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NASH（非酒精性脂肪肝炎）治疗领域又传来好消息。近日，89bio公布其用于治疗NASH的在研药物pegozafermin，在一项临床IIb试验中获得积极结果。Pegozafermin是一款成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物，拟开发用于治疗NASH与严重性高甘油三酯血症。 在公布的这项多中心、随机双盲、安慰剂为对照的IIb期临床试验中，共192例NASH患者纳入研究，结果显示，分别有27%与26%接受每两周一次44mg与每周一次30mg pegozafermin治疗的患者达成至少一个阶段的纤维化改善且NASH症状无恶化，是安慰剂组（7%）的3.5倍。此外，分别有26%与23%接受每两周一次44mg与每周一次30mg pegozafermin治疗的患者达成NASH症状清除且没有纤维化恶化，这是安慰剂组患者（2%）的12-14倍。 这些积极数据为NASH新药研发带来了一丝希望的曙光。事实上，自1980年NASH这一疾病被提出以来，针对NASH的药物研发已经开展了40多年，但鲜有成果。除了印度批准上市的PPARα/γ双重激动剂Saroglitazar，其他地区还没有一款NASH药物获批上市。 那么NASH药物研发为何这么难？如今又取得了哪些进展？ 致病机理扑朔迷离、试水公司屡变心碎玩家 NASH是一种由非酒精性脂肪肝（NAFLD）进展而来的严重慢性肝脏疾病。根据流行病学调查，全球的NAFLD患病率约为25%，其中10%-30%最终会发展为NASH。据全球肝脏研究所数据显示，预计到2030年，全球将有3.57亿人的生活受到NASH的影响，其中美国NASH患者人数约为1500万-3000万，中国约有5000万NASH患者。 据弗若斯特沙利文预测，到2025年全球NASH药物市场将达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元，期间复合年增长率为41.8%和24.6%。 由于市场空间极为庞大，NASH药物素来是全球新药研发领域的热门方向，吸引了吉利德、诺华、辉瑞等一众MNC的布局，但都纷纷折戟。 2019年4月，吉利德旗下ASK1抑制剂Selonsertib因在III期临床试验中错过一级终点和未达到预定48周临床终点而终止临床试验；2019年6月，诺华宣布其FXR激动剂emricasan治疗NASH的IIb期研究未能达到主要终点，进而停止患者治疗；2020年10月，辉瑞因旗下ACC1/2双重抑制剂PF-05221304存在安全性风险，宣布砍掉该临床管线；2021年11月，BMS报告了一项NASH资产的中期失败，目前该资产已被搁置。2023年2月，默沙东宣布决定终止MK-3655（NGM313）治疗NASH的IIb期研究。 造成这一切的根本原因在于NASH的病因非常复杂，涉及多条通路，多个靶点，多种细胞交叉相互作用。其风险因素包括胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫因素等。 除了发病机理复杂外，NASH药物研发还缺乏临床转化的动物肝纤维化模型，而且FDA还严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点，即必须采用肝组织穿刺病理学评价脂肪肝炎和纤维化程度的改善情况，不能用影像学、血清学评价作为上市审批的主要终点。种种因素使得NASH领域一度被认为是制药界的研发“黑洞”。 可以说，NASH药物的研发如同在一片迷雾中前行。不过，在这片迷雾中，研究者们还是找到了一丝方向。 NASH在病理生理学层面比较广为接受的成因是“二次打击”假说，即第一次“打击”是肝脏中脂类的过度沉积和其所带来的胰岛素抵抗，第二次“打击”是在第一次基础上多种细胞因子或炎症因子介导的脂肪酸过氧化所导致的炎症和氧化应激反应，最终导致NASH。 目前多数药物开发基于“二次打击”框架，针对这条路径上的不同环节进行药物靶点选择，主要集中于四类靶点：代谢类靶点，如改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、改善线粒体对脂肪酸摄取等；炎症类靶点，如抑制炎性细胞招募、阻断炎性信号传导等；消化类靶点：如调节肝肠轴循环、改善胆汁酸循环等；纤维化类靶点：如减少肝脏中胶原沉积、增强纤维分解等。 新靶点带来新希望 现阶段，围绕NASH的研究主要集中在靶向代谢、炎症及纤维化等多个潜在靶点上。 FXR 法尼醇X受体（FXR）是近年来NASH研究的一个热门靶点。它是一种核受体，主要在肝脏、肠道、肾脏中表达。FXR靶基因包括多个胆汁酸代谢/转运相关基因、脂质代谢相关基因以及糖代谢相关基因等，在NAFLD/NASH发生、进展和消退中起关键作用。 目前全球已有十余款针对NASH的FXR激动剂进入临床开发，其中美国Intercept制药公司的奥贝胆酸（Obeticholic acid，OCA）进展最快。它是一款胆汁酸类似物，于2016年5月获FDA批准治疗原发性胆汁性胆管炎。2019年，Intercept基于III期REGENERATEA研究的第一次中期分析结果向FDA提交了奥贝胆酸拓展适应症用于NASH的申请。但由于组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性，2020年，FDA给予该申请完整回复信（CRL），要求其补充更多数据。 2023年1月，基于REGENERATEA研究的第二次中期分析数据，Intercept再次提交奥贝胆酸用于NASH的适应症申请。Intercept曾在去年7月公布了REGENERATEA研究中第一个主要终点的第二次中期分析数据，结果显示，接受奥贝胆酸（25mg，每日1次）治疗18个月时有22.4%的患者实现了纤维化程度至少改善1级且未出现NASH恶化，而安慰剂组达到该指标的患者只有9.6%（p<0.0001）。目前，研究仍在继续，以搜集另一个主要终点全因死亡率和肝脏相关临床数据。FDA预计将在今年6月22日之前做出审评决定。 在NASH适应症上，国内研发进度较快的FXR激动剂有拓臻生物的TERN-101和雅创医药的HPG-1860。 THR 甲状腺激素(THs)对许多生理过程产生显著影响，例如生长、发育和新陈代谢。缺乏甲状腺激素会引发多种疾病。大多数TH效应由两种不同的甲状腺激素受体(THR)亚型介导，即THR-α和THR-β，其中THR-β亚型负责TH对肝脏的有益作用。 THR-β激动剂可通过促进脂肪酸的分解和改善线粒体功能来降低肝脏脂肪含量，改善肝功能。在NASH患者的肝脏中，THR-β活性水平降低，因此THR-β激动剂是治疗NASH的潜在治疗手段之一。 Resmetirom是THR-β激动剂的代表产品，由Madrigal公司研发，是目前研发进展最快的一款THR-β激动剂。Resmetirom在一项III期临床试验MAESTRO-NASH中已获得积极的安全性数据。MAESTRO-NASH是一项双盲、随机、安慰剂对照研究，其临床结果完全采用了肝活检的金标准。 在为期52周的连续肝活检研究中，950多例晚期肝纤维化（F2期和F3期）NASH患者接受了resmetirom治疗，与安慰剂相比，每日口服80 mg和100 mg剂量的resmetirom既达到了治疗一年后NASH缓解的主要终点，也达到了降低低密度脂蛋白胆固醇的次要终点。安全性方面两种剂量均耐受良好。 目前来看，resmetirom距离上市仅一步之遥。这是近年来NASH药物研发领域久违的好消息，在Madrigal公布这一临床数据后，公司股价飙升，单日暴涨268%。 PPAR 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是一类由配体激活的核转录因子，包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三种亚型。PPARα在肝脏中高表达，它的激活可降低甘油三酯水平并参与能量稳态调节；PPARβ/δ和PPARγ参与巨噬细胞的功能调控，激活后可使巨噬细胞由M1（促炎）表型向M2（抗炎）表型转化，从而减轻肝脏炎症。 针对NASH，PPARα/γ双重激动剂Saroglitazar已在印度获批上市，这是全球第一个获批用于治疗非肝硬化性NASH的药物。 其他进展较快的药物有Inventiva研发的PPAR α/γ/δ泛激动剂——Lanifibranor。目前，Lanifibranor已在II期临床研究中达到主要和次要终点，即NASH 缓解而纤维化不恶化，肝脏纤维化改善而NASH不恶化。这一积极结果支持Lanifibranor进入关键的III期临床研究。 FGF21 成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种内源性代谢激素，可调节能量消耗以及葡萄糖和脂质代谢，主要在肝脏、脂肪组织等中表达，在肝脏内起到调控生酮、糖异生、脂肪酸氧化等作用，在脂肪组织内起到调控血糖摄取、脂类代谢、PPAR-γ活性等作用。 目前，除了89bio公司的Pegozafermin外，FGF-21类似物还有Efruxifermin，这是一款由Akero公司开发，基于人体免疫球蛋白G1的Fc片段与FGF21融合多肽的长效FGF21类似物。在去年9月公布的一项IIb期临床试验中，efruxifermin 28mg和50mg剂量组均达到了改善肝脏纤维化的主要终点以及多个次要终点。 除了以上靶点外，在NASH领域还有GLP-1R、GCGR、FASN、ACC等靶点在研，还有不少联合用药的研究正在开展。作为一种慢性代谢性疾病，NASH的发病周期长、致病机理复杂、药物开发困难。尽管如此，NASH赛道的热度从未褪去。在经历了全球医药行业多年的投入以及一个个候选药物的黯然退场后，目前制药界已在释放积极信号，NASH新药研发很可能已经到了产生突破性进展的前夕。未来，这片蓝海市场的竞争程度无疑将更加激烈。 参考资料 1.89bio’s Phase 2b ENLIVEN Trial of Pegozafermin in Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) Achieved High Statistical Significance on Both Primary Histology Endpoints with Weekly (QW) and Every-Two-Week (Q2W) Dosing at 24 Weeks. 2.《非酒精性脂肪性肝炎(NASH)深度行研报告》，西南证券，2022-08-31. 3. FDA accepts intercept’s new drug application for the treatment of pre-cirrhotic liver fibrosis due to NASH. Retrieved January 19, 2023. 4.《FXR激动剂在非酒精性脂肪性肝炎治疗中的应用》，临床肝胆病杂志，2022-07-13. 5. Madrigal Announces Additional Positive Results from the Pivotal Phase 3 MAESTRO-NASH Clinical Trial of Resmetirom for the Treatment of NASH with Liver Fibrosis，Retrieved January 9th, 2023. 6. Akero treatment for NASH reduces liver scarring, achieves goals of mid-stage study. Retrieved September 13, 2022. 7.《NASH药物，百亿市场下一城》，西南证券，2022-10-09. 8.《NASH领域研发再获重磅进展，国内药企紧随海外龙头之后》，民生证券，2022-11-07.

治疗NASH（非酒精性脂肪肝炎）的药物，终于要来了。12月19日，Madrigal公司宣布，其在研NASH药物resmetirom 3期临床成功，上市近在咫尺。受此消息影响，Madrigal盘前暴涨212.13%，开盘后持续上涨。一个临床3期成功的药物，为何会有这么大的反响。这背后和NASH药物研发难度较大有关。自1980年NASH这一疾病被提出以来，针对NASH药物的研发，已经四十多年都没有取得实质性进展。今天我们分享一篇来自《药智头条》的行业研究文章，了解NASH药物研发具体难在哪里？ 发病机制复杂，药物研发类似盲人摸象 非酒精性脂肪肝炎是一种由非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）进展而来的严重慢性肝脏疾病。根据流行病学调查，全球的NAFLD患病率约为25%，其中10%—30%最终会发展为NASH，这意味着全球的NASH患者在1.9亿至5.8亿之间。作为一种常见的慢性肝病，NASH与肝脏中脂肪堆积直接相关，其可导致慢性肝脏炎症和肝细胞损伤，并可进展为肝纤维化、肝硬化，最终导致肝功能衰竭或肝癌。 NASH致病机理非常复杂，目前认为其主要与脂肪酸累积、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞和细胞凋亡等有关，但最重要的致病途径是什么还尚无定论。因此，对于药企来说，NASH药物研发很大程度上都是在盲人摸象，难度不言而喻。 在监管层面，药监部门对NASH药物的临床终点规定严格。FDA指出NASH的可靠诊断和对于NASH发展阶段的判断，只能通过肝活检标本的组织病理学检查来进行。因为NASH是一种弥散性的病变，采用快速穿刺方法，从肝内抽取少量的肝组织，直接在显微镜下观察其组织形态的改变，能比较准确地反映出病变的性质和程度。由于肝活检是一种侵入性手术，会产生一些副作用；而且一些患者不愿意进行活检。因此，这一要求无疑增加了NASH药物的获批难度。 近年来，NASH新药研发临床试验失败案例频发。 2019年4月，吉利德（Gilead Sciences）的NASH在研药物ASK1抑制剂selonsertib，在III期临床试验中遗憾失败。 这一名为STELLAR-4的3期临床试验招募了877例NASH诱发代偿期肝硬化患者，比较2个剂量的selonsertib和安慰剂对纤维化的影响。结果显示，用药48周18 mg组有14.4%、6 mg组有12.5%、安慰剂组有12.8%患者至少改善一级纤维化，错过预先设置的48周临床终点，受此消息影响吉利德股票在收盘交易中下滑3.5%。 2020年10月，辉瑞在公司网站产品研发管线和三季度报告中宣布，其开发的danuglipron(PF-06882961)+PF-06865571用于伴有肝纤维化的NASH中的I期临床试验已停止，danuglipron将不再作为NASH的潜在治疗药物被推进。Danuglipron是一款胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）激动剂。除了danuglipron药物外，辉瑞还于2021年7月，放弃了另一NASH候选药物——酮基激酶（KHK）抑制剂PF-06835919。而来自美国Intercept公司的FXR激动剂——奥贝胆酸（OCA），曾被看作是最有希望的一款治疗NASH的药物，这是一款FXR激动剂。在III期临床试验中，奥贝胆酸曾达到了改善一级纤维化的终点。但是因为其副作用问题，FDA认为奥贝胆酸不能证明获益大于风险，因而拒绝批准该药用于NASH的治疗。 百折不挠，NASH治疗终迎曙光 频频失败的临床试验，并未影响前赴后继的药企，也许这就是创新药研发的意义。终于，来自Madrigal公司的好消息为NASH治疗带来了曙光。Resmetirom是Madrigal公司在研的一款肝脏靶向的甲状腺激素受体－β（THR-β）激动剂。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥重要作用。在人体中具有降低低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和肝脏脂肪变性的活性。 通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生，THR-β有助于减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。而在NASH患者的肝脏中，THR-β受体活性水平降低，因此THR-β激动剂是治疗NASH的潜在治疗手段之一。其3期临床试验MAESTRO-NASH是一项双盲、随机、安慰剂对照研究，其临床结果完全采用了肝活检的金标准。 在为期52周的连续肝活检研究中，950多例晚期肝纤维化（F2期和F3期）NASH患者接受了resmetirom治疗，与安慰剂相比，每日口服80 mg和100 mg剂量的resmetirom既达到了治疗一年后NASH缓解的主要终点，也达到了降低低密度脂蛋白胆固醇的次要终点。安全性方面两种剂量均耐受良好，80mg、100mg和安慰剂的SAEs发生率分别为11.8%，12.7%和12.1%。目前来看，resmetirom距离上市仅一步之遥。 国内一众药企角逐蓝海市场 据弗若斯特沙利文报告，2020年全球NASH药物市场达到19亿美元，到2030年NASH市场将增长到322亿美元。国内众多药企嗅到了这一蓝海味道，纷纷入局。 歌礼制药的NASH在研新药——ASC41是一款THR-β激动剂，刚刚于今年10月完成II期临床首例给药，2期临床试验将入组约180例肝穿活检证实的NASH患者，患者入组预计于2023年第三季度完成。 拓臻生物的NASH在研药物——法尼醇X受体（FXR）激动剂——TERN-101正在进行2期试验。 FXR是肝脏和小肠中大量表达的一种核受体。胆汁酸是FXR的天然配体，胆汁酸与FXR的结合以及对FXR的激活对于调节胆汁酸合成、脂质代谢、炎症和纤维化的细胞通路的调控至关重要。TERN-101是高效非胆汁酸类FXR激动剂，目前正在开发用于治疗NASH。在IIa期LIFT临床试验中，在100例推测的非肝硬化NASH成人患者中，评估口服5 mg、10 mg和15 mg剂量的TERN-101的安全性、耐受性、疗效和药代动力学。 研究结果显示，在LIFT试验中，TERN-101普遍耐受良好，在各治疗组中不良事件发生率相似。所有治疗相关不良事件均为轻度/中度，且没有明显的剂量关系。除歌礼、拓臻外，赫吉亚生物的Kylo-0603、诚益生物的ECC4703也已经申报临床。其中赫吉亚生物的Kylo-0603为GalNAc偶联的THR-β激动剂，进一步提高了肝靶向性。诚益生物的ECC4703也是一款THR-β激动剂，在临床前研究中，ECC4703已证明相较部分激动剂的优效性，并且在NASH和血脂异常的动物模型中显示出优异的疗效。 除了THR-β、FXR靶点外，PPAR，GLP-1等靶点也是NASH的有力竞争者，根据湘财证券统计数据，目前国内共有89个NASH新药在研项目，大部分项目尚处于早期阶段。未来谁将率先突围，我们拭目以待。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。