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关注并星标CPHI制药在线 2025年1月30日，Vertex Pharmaceuticals宣布FDA批准Suzetrigine上市，用于治疗中至重度急性疼痛，这也是20多年来首款非阿片类镇痛药。 Suzetrigine(VX-548)是 NaV1.8 通道的靶向抑制剂。NaV1.8 是一种电压门控钠通道，选择性地表达于外周痛觉神经元，传递疼痛信号。Suzetrigine 通过高选择性抑制 NaV1.8通道，能有效缓解疼痛。 本次获 FDA 批准，Suzetrigine 的疗效验证主要基于 2 项针对急性手术疼痛的随机、双盲、安慰剂和活性的对照试验。一项试验是在腹部整形术后，另一项是在拇囊切除术后。 2 项试验的都表明，与安慰剂相比，高剂量（初始剂量 100mg，之后以 50mg/12h 维持治疗）的Suzetrigine 可在 48 小时内有效减轻疼痛；与安慰剂相比，两组 SPID48（48 小时内疼痛强度差异的时间加权总和评分）的平均差异分别为 48.4 和 29.3。 新机制镇痛靶点：Nav1.8 疼痛作为心脑血管疾病和肿瘤之后的第三大健康挑战，驱动了止痛药市场的快速增长，该市场扩张速度紧跟肿瘤药物之后，反映出临床中对更有效镇痛方案的迫切需求。据Mordor intelligence调查显示，2021年全球疼痛管理市场价值794亿美元，预计到2027年将增长至1207亿美元，复合年增长率为7.39%，因此镇痛药市场被认为是继GLP-1减肥药之后的下一个千亿金矿。 鉴于阿片类药物滥用与成瘾问题严峻，医药界正集中力量探索新型非阿片类、无成瘾性的高效镇痛药物。疼痛信号传递机制与细胞膜上的电压控制钠离子通道（Nav）密切相关，尤其是通过调控Nav通道活性可以干预疼痛过程。Nav通道家族包含九个亚型（Nav1.1至Nav1.9），这些亚型分布广泛，其中Nav1.8和Nav1.9主要存在于外周神经系统。尽管抑制这些通道活动是疼痛治疗的一个方向，但由于Nav亚型的多样性及其在心脏、中枢神经系统等关键部位的存在，导致现有非选择性Nav抑制剂（例如拉莫三嗪、拉科酰胺、美西律）可能产生广泛的副作用，限制了它们的临床应用和安全性。 Nav1.7作为镇痛研究的重点之一，因其在人类遗传学研究中的良好验证而受到广泛关注。研究表明，Nav1.7的突变与遗传性疼痛综合症密切相关，这使得其成为了潜在的治疗靶点。然而，多个Nav1.7抑制剂化合物在临床试验中的表现不尽如人意，主要包括未能有效作用于脊柱分布、靶点占位不足、生物利用度差等问题。这些因素导致了Nav1.7抑制剂在实际应用中的局限性。此外，临床实验设计和靶点选择性也影响了开发结果，使得研究者们面临着重重挑战。这使得Nav1.7作为镇痛药物开发的靶点逐渐被取代，研究者们将注意力转向了Nav1.8这一亚型。 Nav1.8在痛觉信号传导中发挥着关键作用，主要表达于伤害感受神经元，并且属于对河豚毒素不敏感的钠离子通道。与Nav1.7不同的是，Nav1.8不参与中枢神经系统的活动，其抑制剂能够在提供有效镇痛效果的同时，避免成瘾性和对运动功能的不良影响。因此，Nav1.8成为了具有高选择性的疼痛治疗靶点。研究显示，通过靶向Nav1.8，可以有效减轻慢性疼痛而不引发依赖或其他副作用，这为新一代镇痛药物的开发提供了新的方向。 Vertex开了一个好头 Vertex曾经陆续将4款NaV1.8抑制剂(VX-128、VX-961、VX-150、VX-584)推进到临床试验阶段，其中VX-128和VX-961皆因I期临床试验PK和安全性问题分别于2018年和2020年终止。VX-150虽然PK和暴露量有所改善且也通过临床概念验证试验，但因2021年VX-584在I期临床试验中具有更明显安全性、PK和暴露量优势，因此VX-150亦遭放弃，Verte进而继续开发VX-548并最终取得临床试验成功。 在行业媒体Evaluate发布的盘点文章中，VX-548疗法被列为潜在重磅疗法。有Leerink Partners分析师表示，当前的疼痛市场与两年前的肥胖市场有着相似之处，他预计到2030年VX-548的年销售额可能会达到51亿美元。 然而，真正的临床需求并不是另一种急性疼痛药物，因为患者已经有很多现有且便宜的药物得到了有效且安全的的治疗（例如阿片类药物）但是对于慢性疼痛而言，非阿片类的镇痛药物意义就很重大了。VX-548有可能成为一种新的有效的慢性疼痛治疗方法，这是患者需求最大的领域，VX-548同时布局了性糖尿病神经病变（DPN）和慢性腰骶神经根病（LSR)。 DPN方面，尽管去年12月宣布了积极结果，但该试验的样本量不足以显示与临床对照药物普瑞巴林的疗效对比，并且没有安慰剂组。因此，Vertex宣布他们计划在2024年下半年启动一个更全面的III期项目。 LSR方面，在2期研究中VX-548虽然达到主要终点——即显著减轻了疼痛。然而，安慰剂组同样显示出明显的疼痛减轻（约 2 分），治疗组与安慰剂组之间的差异并不显著，仍需推向III20期临床进一步确定疗效。 Vertex钠离子通道抑制剂管线 图片来源: Vertex官网 总体而言，VX-548此次虽然顺利获批急性疼痛适应症，但在更具商业潜力的慢性疼痛适应症的开发上仍任重道远。 在Vertex的镇痛管线中，除了VX-548在急性镇痛和慢性镇痛上的布局外，还正在开发第三代NaV1.8抑制剂VX-993和VX-973，旨在提供更安全、有效的非阿片类镇痛方案。这两种化合物已进入I期临床阶段，正在健康受试者中评估其安全性、耐受性和药代动力学特性。VX-993和VX-973有望优化药效以实现良好的镇痛效果。 据丁香园 Insight 数据库显示，全球共有 30 款靶向 NaV1.8 的在研新药（仅统计活跃状态），有 12 款在研 NaV1.8 抑制剂已进入针对疼痛适应症的临床阶段。在国内，目前也有多款 NaV1.8 抑制剂已经进入临床阶段，包括恒瑞（Ⅱ 期）、济民可信（Ⅱ 期）、健康元（Ⅰ 期）、海博为（Ⅰ 期）。 图片来源:贝壳社 JMKX000623是上海济煜自主研发的高选择性NaV 1.8）抑制剂,其针对糖尿病周围神经痛的Ⅱ 期临床正在进行中。早在2022年JMKX000623就实现出海，芬兰药企ORION以1500万欧元首付款买下了这款药物的海外权益,足以体现此产品的不俗价值。 巧合的是，海博为药业的HBW-004285片也在近期完成了Ⅰ期临床。从已获得的临床研究数据显示，相比全球首个刚刚获批上市的Nav1.8抑制剂Journavx（即VX-548），HBW-004285片安全性更高（无任何一级以上不良反应）、起效速度更快，药代动力学更优，且无性别差异，有望超越VX-548；在临床前头对头对比实验中，HBW-004285无论是生物活性还是药代动力学性质，都显著优于Vertex下一代Nav 1.8 抑制剂 VX-993，是具有成为Best In Class潜力的药物分子。 参考来源： 1. 各企业官网 2. CDE官网 扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票 【智药研习社近期直播】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

重磅止痛药物临床数据不及预期，Vertex市值一夜蒸发130亿美元。 2024年12月19日，Vertex宣布其非阿片止痛药suzetrigine（VX-548）在2期坐骨神经痛（LSR）研究中，达到主要终点——即显著减轻了疼痛。然而，安慰剂组同样显示出明显的疼痛减轻（约 2 分），治疗组与安慰剂组之间的差异并不显著。 受此消息影响，Vertex股价暴跌11.37%。 VX-548 是一种在研的选择性NaV1.8疼痛信号抑制剂，旨在通过特异性阻断周围神经中的钠通道来阻止疼痛信号传达到大脑。由于其作用机制仅限于外周神经系统，VX-548 不具备阿片类药物的成瘾风险。 此前（2023年12月），Vertex读出VX-548在用于慢性疼痛的2期临床数据，结果显示其疗效与对照组普瑞巴林相当，并且该研究进一步证明了 VX-548 不会进入中枢神经系统，理论上避免了可能的中枢神经副作用。 因此，VX-548 被视为有望取代阿片类药物的一种无成瘾性止痛药物，被市场寄予厚望。 此次，Vertex公布了VX-548用于LSR的研究结果，由于疗效存疑，导致投资者信心受到打击，也为这款备受瞩目的“不成瘾止痛药”的未来，增添一分不确定性，具体数据如下。 有效性方面，接受VX-548的治疗者组在第12周时疼痛评分较基线降低了-2.02，达到了该研究的主要终点，即第 12 周时，数字疼痛评定量表 （NPRS）每日腿痛强度的每周平均值相对于基线的组内变化。 这本是利好消息，但问题就出在安慰剂组也显示出类似疗效。安慰剂组同期下降了-1.98。两组的p值为<0.0001。 虽然在新闻稿中，Vertex强调这项研究并非设计用于直接比较 VX-548和安慰剂之间的差异，即不用在意安慰剂结果。 但如果连安慰剂都可以达到类似镇痛效果，那为何还要使用 VX-548？是不是临床试验设计或者操作等因素影响了最终结果？VX-548的疗效数据是否还具备可信度？ 对此，Vertex事后分析发现，不同研究地点的安慰剂反应存在差异。同时，在安慰剂反应较低的约 40% 地点中，VX-548组的疼痛减轻效果更大，并且与安慰剂组分离更明显。 安全性方面，Vertex耐受性良好，不良事件（AEs）发生率为 22.9%，而安慰剂组为 32.4%。大多数AEs为轻度至中度，无严重不良事件（SAE）与VX-548相关，且并未出现因 AEs 导致治疗中断的情况。 后续Vertex将针对“高安慰剂效应”做出改进措施，具体包括限制试验地点数量、加强对研究人员和患者的培训以及采用“安慰剂磨合”策略等方法来解决安慰剂反应问题，并将LSR研究推向3期阶段。 自1999年以来，美国有超过19万人死于过量服用“奥施康定”和其它类似止痛药。据不完全统计，美国每10万人就有25人死于阿片类药物，2021年死亡人数超过8万，因阿片类药物成瘾导致的死亡人数反超车祸。 美国鸦片危机催生了一个庞大的“蓝海市场”。2020年,美国阿片类镇痛药处方数量超过1.4亿。在华尔街分析师看来，“疼痛市场有潜力成为下一个减重药市场。”据智研咨询，2022年全球止痛药行业市场规模约为911.4亿美元。若能实现VX-548替代，其价值不言而喻。 那么，VX-548能否实现这样的价值？投资银行Stifel的分析师Paul Matteis认为，LSR的研究结果无伤大雅，即便该适应症无法批转，VX-548的商业化能力仍然可观，预计到2035年年收入可达 50 亿美元。（主要是慢性疼痛适应症） 贝尔德分析师Brian Skorney则对试验数据的质量和公司的前景表达了担忧，认为药物的表现远低于预期，甚至对能否继续进行关键研究都要打个问号。 目前，全球研发进度最快的NaV1.8抑制剂就是VX-548。其他还包括Vertex的VX-150（临床二期终止）；辉瑞 的PF-04531083（临床二期终止）；恒瑞的HRS4800（临床二期）等。 未来，VX-548能否继续保持领先，又能否最终上市？药时代将持续关注。 参考资料： 1.Vertex官网 2.雪球 3.冲击千亿美元市场！Vertex宣布VX-548申报上市获受理（药时代） 4.Vertex暴涨13%步入千亿club：VX548美国鸦片危机的解药！（机车宝贝Claudisiran） 5.Vertex的喜忧参半（药物探索） 6.其他公开资料 封面图来源：123rf “智造领航-2024 TIL产业化峰会”圆满落幕 2024-12-19 FDA “二把手” 将在年底卸任！曾是下任FDA局长潜在候选人 2024-12-18 药企出海，MNC、资本、临床各有话说！ 2024-12-17 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击查看更多精彩!

VERTEX 和 TREEFROG THERAPEUTICS 宣布签订许可协议并开展合作以优化 VERTEX 的 1 型糖尿病细胞治疗药物的生产 Vertex 已获得 TreeFrog 用于治疗 1 型糖尿病的 C-Stem TM 制造技术的独家许可 TreeFrog 和 Vertex 将合作扩大完全分化、能产生胰岛素的胰岛细胞的生产规模 波士顿和法国波尔多 2024年4月25日 /美通社/ -- Vertex Pharmaceuticals Incorporated （纳斯达克股票代码： VRTX）和 TreeFrog Therapeutics 今天宣布，Vertex 已获得 TreeFrog 专利细胞制造技术 C-Stem TM 的独家许可，以优化 Vertex 在 1 型糖尿病 (T1D) 细胞治疗药物方面的生产。TreeFrog 和 Vertex 将合作扩大 TreeFrog 的工艺规模，用于生产和增殖 Vertex 的 T1D 治疗药物所需的细胞。 TreeFrog 的专利技术平台 C-Stem™ 旨在可模仿自然微环境，让细胞能够在三维模式下呈指数级增长。该技术将增强 Vertex 在为其 T1D 细胞疗法组合生成大量完全分化细胞方面的能力。 "我们的目标是改变 T1D 的治疗方式，我们经由干细胞衍生的完全分化胰岛细胞 VX-880 Ph 1/2 项目已经展示了这种潜力，"Vertex 执行副总裁、首席技术运营官兼生物制药科学与制造运营主管 Morrey Atkinson 博士说，"我们很高兴能够利用 TreeFrog 的 C-Stem TM 工艺来扩大干细胞的产量，从而为众多的 T1D 患者提供干细胞。" "我们很高兴能与 Vertex Pharmicals 展开合作，其是 T1D 细胞疗法领域当之无愧的领导者。这是一个绝佳的机会，能够应用并进一步发展我们的 C-Stem™ 技术，为一流的细胞疗法提供支持，从而满足未得到满足的巨大需求。"TreeFrog Therapeutics 首席执行官 Frédéric Desdouits 博士表示，"与 Vertex 的合作推进了我们的业务战略，即通过我们自己的治疗计划以及与 Vertex 等一流合作伙伴的合作，帮助数百万患者获得一流的细胞疗法治疗。我们期待着能将 TreeFrog 在细胞治疗药物生产和生物学方面的丰富经验与 Vertex 在 T1D 和细胞治疗方面的丰富专业知识相结合，为患者提供革新性的疗法。" 关于本次交易 根据本协议，TreeFrog 将获得 2500 万美元的预付款、来自 Vertex 的股权投资以及用于开发完全分化胰岛细胞扩大工艺的高达 2.15 亿美元的阶段性投资。TreeFrog 还有资格在最多两款未来产品上额外获得 5.4 亿美元的临床、监管和商业阶段性投资，以及阶梯式个位数特许权使用费。Vertex 将为与合作相关的所有研发费用提供资金。Vertex 将负责其细胞疗法的所有开发和商业化行为。 关于 Vertex 请访问 www.vrtx.com 或在 LinkedIn、 Facebook、 Instagram、 YouTube 和 Twitter\/X 上关注我们。 关于 TreeFrog Therapeutics TreeFrog Therapeutics 是一家总部位于法国的生物技术公司，其宗旨是让数百万患者获得接收细胞疗法的机会。 www.treefrog.fr 关于前瞻性陈述的特别说明 本新闻稿包含经修订的 1995 年《私人证券诉讼改革法》中定义的前瞻性陈述，包括但不限于 Morrey Atkinson 博士和 Frédéric Desdouits 博士在本新闻稿中发表的声明、关于 Vertex 与 TreeFrog 合作的条款和期望、通过合作扩大 TreeFrog 的生产工艺为 Vertex 的 T1D 疗法生产和增殖细胞所可能实现的潜在收益和结果声明，包括对该技术将增强 Vertex 生成大量完全分化细胞的能力的期望，有关双方根据合作开展的未来活动的声明，以及有关预付款和阶段性付款的声明，Vertex 对 TreeFrog 的预期股权投资以及未来产品的潜在特许权使用费。尽管 Vertex 认为本新闻稿中包含的前瞻性陈述是准确的，但这些前瞻性陈述仅代表公司截至本新闻稿发布之日的理解，并且存在诸多风险和不确定性，可能导致实际事件或结果与此类前瞻性陈述所表达或暗示的结果存在重大差异。除此之外，这些风险和不确定性包括，Vertex 与 TreeFrog 合作的预期收益和潜力可能无法在预期的时间线内实现，或者由于安全性、有效性或其他原因，数据可能无法支持合作疗法的进一步开发，以及 Vertex 向美国证券交易委员会 (SEC) 提交并可通过 Vertex 网站 ( www.vrtx.com) 以及美国证券交易委员会的网站 ( www.sec.gov) 获得的年度报告中列在 "风险因素" 标题下列出的其他风险。您不应过分依赖这些声明。Vertex 不承担随着新信息的出现对本新闻稿中包含的信息进行更新的任何义务。 (VRTX-GEN) TreeFrog Therapeutics Rachel Mooney 首席宣传官 Rachel.mooney@treefrog.fr PDF - https:\/\/mma.prnewswire.com\/media\/2394317\/TreeFrog_Release.pdf