高的能力——比β粒子高400倍，进而引起更频繁的双链DNA断裂，实现高效、精确杀灭肿瘤细胞。理论上，利用锕-225的放射性药物，有可能比已经批准的Lutathera带来更佳的疗效。BMS正着手打造自己的锕系元素产品矩阵。2023年，BMS以41亿美元收购了RayzeBio及其基于锕-225的平台，在放射性药物赛道迈出重大一步。虽然成立时间尚短，RayzeBio却在锕系元素放射性药物治疗方面占据领先地位，拥有多个潜在First-in-Class和Best-in-Class项目。其中，RYZ-101靶向生长抑素受体2（SSTR）的RDC，这是一种通常在某些实体肿瘤中表达的蛋白。围绕RYZ-101，BMS开展了三项临床试验：一项针对胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）的III期研究，以及一项针对不可切除的转移性乳腺癌和广泛期SCLC的I期研究。BMS透露，针对SCLC的研究结果将于2025年晚些时候公布，而GEP-NET的关键数据预计在2026年对外揭晓。如果一切顺利，RYZ101有望成为美国首个获批的基于锕-255的放射性药物。RYZ-801则是另一款值得关注的候选产品。该药由一种肽与锕-225放射性有效载荷结合而成。据悉，RYZ-801靶向GPC3蛋白，已经在2024年底进入临床，用于治疗肝细胞癌，目前正在招募患者。此外，收购RayzeBio还为BMS带来了“IND生成引擎”，可以在未来几年内产生“几种候选治疗药物”。相关负责人称，BMS正在推进多个临床前项目。而生产制造能力方面，BMS位于美国印第安纳波利斯的工厂已全面投入运营，可以支持临床样品供应。BMS还打算扩大该工厂，以支持商业规模运营。5礼来：全线出击对于治疗用放射性药物，即眼下投资关注的主要细分领域，礼来可谓是刚进“新手村”。2023年10月，通过一笔14亿美元的收购，该MNC真正下场。礼来肿瘤学部门总裁Jacob Van Naarden称，他们对这种新兴治疗方式的潜力感到非常兴奋，并将收购Point Biopharma视为“投资开发多种治疗癌症的放射性药物的开始”。与Point的交易披露时，礼来获得PNT2002、PNT2003这两款处于III期临床的药物，以及几个处于早期阶段项目。不过，PNT2002、PNT2003与诺华两款商业化产品适应症存在重合，意味着它们的上市和销售道路可能并不容易走。2023年12月，PNT2002的III期结果令人失望：与雄激素受体阻断相比，该药物将死亡或疾病进展的风险降低了29%——符合统计学显著性，但低于分析师的预期。这笔14亿美元巨额收购的更大价值，或许是让礼来拥有一个工厂平台。Point是自带生产能力的Biotech，18万平方英尺的园区，属于世界上最大的放射性药物制造工厂之一。并且，陆空交通区位的优势，让货物可以快速进出，覆盖欧美等主要市场。但作为后来者，礼来不打算将鸡蛋放在一个篮子里。相反，它要发挥自己的体量优势，多次下注，尤其是在靶点技术方面，以此提高成功概率。2024年，礼来加快了进军放射性药物的步伐。5月，它从Aktis Oncology引进新型小蛋白技术平台生产放射性药物。7月，礼来又跟Radionetics Oncology签署投资协议，有机会以10亿美元的价格后者收购。此外，作为放射性药物的重要一环，核素的布局也没有被礼来落下。Point已与德国Lu-177生产商ITM Isotope Technologies Munich签订并扩大供应协议，一定程度减轻了礼来在核素方面的压力。2024年8月，礼来还通过可转换贷款方式，向一家名为Ionetix的同位素供应商投资了1000万美元。Ionetix位于美国的工厂运行着一台回旋加速器，该机器通过用质子束轰击镭-226来生产锕-225。来源 | 同写意（药智网获取授权转载）撰稿 | 写意君责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

中国核药产业创新链盟将举办对接交流会系列活动之“中国新药向‘核’处去”，遴选“一线一流”专家共研核药未来，助力产业创新与发展。 随着诺华三季报的披露，Pluvicto在今年前三季度中取得10.41亿美元的营收，成为全球首款销售额突破10亿美元的核药产品。Pluvicto的火爆，也让核药成为各大MNC的重点布局方向。 虽然核药已经拥有近百年历史，但却始终不温不火，直到RDC药物的出现，让才其重新成为肿瘤治疗领域的重要方向。与ADC原理类似，RDC也是将精准靶向分子和强力杀伤因子用连接臂偶联在一起而设计开发的一种药物形态。 图：RDC结构示意图，来源：招商证券 与其他小分子靶向药物或ADC药物相比，RDC药物的放射性核素不需要与细胞直接接触，Linker在起效过程中不需要断裂，提高了RDC药物在体内的稳定性和安全性。同时，由于核素通过辐射方式杀伤癌细胞，在辐射半径内，肿瘤细胞即使没有相应抗原，也能通过交叉火力效应杀伤更多肿瘤细胞，从而具有更好的抗耐药性。 RDC药物的优势以及核药在医学诊断、治疗中独特的作用让全球核药市场迅速升温。根据Precedence Research预测，2023年全球核医学市场规模为106.5亿美元，预计到2033年将超过314.4亿美元。尤其是Pluvicto销售额的持续爆发，更是验证了核药的成功路径。 时代大势面前，各大MNC均在核药赛道频频加码，诺华、礼来、阿斯利康、BMS、赛诺菲频频通过投资、并购增加自身在核药领域的筹码。一场关于MNC的“核”竞赛早已悄然开启。 1 诺华：当之无愧的龙头 坐拥Pluvicto这个重磅核药产品，诺华无愧是当今世界最大的核药赢家。 诺华对于核药的布局，最早要追溯到2017年。诺华斥资60亿美元先后收购了法国创新药公司AAA（Advanced Accelerator Applications）和美国生物制药公司Endocyte，并以此为基础，将核素药物作为其四大技术平台之一。 可以说，诺华是最早将核药技术上升到公司核心战略的MNC巨头。 2018年，诺华从AAA公司获得的首款RDC药物Lutathera得到FDA批准上市，用于治疗SSTR阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤患者，成为首款FDA批准的放射性配体疗法，开启了RDC靶向治疗的新时代。 尽管获批的仅是市场很小的罕见病适应症，但Lutathera上市依然取得了不俗的销售成绩，上市第一年就取得了1.67亿美元的销售额，第二年营收额就增至4.41亿美元。不过，受疫情及适应症影响，Lutathera的营收在2020年-2022年陷入停滞，2023年才重新恢复增长。今年前9个月，Lutathera收获了5.34亿美元营收。 图：Lutathera营收一览，来源：锦缎研究院 Lutathera仅算是诺华在核药领域的小试牛刀，2022年3月获批上市的Pluvicto才是真正的重磅产品。Pluvicto被FDA批准用于治疗去势抵抗性转移前列腺癌患者（mCRPC）。与Lutathera不同，Pluvicto针对的前列腺癌是男性第二大癌种。2023年，美国新发病人数约28.83万人，存量患者高达334万人，市场空间巨大。 果然在上市后，Pluvicto不负众望的取得营收高增长。在产能受限的情况下，首年销售额就达到了2.71亿美元，2023年继续放量，全年销售额9.8亿美元，增长261%。今年前9个月，Pluvicto的营收就已经突破10亿美元大关，毫无疑问是最成功的核药产品。 Pluvicto和Lutathera的成功商业化，让诺华继续加大在核药领域的布局。通过一系列的投资及授权合作，诺华获得了大量早期研发管线，并从中选择有潜力的管线进行临床研发。目前，诺华已经有8个核药管线，包括2个上市产品和6个处于临床1期的管线。 图：诺华RLT管线，来源：公司官网 在核药逐渐火热的2024年，诺华也没有停止扩张的步伐。4月底，诺华与PeptiDream签署了总价值约29亿美元的合作协议，共同开发多款大环肽靶向偶联核药；5月初，又以10亿美元预付款以及7.5亿美元的潜在里程碑付款收购Mariana Oncology，以加强放射性配体疗法的布局。 内部不断拓展已上市产品适应症，外部持续高效BD的战略下，诺华将核药领域变成自己的主场，希望以绝对领先的地位长期领跑该赛道。 2 拜耳：核药领域先行者 拜耳在核药领域的布局虽然不及诺华，但也是较早布局核药赛道的MNC之一。 早在2009年，拜耳就与Algeta联合开发Xofigo（氯化镭223），并于2013年获批上市，用于治疗晚期骨转移型去势抵抗性前列腺癌。拜耳也顺势以29亿美元的重金买下了Algeta，拿下了Xofigo的所有权益。 自2013年上市后，Xofigo销售额便稳步上升，2017年达到4.71亿美元。但Xofigo仍属于传统放射性治疗药物，市场空间有限，2017年-2020年销售额分别为4.08亿欧元、3.51亿欧元、3.03亿欧元和2.62亿欧元，逐年下滑。 尽管Xofigo并没有成为一款大药，但拜耳并未停止核药领域的布局，只不过与诺华全面重注核药赛道不同，拜耳更专注于开发靶向α粒子的疗法。与177Lu等发射的β粒子相比，α粒子在组织中生效的距离更短，但是在有效距离内对细胞的杀伤效果更强。 2021年的时候，拜耳大手笔收购Noria Therapeutics和PSMA Therapeutics，获得了一款靶向PSMA的小分子α粒子疗法的开发权益，这是一种基于锕-225的放射性核素疗法，此次收购扩展了拜耳的靶向α疗法（TAT）的肿瘤学产品组合。 2023年5月，拜耳又以4500万美元的预付款以及潜在高达17亿美元的里程碑付款，与Bicycle Therapeutics达成一项战略合作协议，双方将利用Bicycle的合成肽技术，在肿瘤学领域合作开发、制造和商业化RDC。 目前拜耳共有7个处于临床前阶段和2个处于早期临床阶段（BAY 3546828、BAY 3563254）的RDC在研。 图：拜耳核药领域布局，来源：公司官网 3 礼来：加速布局核药 在减肥药和阿尔兹海默症均取得突破的礼来，亦在最近两年连续重金投入核药赛道。 礼来关注核药赛道很早，早在2006年和2009年，就参与了分子成像公司Avid Radiopharmaceuticals的B轮和D轮融资，并在2010年以8亿美元收购了该公司。但此后礼来在核药领域就没有什么大的动作了。 直到2023年，礼来开始加码核药赛道。先是在9月参与了Mariana Oncology 1.75亿美元的B轮融资（这家放射性药物研发公司在今年5月被诺华以10亿美元收购）；10月，礼来宣布将以14亿美元收购核药生物技术公司Point Biopharma，标志着礼来正式进军核药领域。 Point是一家放射性疗法制药公司，拥有一系列正在开发的临床和临床前阶段放射性配体疗法，用于治疗癌症。核心资产包括已处于临床III期的一款针对转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的靶向PSMA的疗法PNT2002，以及下一代放射性配体疗法技术平台和相应的核药供应链。 图：Point管线布局 ，来源：新浪医药 通过这笔交易，礼来获得了核药研发、生产、制造和商业化的全产业链条，甚至可直接与诺华展开竞争。 今年礼来在核药领域再度加码。 先是5月与Aktis Oncology达成合作协议，以6000万美元的预付款，以及高达11亿美元的额外里程碑付款和销售特许权使用费，获得在全球范围内开发由Aktis发现的、针对礼来选定的一系列明确靶标的放射性药物和诊断产品的权利。 而后又在6月与Radionetics Oncology达成战略合作，共同推进靶向GPCR的新型小分子放射性药物的研发，用于治疗广泛的实体瘤。同时，礼来向其注入1.4亿美元的前期资金，并获得了收购Radionetics的排他权，潜在收购款为10亿美元。 礼来在核药领域的一系列举措，意味着其正在积极扩大其在核药领域的研发管线，未来或将在该领域有更大举动。 4 阿斯利康：24亿美元收购 阿斯利康得以进入核药赛道，完全源于小规模一次投资。 2020年11月，阿斯利康与Fusion Pharmaceuticals达成合作，开发和商业化下一代α发射放射性药物和治疗癌症联合疗法。虽然这笔交易只有500万美元的首付款和4000万美元的里程碑付款，但此次交易为阿斯利康进入放射性药物领域提供了一个切入点。 今年3月，阿斯利康就宣布耗资24亿美元收购了Fusion，并获得其4款在研放射性药物，包括FPI-2265、FPI-1434、FPI-2068和FPI-2059。 其中FPI-2265是一款针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）的靶向药物，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），II期临床试验结果表明，FPI-2265 对既往接受过大量治疗的进展性 mCRPC 患者有疗效，包括既往接受过基于177Lu放射配体疗法的患者。 5月7日， 阿斯利康FPI-2265启动了一项II/III期临床研究，旨在评估 FPI-2265 在既往接受过 177Lu-PSMA-617或其它177Lu-PSMA放射性疗法治疗的PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的安全性和有效性。 此外，在买下Fusion三个月后，6月，阿斯利康再次投资核药CDMO公司Nucleus RadioPharma，开始布局核药产能。 阿斯利康在核药领域布局虽然才刚刚开始，但一出手就是24美元的大手笔，毫不掩饰其在核药赛道的野心。 5 赛诺菲、BMS、罗氏 除上述跨国药企外，布局核药的MNC队伍仍在不断扩大。 今年9月，赛诺菲宣布，与RadioMedix和Orano Med达成总额超3.2亿欧元的独家许可协议，将共同开发基于同位素铅（lead）的放射性配体疗法（RLT）用于癌症治疗，首次进军核药领域。 紧接着10月，赛诺菲又发布公告称，将与Orano Med共同投资一家新实体，专注于基于铅-212（²¹²Pb）α发射同位素的下一代放射性配体疗法（RLT）的发现、设计和临床开发，赛诺菲将进行3亿欧元的股权投资，占新实体约16%的股权。 另一方面，BMS在2023年12月宣布以41亿美金收购成立仅三年多的核药公司RayzeBio。RayzeBio是一家处于临床阶段的放射性药物疗法（RPT）公司，在锕系元素放射性药物治疗领域处于领先地位，拥有多个潜在的“First-in-Class”和“Best-in-Class”药物开发项目。 通过此次收购，BMS获得了一项胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的临床RPT项目、多项临床前资产以及位于印第安纳州的GMP生产设施以及基于α核素的差异化放射性药物技术平台和多款在研创新产品，包括RYZ101、RYZ801等创新靶向核药。 罗氏在核药的布局并不多，2023年9月，罗氏旗下的基因泰克（Genentech）与PeptiDream达成合作协议，共同发现和开发新型大环肽-放射性同位素偶联药物。为此，基因泰克付出了4000万美元预付款以及未来可能高达10亿美元的里程碑付款。这笔交易为罗氏切入核药赛道提供了很好的机会。 概括而论，Pluvicto的爆发让MNC看到了核药赛道的机遇。相信随着越来越多MNC的入局，这个赛道必将在未来成为医药主流赛道之一。2024年，即是核药的爆发“元年”。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

一场由“核”引发的创新药新赛道风口已经到来。 据Evaluate的预测，2026年放射性药物疗法的年销售额将超过60亿美元。如果算上诊断试剂，市场规模还要翻一番。核药正迅速成为MNC和投资者的新宠。 过去几年，核药领域共进行了约86笔战略交易，特别是2022年，交易数量相比2021年翻了近3倍。从融资事件来看，核药领域发生的融资数量稳步上升。融资规模也在提高。如2023年前三季度的平均融资额（5100万美元）已经是2018年2600万美元的2倍。 今年部分MNC在核药领域的重磅交易，根据公开信息收集整理 到了2024年，核药赛道非但没有熄火，反而越烧越旺，已然成为全球制药巨头们的必争之地。 就在9月份，赛诺菲以3.2亿欧元的投资，宣布加入“核药”市场竞争，与RadioMedix和Orano Med达成独家许可协议，共同开发基于同位素铅（lead）的放射性配体疗法（RLT）用于癌症治疗。 赛诺菲此次进军核药领域，是其在医药版图上的又一战略性扩张。特别是在拳头产品度普利尤单抗专利即将在未来几年到期的情况下，赛诺菲迫切需要找到能够接棒的产品。 尽管过去2年，已有多个重磅交易，但到了2024年多家MNC非但没有放缓节奏，反而大额交易频出，各自积极入局。像诺华和拜耳这类MNC已经开始深度参与核药领域。特别是诺华，经过几年布局，已然成为核药领域的领跑者。 诺华的高举高打 诺华是近几年核药领域动作最大的MNC，到了2024年，他的脚步依然没有慢下来。 2024年4月底，诺华与PeptiDream签署了一项价值总价值约29亿美元的合作协议（包含1.8亿美元预付款，27.1亿美元里程碑以及一定比例的销售分成），共同开发多款大环肽靶向偶联核药。这是两家公司2019年达成环肽PDC合作之后又一次牵手。 作为核药龙头，诺华的治疗性RDC药物也被视为ADC之后的热门偶联药物方向之一，而将其与环肽结合，或许会是RDC之后又一次成功的迭代。 紧接着在5月2日，诺华宣布收购Mariana Oncology，以加强放射性配体疗法的布局。根据协议条款，诺华将支付10亿美元预付款，并在完成预定里程碑后再支付7.5亿美元。 Mariana Oncology成立于2021年，聚焦开发靶向肽核药，其核心资产MC-339是一种基于锕的放射性配体疗法，正在研究用于治疗小细胞肺癌，其靶点并未披露。此次收购后，诺华不仅获得了Mariana Oncology的配体发现平台，还获得了放射偶联平台，能利用α和β放射性核素满足不同的治疗需求。 可以看到诺华在核药的布局已经开始向下一代渗透。之所以诺华有这样的底气，来自其核药商业化的回报。 诺华整体收购核药企业建设核药能力，据公开信息整理 2017年，诺华以39亿美元收购了Advanced Accelerator Applications（AAA），从而获得了用于治疗生长抑素受体（SSTR）阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）的Lutathera。 第二年，诺华首款RDC药物Lutathera便获得FDA批准上市，时至2023年，该药销售额达6.05亿美元，同比增长28%。今年上半年Lutathera以16%的增速实现收入3.44亿美元。 2018年，诺华以21亿美元收购Endocyte，进一步得到了治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的放射配体疗法Pluvicto，其后于2022年获批上市。 上市当年，Pluvicto即实现收入2.7亿美元，2023年继续放量，全年销售额9.8亿美元，同比增长超260%，成为全球年销售额最高的放射性治疗药物。今年上半年，Pluvicto以45%的增速实现收入6.55亿美元，今年大概率能突破10亿美元大关。表现如此抢眼，诺华还在推进Pluvicto用于更前线的治疗方案，及拓宽适用人群。 两款RDC药物商业化的成功，让诺华开始持续下注核药。 全面出击，扩充管线 消化了两家公司的资源，诺华已经拥有评估核药的能力，开始收购产品权益。 这段时间，诺华将目光瞄向处于研发早期的产品，既降低了交易金额，还能获得不同的辐射粒子、不同的靶点以及不同适应症。比如通过对于几款处于临床1/2期产品权益的收购，获得了一系列FAP靶点产品，有效拓展了FAP高表达的瘤种。 诺华部分产品权益收购，根据公开信息整理 通过检索Clinicaltrials，发现41项有关FAP靶点放射性药物的临床试验，由企业申请的共有6项，其中3项归属为诺华所有（NCT04939610、NCT05262855和NCT05641896），适应症分别为实体瘤、胰腺导管癌和胃肠道肿瘤。 诺华于2021年7月开启的1项关于Ga-68 FAP-2286和Lu-177 FAP-2286诊疗一体化的临床1/2期试验，是全球首个发起FAP注册临床试验的企业，其他企业启动时间要比诺华晚2年多。也就是说，如果未来3年，诺华的FAP靶向放射性药物成功陆续上市，不仅能带来新的增长曲线，同时还无人能正面竞争。 接下来，诺华开始尝试与其他企业进行战略合作开发。特别是在2021年后，诺华希望通过新的平台技术，改善核药负责靶向部分的分子性能，包括分子量小、穿透性强、亲和力高、靶向性强、体内滞留时间长等，来提高核药疗效和安全性，是核药更贴近临床需求。 此外，诺华也有参与投资核药研发企业，例如通过投资Aktis Oncology可深度孵化a粒子标记技术平台。 正是有了这一系列操作，目前诺华拥有有8条核药管线，除去2个上市产品外，还有6个处于临床1期的管线。 诺华核药管线，数据源自企业财报 对于已经上市的Lutathera，诺华还在扩展胃肠胰神经内分泌肿瘤1线治疗适应症，目前处于临床3期阶段；扩展儿童适应症、胶质母细胞瘤适应症和广泛期小细胞肺癌1线治疗适应症都处于临床2期阶段。 除了积极拓展已上市核药的适应症外，诺华也在开发LU-177标记不同靶点的放射性治疗药物，如胃泌素释放肽受体（GRPR） -NeoB、成纤维细胞活化蛋白（FAP）、整合素α-v、β-3/5。新的靶点能在多种恶性肿瘤中异常高表达,如乳腺、前列腺、胰腺、肺和中枢神经系统，且均以诊疗一体化策略进行开发。值得注意的是，除诺华外，其余各大MNC或是核药企业也在积极布局Lu-177标记的放射性治疗药物，只是他们的靶点并无明显创新。 诺华Lu-177标记新靶点药物临床试验汇总，数据源自Clinicaltrials 另一款已经上市的Pluvicto，靶点为PSMA。诺华同步开展了3项3期临床试验，均为前列腺癌，通过不同联合治疗方案，以及治疗前移到1线，前列腺癌的分型（少转移性前列腺癌），预计未来几年适应人群范围还将持续扩宽。 AAA802和AAA817这两个同样靶向PSMA的药物则展现出了诺布布局的前瞻性。 以上市的两款RDC药物为例，从药物结构上来看两款药物的核素均为Lu-177，能够产生β粒子射线，半衰期接近一周，适合小体积的肿瘤和转移灶的清除。有它们珠玉在前，RDC的研发也多集中在β核素Lu-177上。可随着研发的深入，药企也开始寻求布局创新核素，α核素开始走向前台。 在α核素中，Ac-225被认为最具前景。因其半衰期达9.9天，长于Lu-177的6.647天，生产、治疗时间更为充足，并且基于其释放的α粒子的特性，结合Ac-225开发的药物，有效性和安全性方面在理论上会比Lu-177更有优势。 不只是诺华，多家MNC都围绕Ac-225做了布局。 包括诺华17.5亿美元收购的Mariana、礼来14亿美元收购的Point pharma、BMS41亿美金收购的Rayzebio以及阿斯利康20亿美元收购的Fusion，它们旗下均有基于Ac-225开发的管线。频繁的交易也意味着，未来基于Ac-225的产品将是一个重要竞争领域。 考虑到核药在研发、临床、生产和使用等环节都受到严格监管。诺华在核药领域的先发优势还将持续一段时间。 MNC争相布局 让诺华一家独美，显然是其他MNC不愿看到的，核药赛道已经成为MNC的必争之地。 核药商业化之路存在极高壁垒，包括成熟、完备的核药上下游产业链，以及生产、运输等多个环节都需要大量的资金投入。对于核药Biotech来说，想自己走通这条路，难度极大，卖给财大气粗的MNC或许是更好的选择。而通过并购、合作切入新赛道也是MNC的常规操作。 以同样深耕多年核药领域的拜耳为例，尽管早在2013年，拜耳研发的镭-233药物Xofigo便获批上市用于治疗前列腺癌。但此后拜耳还是陆续通过收购Algeta、Noria和PSMA Therapeutics等公司，来加强其在核药领域的研发和市场影响力。 通过这些收购，拜耳不仅获得了基于锕-225和一种靶向前列腺特异性小分子抗原（PSMA）差异性α放射性核素疗法的专有权。还扩大了拜耳现有的肿瘤靶向α疗法（TAT）产品组合。此后在2023年5月，拜耳与Bicycle Therapeutics plc达成一项战略合作，共同开发多个双环肽靶向放射偶联药物。 其他MNC如阿斯利康、罗氏和礼来等也通过股权投资、技术引进等方式积极进入核药领域。如礼来在2023年10月宣布收购POINT Biopharma，获得了包括PNT2002和PNT2031在内的多款处于临床后期的核药物。 2023年12月，BMS以41亿美金收购成立仅三年多的核药公司RayzeBio，将核药市场推向新的高潮。2024年3月，阿斯利康宣布收购Fusion Pharmaceuticals，获得了基于同位素锕（actinium）的放射偶联药物管线，以及其他相关研发与生产设施。 罗氏和默沙东在核药领域的布局主要是合作。例如默沙东早在2021年就与Fusion达成合作，主要是评估核药与K药的联合疗法；2023年3月，默沙东又与Ratio Therapeuticsd合作推进核药研发。罗氏则通过在2023年9月与PeptiDream达成一项超10亿美金核药研发合作进入核药领域。 阿斯利康在今年3月用24亿美元收购Fusion Pharmaceuticals入局核药，但早在2020年，阿斯利康便与Fusion达成开发和商业化下一代α核素放射性药物和治疗癌症联合疗法的合作。2023年4月，Fusion宣布其新药IND申报获得受理，将携手阿斯利康共同开发。那么此次的收购也就顺理成章了。 从阿斯利康的角度来看，Fusion也颇具价值。首先，它拥有的α核素平台和较为领先的产品管线。Fusion的225Ac-PSMA虽然进度并非靠前，但也算第一梯队。其次便是Fusion特殊的Linker设计平台，可以减少未结合的药物分子在体内的循环，从而增加安全性。Fusion可以通过该平台源源不断地利用经验证的前体来产生FPI-2068这样的组合分子，使得临床候选药物的验证性更具优势。最后便是其Ac-225的生产以及CMC能力。 通过并购完成对供应链和生产配送能力的建设成为MNC入局的固定打法。当然，核药自身的属性也使得核药Biotech们被MNC收购是最佳的选择之一。毕竟，核药的商业化困难重重。 MNC核药如何落地国内市场 即便是诺华，也在核药的商业化上遭遇过挑战。 中国同位素与辐射行业协会预计2025年，国内放射性药物市场规模将达到93亿元人民币，到2030年，市场规模将进一步增加至260亿元人民币。面对这样一个市场，诺华自然不会放弃。 根据CDE官网的信息，诺华自2000年起，便着手在国内准备启动核药的研发。根据临床试验的申请可以看出在国内市场的研发策略也是保持了诊疗一体化、适应症扩展及治疗前移。 值得注意的是，诺华安排进入国内临床开发的仅有标记Ga-68的放射性诊断药物，以及标记LU-177的放射性治疗药物。直到2023年，因全球同步开发策略，诺华才将诊疗一体化的NeoB引入。 不仅只有临床，为配合Pluvicto在国内获批上市，诺华做了不少准备。 由于Pluvicto的有效期从工厂包装好开始计时只有5天（Lutathera只有3天），因此在目标市场建厂生产成为刚需。为此，诺华在中国投资设立了一家全新的放射性药物生产基地，确保供应能覆盖中国及周边地区。生产基地位于浙江省嘉兴市海盐县核技术应用（同位素）产业园，投资总额预计超过6亿元人民币，计划在2026年底投入生产。 此外，诺华中国将在现有乳腺癌团队、血液肿瘤团队、肺癌和实体瘤管线团队的基础上，新组建放射配体疗法团队，加速国内对创新型放射配体产品的引入，以尽快触达国内患者。 诺华CEO曾在JPM 2024上明确表示了对于核药价值的认可和长期投入，相信在未来几年核药带来的营业收入将大幅度增加，核药收入将占其年度总营业收入极大比重。 随着越来越多MNC的入局，核药研发进程将进一步加快，也推动了医药行业在肿瘤治疗领域的创新。随着越来越多的药企加入，核药赛道正迎来前所未有的繁荣期，未来随着越来越多核药的上市和产业链的完善，核药势必能成长为新一代癌症主流疗法。至于谁能率先冲线，不仅取决于各自的研发能力和商业化决策，还要看谁能更好地满足临床需求和患者利益。 * 参考资料： 《nature》The radiopharmaceutical renaissance: radiating hope in cancer therapy doi.org/10.1038/d43747-024-00014-w 国家核安全局《2030年→260亿！国内放射性药物市场规模持续扩增》 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 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