The Elliott Community

根据5月14日披露的Form 8-K重大事项报告，罕见病创新药企BioMarin将在全球范围内裁员170人。大多数受影响的员工已经在5月14日接收到通知，裁员将在7月底前完成。为此公司预计在第二季度产生约1500万到2000万美元的遣散及相关费用。BioMarin在第一季度报中表示，随着患者影响和商业机会的改变，公司在2024年第一季度确定了哪些项目对患者来说最具变革能力且能为股东创造潜在价值。经过评估和梳理，一部分项目将被赋予更高优先级，而另一部分则被终止。这些被终止项目是此次裁员的主要原因。四个被终止的项目分别为BMN331，BMN255，BMN355和BMN365。其他项目将在修订后的高标准框架下进行持续评估，以确定是否能够成为公司的重点投资组合。BMN331是一款治疗遗传性血管水肿（HAE）的AAV5基因疗法。BMN255是一款治疗原发性高草酸尿症1型（PH1）的口服乙醇酸氧化酶（GO）抑制剂。BMN355是一款治疗QT间期延长综合征的KV7.1离子通道调节单克隆抗体。BMN365是一款治疗PKP2心律失常心肌病的AAV 基因疗法。作为一家主攻罕见病的创新药企，BioMarin在基因疗法领域深耕多年。近年来基因疗法表现不尽如人意，BioMarin研发的全球首款血友病A基因治疗Roctavian在上市后的一年中并未能表现出强劲的商业化潜力。市场预计，Roctavian作为潜在的重磅炸弹药物，可以达到22亿美元的峰值年销售额，但现实十分残酷，2023年全年Roctavian销售额为350万美元，今年第一季度更是仅有80万美元。2023年11月，BioMarin换帅，任命Genentech 首席执行官Alexander Hardy为公司总裁兼首席执行官，接替Jean-Jacques Bienaimé。面对Roctavian疲软的商业化表现，新CEO曾一度表态如果销售额没有改善，可能剥离该资产。2023年12月，BioMarin还曾一度被传出售，彼时对冲基金Elliott investment Management与BioMarin达成股份购买协议。Elliott成为BioMarin最大的投资者之一，BioMarin与Elliott签订了“合作协议”以及信息共享协议并且可以与公司对话。参考来源：1. https://www.sec.gov/ix?doc=/Archives/edgar/data/0001048477/000104847724000082/bmrn-20240509.htm2. https://www.sec.gov/ix?doc=/Archives/edgar/data/0001048477/000104847724000070/bmrn-20240331.htm3. https://investors.biomarin.com/news/news-details/2024/BioMarin-Reports-Record-Financial-Results-for-the-First-Quarter-2024/default.aspx本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处········

2023年11月，全球最大激进对冲基金之一的Elliott investment Management（以下简称为Elliott）向生物技术公司BioMarin Pharmaceutical（百傲万里，以下简称BioMarin）注资超10亿美元，双方签订了合作与信息共享协议。路透社报道发布当天，公司股价上涨了约12%。BioMarin成立于1997年，总部位于美国加利福尼亚州，是一家开发针对罕见疾病治疗方法的生物制药公司。1999年7月在纳斯达克上市，成功完成IPO，共获6730万美元。而就在获Elliott投资当月，BioMarin刚刚宣布任命罗氏旗下基因泰克前CEO Alexander Hardy为公司新CEO。RBC Capital Markets的分析师Luca Issi认为，从BioMarin的业务执行情况而言，该笔大额投资的获得可被预估，但选取在新CEO刚刚上任的投资时间节点出乎意料。自2013年GEN编制生物制药领域TOP10并购名单起，BioMarin就连续霸榜。Fiercebiotech发布了“2022年生物制药领域可能被并购的TOP10目标名单”，BioMarin也位列其中。Biomarin还曾与罗氏、安进、吉利德等生物医药巨头传出“绯闻”，是名副其实的十大热门标的之一。  具超30年从业经验，基因泰克前CEO就任BioMarin原CEO JJ Bienaimé在任职18年后退休卸任。新任CEO Alexander本科毕业于剑桥大学，具有密歇根大学罗斯商学院的工商管理硕士学位。同时，他也是美国药品研究与制造商协会（PhRMA）董事会成员。在医疗和生物技术行业，Alexander拥有30多年的从业经验，其中包括在基因泰克和罗氏工作的近20年。自2019年起，Alexander担任罗氏集团旗下基因泰克公司首席执行官。在这一“寒冬”时期，他参与了10种创新药物的成功上市，并带领公司在肿瘤学、神经科学、血友病和眼科等多个治疗领域取得了突破进展。在此之前，Alexander在罗氏和基因泰克也担任要职，包括全球产品战略负责人、亚太区负责人和后期产品组合委员会联合主席等，主要负责动态调整处于后期开发阶段的产品的开发战略，以及就内外部候选分子与研究和合作机构进行沟通。在加入基因泰克和罗氏之前，他还曾任职于诺华、Patho Genesis和葛兰素史克。Alexander Hardy（图源：BioMarin官网）Alexander在任职时提到，他能够看到BioMarin 的巨大潜力，对未来ROCTAVIAN™、VOXZOGO®等产品组合及其背后早期药物管线价值的释放十分有信心。2023财年总收入近25亿美元，第四季度收入同比增长20%除去Alexander加入的可能性因素，公司的财务状况无疑是吸引Elliott入股的重要决定因素。根据BioMarin的财务数据显示，2023年公司总收入为24.2亿美元（年同比增长15%，按固定汇率计算年同比增长20%），预计2024年总收入将实现两位数增长。图源：BioMarin官网具体分析，2023年第四季度的总收入为6.462亿美元，与2022年同期相比增长了20%。 图源：BioMarin官网总收入的增长主要归因于软骨发育不全药物VOXZOGO®的销售量的增长。因为在美国食品和药物管理局（FDA）10月份批准VOXZOGO®用于所有年龄段的生长板开放儿童治疗后，5岁以下美国儿童的处方量增加。销售额增长的另一个原因是VIMIZIM®产品收入增加（政府大额订单），但由于失去市场独占权，仿制药竞争激烈，KUVAN®产品收入减少，故部分抵消了这一增长。也正是仿制药原因，公司在2022年6月与国家卫健委进行沟通，不再就KUVAN®（商品名“科望”）进口药品注册证进行再注册。据NMPA官网数据，科望的药品注册证书于2023年3月31日过期。与2022年同期相比，2023年第四季度的GAAP净收入增加了20万美元，达到2040万美元。 图源：BioMarin官网净利润增加的主要原因是收入增加，以及公司在2022年第四季度宣布的组织重新设计相关的遣散费用的减少。但由于支持早期研究和临床活动的研发（R&D）项目支出增加，资产减值费用、公司治理和领导层过渡费用、支持ROCTAVIAN™商业化推出的费用有关的销售和行政（SG&A）费用增加等，部分抵消了上述增长。 近20条药物管线，罕见病领域上市8款产品在研管线的规模是衡量创新药企发展趋势的重要指标，而研发药物产品的市场空间为公司收入增长提供路径。BioMarin在肌肉骨骼与代谢、非肿瘤血液学、心血管和中枢神经系统等治疗领域广泛布局，具有近20条药物管线。 BioMarin药物管线图（图源：BioMarin官网）除在分析财报时提到的BioMarin的部分产品外，在成立至今的超25年里，公司专注于罕见病领域共上市了8款产品，分别是ROCTAVIAN™、VOXZOGO®、PALYNZIQ®、BRINEURA®、VIMIZIM®、KUVAN®、NAGLAZYME®和ALDURAZYME®。以下，将重点介绍前两个产品。· ROCTAVIAN™（valoctocogene roxaparvovec-rvox）ROCTAVIAN™是一种基因疗法，适用于治疗经FDA批准的测试检测出无腺相关病毒血清型5(AAV5)抗体的重度A型血友病成人患者（先天性因子VIII(FVIII)缺乏症，FVIII活性小于1IU/dL）。ROCTAVIAN™使用AAV5病毒载体（经改良不含病毒DNA)递送表达凝血因子VIII。 ROCTAVIAN™（图源：BioMarin官网）血友病是一种由基因突变导致的遗传性疾病，目前的治疗方法主要是注射重组或血源性凝血因子制剂。但终身治疗的成本极大，且可能会产生抗体，阻碍治疗的有效性。而基因疗法则不同，它能够取代突变基因的功能，使严重A型血友病患者能够自己产生FVIII，帮助血液凝固，从源头上预防或减少出血的发生。患者可能只需要接受一次治疗，肝细胞就可以持续表达凝血因子VIII，从而不再需要长期接受预防性凝血因子注射。2022年8月欧盟委员会（EC）批准了BioMarin的A型血友病革命性疗法ROCTAVIAN™上市，这也是全球首个A型血友病基因疗法。2023年6月，ROCTAVIAN™获得FDA批准上市。· VOXZOGO®VOXZOGO®是首个也是唯一一个获准用于提高软骨发育不全和生长板开放儿童线性生长的疗法，是一种每天注射一次的C型钠尿肽（CNP）类似物。使用VOXZOGO®的儿童需要定期接受检查，根据身体发育情况调整剂量，在确认其不再有生长潜力、生长板闭合时停止使用。 VOXZOGO®（图源：BioMarin官网）2021年8月，VOXZOGO®获准在欧盟上市，用于两岁及以上患有开放性生长板软骨发育不全的患者。同年11月，FDA加速批准了VOXZOGO®在美国用于5岁及以上患有开放生长板的软骨发育不全患者，并授予BioMarin与VOXZOGO®的加速批准有关的罕见儿科疾病优先审查凭证（PRV），以表彰该公司在罕见病新药研发方面做出的突出贡献。2023年10月，FDA批准VOXZOGO®注射剂的补充新药申请(sNDA），将适应症扩大至所有年龄的开放生长板的儿童。在美国和欧盟，VOXZOGO®均被授予了治疗软骨发育不全症的孤儿药资格（ODD）。VOXZOGO®的2022年预计销售额为0.9-1.15亿美元，而实际销售额达到1.691亿美元；VOXZOGO®的2023年预计销售额为3.3-3.8亿美元，2023年的最终销售额达4.7亿美元，远超预计销售额，并且出现了由于需求大增而产能不足的情况。BioMarin无疑具有开发First in class及Best in class自研管线的能力和优势。BioMarin总裁兼首席执行官Alexander Hardy表示，2024年公司打算利用VOXZOGO®的机会，继续为ROCTAVIAN™建立全球准入渠道，审慎地优先考虑最具潜在影响力的研发候选项目。2021年12月，我国生物技术新锐九天生物与BioMarin达成合作，共同研究和开发基于腺相关病毒(AAV)的新型基因疗法用于治疗遗传性心血管疾病。九天生物作为在基因治疗领域尤其是新型病毒载体的“领头羊”，具有全方位整合的AAV基因治疗研发与生产体系。“一劳永逸”的基因疗法更依赖CDMO不同于传统小分子和大分子药物，细胞和基因疗法（Cell and Gene Therapy,CGT）具有相对差异化的治疗思路。基因疗法被看作是一种“一劳永逸”的革命性疗法，主要应用于肿瘤及各种遗传性罕见病治疗领域。它在治疗成本和治疗效果上远超传统疗法，是生物医药领域最具前景的发展方向之一。根据ASGCT（美国基因与细胞治疗年会）的统计，截至2024年Q4，全球在研CGT管线达到3951个，呈逐季度上升趋势。在基因疗法、RNA疗法和细胞疗法中，基因疗法管线占比最大，高达53%。按类别划分的在研疗法图（图源：ASGCT官网）根据沙利文测算，全球CGT疗法的市场规模有望在2025年达到305.4亿美元，对应2020-2025年CAGR高达71.2%。2023年12月，FDA发布了题为《细胞和基因治疗产品效力保证》的指导草案，草案中也提到了CGT产品快速临床开发不断增长的趋势。CGT对患者方而言具有“药到病除”的优势，但对创新药企而言具有生产成本高、工艺流程复杂和制备周期长的劣势，因此CGT行业对CDMO的依赖程度较高。据J.P.Morgan统计，与传统生物制剂相比，CGT具有更高的外包渗透率（预计超过65%）。全球基因治疗领域的CDMO如下图。基因治疗CDMO产业图谱（数据来源：动脉橙产业智库）据动脉橙产业智库不完全统计，2009年-2023年，全球基因治疗领域一级市场共产生565笔融资交易，累计融资额约242.69亿美元。2023年，我国基因治疗药物研发领域的多个项目获大额融资，基因疗法的“魅力”已被发现，潜力尚待突破。 基因治疗药物研发领域融资金额排名TOP5项目（图片来源：《2023创新药及供应链年度创新白皮书》）近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

1「傲慢的笨蛋」与中国医药行业中「创业者即CEO」的常态不同，国际领域CEO通常以「打工人」的身份出现。Jean-Jacques BienaiméJean-Jacques Bienaimé，一位职业CEO。不谈BioMarin这家罕见病龙头公司时，几乎无法准确概括他的职业生涯。他并非生物技术专业出身，可以说彻头彻尾都是一位管理学精英。他是许多公司的董事会成员，也曾以CEO的身份让多家Biotech扭亏为盈，但在加入BioMarin后毁誉参半——他的贡献不容否认，错误决策在多年过去后却依然被外界指摘。2005年，Bienaimé加入BioMarin，当时公司股票价格约为每股5美元，现在股价约为每股84美元，市值从当时的4.5亿美元涨到近160亿美元。他在BioMarin工作了18年，本月月初（11月2日），BioMarin宣布Bienaimé将离开CEO岗位。社交媒体上有一些股票市场研究者对此新闻发表评论，说他「早该在drisapersen惨败后就出局」。70岁显然到了一个任众人评价的年纪。这本是一个「退位让贤」、「后浪推前浪」的故事，但我们发现，Bienaimé身上的精彩之处远不止如此。从商业角度来说，Bienaimé无疑是一位成功的价值收割者，在《福布斯》杂志最具创新力的美国CEO排名中排名第24位，在他之前有耐克、波士顿科学、麦当劳的领导者，在他之后有重返迪士尼担任CEO的Robert Allen，还有雅培的CEO Miles White。在Bienaimé的带领下，BioMarin被《福布斯》杂志评为全球十大最具创新精神的公司之一。全球药企CEO薪酬排行榜上，也能经常见到他的身影。Firece Pharma统计，2021年作为BioMarin CEO的Bienaimé排名第11，年薪酬1826万美元，仅次于阿斯利康CEO Pascal Soriot，高于Moderna、渤健、百济神州和默沙东的CEO。2020年，他的年薪也在1812万美元上下，超过众多Biopharma高管。这位商界精英，拥有宾夕法尼亚大学沃顿商学院的工商管理硕士学位和巴黎高等商学院（ESCP商学院）的经济学学位，在存在专业鄙视链的生物医药圈子里，并非一位生物科技出身的「专业人士」。因此，社交媒体上总有人或认真或戏谑地讨论他这一特质，「进入生物医药界需要是专业博士吗？」。但Bienaimé不以为然，他在采访中公开表示，「对科学的热爱，和对帮助他人的热爱」才是他从事生命科学的根本原因和前提条件。有时，这会是对外演讲时一句展开「故事」的开场白，但这并不能让众人理解他为什么在医药领域一直工作到70岁，更不能具象化他和BioMarin交错缠绕着的职业生涯。Bienaimé也做过错误决策，比如收购Prosensa以获得drisapersen，这一失败收购案直到今天仍被人们讨论。Endpoints在近期的离职新闻中，把他形容为活泼的、固执的，他的固执在drisapersen的决策错误中有很多体现——有时可以将外界对张艺谋的评价套用在他身上，「别人只肯走到五十步的错误，由于他的刻苦努力，能坚持错到百里之外」——但却并不总是如此。他从不在社交平台上回复争议与嘲笑，而是坦然承认，并在媒体采访中笑谈「是决策错了」、「错误工作是成功的关键」，他喜欢在分享职业生涯时提起拿破仑，认为他是「由连续的失败构成的成功」。关于活泼，除了常出现在CNBC等各家媒体上，另一面还是一种与基因治疗和罕见病领域气质不符的对于商业化的乐观主义。Bienaimé曾多次公开表示，「虽然药物昂贵，但预计不会出现重大的报销问题」，以此来肯定每位患者200万美元到300万美元的罕见病基因疗法的商业价值。但也有记者私下在社交媒体吐槽他是「傲慢的笨蛋」。不论如何，是他的加入让BioMarin成长为罕见病疗龙头公司。在Bienaimé的职业生涯中，BioMarin也是他的高光时刻，这是他们拔节成长、互相成就的18年。2「我想管理一家大公司」如果说Bienaimé是BioMarin的灵魂，那在他离职后，BioMarin按理说将经历一段不被看好的时间。事实是朝这一方向发展吗？11月1日，BioMarin在官网公告中详细阐明，70岁的Bienaime将在12月1日正式卸任CEO一职，由基因泰克CEO Alexander Hardy接替。在明年的年会之前，Bienaime将保留他的董事会席位，并继续担任公司顾问到2024年底。同时，自2015年以来一直担任首席独立董事的Richard Meier将接替Bienaime成为董事长。次日，BioMarin股价创下1年新低，该公司的交易价格低至78.02美元，最后一次交易价格为78.38美元。在此之后，BioMarin股票意外地持续上涨，11月7日，更是凭借9%的涨幅成为当天美股涨幅最大的公司之一。据路透社报道，美国历史最悠久的对冲基金之一Elliott Investment Management已入股BioMarin，股份上投资超过10亿美元，这时BioMarin估值约为160亿美元。消息传出后，公司股价上涨达12%，至85.36美元。业内人士看来，Biomarin获得著名基金大额投资这一事件在情理之中，但投资时机在意料之外。RBCCapital Markets分析师LucaIssi评论称，「鉴于Biomarin最近的业务执行情况，激进的对冲基金参与其中并不完全令人惊讶」，但「Biomarin上周刚宣布了新任CEO（就立马获得了大额投资），我们对这个时机感到有点惊讶，我们想知道他们是否意识到了这一点」。Elliott拒绝回应关于该笔投资的详细情况，BioMarin的企业代表也没有立即回应。事实上，Elliott可以从多个方向来释放BioMarin的价值，包括并购、削减研发、分拆、私有化、剥离基因疗法等。对BioMarin来说，CEO换人撞上公司获得大额投资可能是巧合。但从产品现状和财报情况来看，过往18年中，作为CEO的Bienaimé确实让BioMarin成长为一家有自我造血能力的基因治疗龙头公司。可以看到的是，暂且抛开价格争议、报销模式等不谈，至少BioMarin已拥有8款稳定带来收益的商业化产品和10余条在研管线。2023年第三季度财报显示，Biomarin总收入为5.813亿美元，与2022年同期相比增长15%。今年前三季度，这家公司总收入17.73亿美元，同比增长14%。BioMarin目前销售额最高的产品是Vimizim，是FDA批准的首个治疗黏多糖贮积症IVA型（MPS IVA）的特效药，该药物第三季度创造营收约1.59亿美元，前三季度营收约5.26亿美元，相较2022年同比增长3%。另一款潜力药物，用于治疗软骨发育不全症的Voxzogo前三季营收共3.24亿美元，同比增长217%。销量增长的原因在于，该药物最近扩大了用药患者年龄限制，现已在美国获批用于全年龄儿童，在欧洲已获批用于4个月及以上的儿童。2005年获批上市的、用于治疗罕见遗传代谢疾病粘多糖增多症VI（MPS VI）的Naglazyme疗法，在今年第三季度创造了1亿美元以上的营收。PKU疗法Palynziq和Kuvan合计也在一个季度内创造了1.2亿美元左右的营收。 其中，刚于6月底被FDA批准用于治疗成人严重血友病A的一次性基因疗法Roctavian，尚未来得及实现更高的销售额。在过去的几周里，BioMarin和德国国家法定健康保险基金协会（GKV）初步商定了Roctavian的最终价格（预计将在年底前公布），并完善了相关的保险报销步骤。同时，该公司为患者准备了治疗中心（HTC）站点。Bienaimé看来，这些发展使得BioMarin可能在2024年达到30亿美元的收入。 将要担任BioMarin CEO的Hardy，曾公开对Voxzogo和Roctavian的商业价值寄予厚望。现在的BioMarin，正如Bienaimé此前所总结的那样，「我曾说过想管理一家大公司，现在的BioMarin已经是了」。3讲故事的其实是真学霸BioMarin是一家存活了25年的Biotech，如今成为罕见病基因疗法龙头企业。2004年，也就是Bienaimé加入的前一年，这家公司年度总收入刚达到约1800万美元，股票价格约为每股5美元。 2005年5月，Bienaimé正式加入BioMarin，当时公司已经九个月没有CEO了，急需强有力的领导，Bienaimé的朋友们对此表示「不明白他为什么要接手这家公司」，媒体评价这家公司为「核心药物Aldurazyme已经上市两年，然而，BioMarin看起来似乎即将倒闭」。回头再看，这一时刻有些类似于外国版余国良接手中美冠科，只不过似乎「潜在机会更大」。BioMarin和Bienaimé的双向选择不无道理。首要的一点就是，Bienaimé与这家公司的核心团队成员一样，出身于Biotech界的「黄埔军校」——基因泰克。此外，在BioMarin的发展历程中，也能看出BioMarin和Bienaimé具有一部分类似的气质。BioMarin最初由Christopher Starr和Grant W. Denison在1997年创立，Grant是公司首位CEO，被创业合伙人认为是「富有商业头脑的」，他主导拍摄了公司第一部关于罕见病患者和投资者的视频，通过这一视频拿到了不少投资，据他所说「每次看这些视频时，我都会哭，投资者也被感动了，因此写下支票」。不用当下的理解来评判过往行为。总之，在创立初期，BioMarin顺利拿到了Glyko Biomedical提供的150万美元的初始投资。后来，BioMarin又成功地从私人投资者那里筹集到了1130万美元，开始名声渐响。定位于做罕见病基因疗法的公司，确实有不少感人故事可以讲，直到Bienaimé上任以后，讲故事传统都依然被完整保留下来。Youtube一直是BioMarin这家公司最活跃的社交账号之一——在过去6年中共发布过89条视频内容，其中一半以上是固定栏目「患者故事」，另一半则是罕见病科普和公司活动内容，观看量最高的一条科普视频发布于2年前，达到3.8万次观看。而Bienaimé，则在BioMarin成立20周年时（2017年），主导拍摄了关于BioMarin过往的微电影Finding Tommorrows，出版了A Rare Breed: how people and perseverance built BioMarin Pharmaceutical Inc. into one of the world's most innovative companies一书，讲述BioMarin初创团队如何从像旧军营一样、每逢下雨就生霉味的平房实验室中白手起家，又是如何一步步扩建场地和设施，最终成为一家3000人规模的大公司。2018年，艺术家Gordon Huether接受委托为BioMarin打造「生命之树」，这一雕塑目前被放置在BioMarin圣拉斐尔总部，树枝上挂置着许多心形锁，每一把锁上都镌刻了受粘多糖 （MPS）、苯丙酮尿症 （PKU）、Batten病或软骨发育不全影响的患者信息，以供获得捐赠。BioMarin官网展示的虚拟全景3D版生命之树雕塑 讲故事，并不代表只有故事。BioMarin的研发效率，对于投资者和后来选择加入的Bienaimé来说，都是极大的加分项。1997年12月，BioMarin就启动了第一个候选产品Aldurazyme的临床试验，次年，为推进该产品的全球开发和商业化，BioMarin和Genzyme果断决定合作成立BioMarin/Genzyme，但在合资合作过程中又遇到了双方制造转移等新的问题。好在5年后（2003年），该药物获得FDA和EC批准上市，成为首个被批准用于治疗MPS I的酶替代疗法。因为其快速的管线推进，BioMarin又拿到了1130万美元融资。说来容易，但内部成员回忆称，这是公司第一个生死攸关的节点「如果Aldurazyme没有获批，那公司基本上要关门了」。合作过程并非顺顺当当，但后来在另一款药物Orapred的商业化上，BioMarin再次选择采取类似的BD策略，由Alliant负责在北美地区的销售，而BioMarin将获得销售的里程碑式付款和版税。对于Biotech来说，这种BD模式在今天看来依然是明智之举。在Bienaimé加入之前，BioMarin还在1999年完成了纳斯达克上市，首次公开募股共筹集6730万美元。之后，该公司持续研究MPS和PKU，2000年时启动了针对MPS VI的药物Naglazyme（半乳糖苷酶替代疗法）的临床试验，5年之后（2005年），该药物顺利获FDA批准上市。另一方面，在2004年一年之间，BioMarin将用于PKU的Phenoptin推进到II期临床开发阶段，并且在美国和欧洲提交了Naglazyme的营销申请，该药物于2005年4月很快进入到临床III期，获得了FDA快速通道药物资格。 投资人看重研发效率，这是过往研发水平的证明，英文可称为「track record」。因为药物研发失败通意味着血本无归，投资人间的一个基本共识是，「如果你在看一个研发超过10年还未有一款药物上市的公司，一定要三思而后行」。因此，回过头来看当时的BioMarin，确实是潜力项目。这进一步验证了Bienaimé说的，「所有的朋友都认为我疯了」，「但我看到的是，有一些优秀的资产、人才和技术可以支撑公司。我认为我有很大的机会让BioMarin扭亏为盈」。 他确实做到了，光这么说未免有些轻描淡写，去年，BioMarin公司收入为已达到创纪录的21亿美元，现在市值近160亿美元，股价约为84美元。在他加入的18年间，他的角色像是一位家教，或是临时家长，把2005年时刚小学毕业的BioMarin一路送上名牌大学。4一家Biotech的青春期新高管的加入，很多都是临危受命，更何况是CEO。那么，媒体为什么形容2005年的BioMarin为「似乎即将倒闭」，这家刚「小学毕业」的Biotech，出现了什么问题？一个主要的问题是：2004年，BioMarin的管理层怀疑治疗罕见疾病药物的利润潜力，斥资1.75亿美元购买了一种类固醇泼尼松，据说这种泼尼松口感和味道更好，对孩子们来说接受性更高。然而，一家仿制药公司很快就找到了绕过专利的方法，因此该药物为BioMarin带来的年销售额仅有1900万美元。投资者被激怒了，开始了一场代理权之争。这样的故事对生物医药行业来说并不算稀奇。Biomarin最终给出的解决方案是重启CEO岗位，并邀请Bienaimé加入。Bienaimé是一位法国人，80年代后期开始在基因泰克做血栓破坏剂激活酶市场工作，担任过两家Biotech公司（SangStat和Genencor）的CEO，他曾将两家公司送上收并购市场，上述两家公司都曾以数亿美元的金额出售。 显然，投资者希望他将BioMarin也送上待售市场。但与预期相反，Bienaimé开始努力扭转局面。他解雇了1/3的员工（300人中的100人），这些人都是支持出售这种美味类固醇的一派。然后，他将Jim Collins的书《从优秀到卓越》（Good to Great）交给了剩下的高管团队，该书认为「领导者应该谦虚但专注，直接面对坏消息是建立强大公司的关键」。 人员调整是前期最关键的一步。在前任高管层中，Aldurazyme药物的开发者加州大学洛杉矶分校（UCLA）Emil Kakkis不仅需要负责他擅长的药物研发，还需要负责他不擅长的销售。「他更加理性，不擅长夸夸其谈」，Bienaimé让他专注于科学研究。和后来社交媒体上的形容词截然相反，Kakkis对Bienaimé的评价是「明智、稳定和可靠」。Bienaimé刚加入时，此前合作中埋下的隐忧开始凸显。BioMarin正在与Genzyme（已被赛诺菲收购）合作销售Aldurazyme，这笔交易使Genzyme收割了该药物一半的利润。与此同时，高管们又开始与Genzyme谈判另一项有关MPS药物的交易——这笔交易将赋予Genzyme药物Naglazyme的国际权利（如前文所述，这款药物今年第三季度销售额在BioMarin所有产品中名列第三，超1亿美元），而大多数（现在看来在85%以上）MPS VI患者居住在美国境外。 针对这项合作，Bienaimé的决策简短而迅速，「算了吧」。我们无法回头去看清Bienaimé每一次决策的具体细节，但能看到BioMarin后来的每一步。为了「做一家独立的公司」，放弃合作是一场疯狂的赌博。BioMarin必须从此时开始，从头建立一支国际销售队伍。在欧洲，BioMarin的第一批销售代表团队出自于网吧，意外地成功了。2005年获得批准后，Naglazyme的销售额不负众望，在2016年前后年销售额就已超过3亿美元。当时，一个典型患者每年要花费34万美元，剂量根据体重而定，所以实际花费更高。2012年，伯恩斯坦研究公司的分析师曾估计，对于成年患者来说，该药物每年的费用可能超过100万美元。在印度和中国以外的千余名MPS VI患者，几乎所有人都服用该药。这是一系列昂贵的、改变生命的药物的开端。2007年，BioMarin又一罕见病药物获批——Kuvan被批准用于治疗PKU，大多数人知道的是，这一疾病常以警告形式出现在可乐罐上。在发达国家，PKU约有50000名确诊患者；在欧洲，每10000名新生儿中约有1人患有这种疾病。目前全球约有万名左右患者在诊所接受PKU治疗，一名普通患者每年治疗费用约10万美元。但在Kuvan获批时，BioMarin资金非常紧张。曾带领公司三种药物通过FDA审批的Kakkis离开了公司，转而创办患者权益组织。Bienaimé聘请了基因泰克的老同事Fuchs接替他的工作。Fuchs加入后，第一个药物选择是另一种MPS疗法——Vimizim，这是BioMarin推出的迄今为止最为重磅的药物，今年第三季度创造营收约1.59亿美元。该药物于2014年推出，初年销售额就达到2.28亿美元。对于单个典型患者来说，花销约为38万美元，推出时，BioMarin认为全世界至少有3000名MPS IV 患者，而他们则确定了其中60%。此后，BioMarin的罕见病疗法版图不断扩大。2015年第一季度，BioMarin完成了对Prosensa的收购，主要目的是获得用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的实验性药物drisapersen。该药物此前为GSK和Prosensa合作开发，后来一个186人参与的III期临床试验失败，GSK退出了与该药的合作，Bienaimé力排众议，最终说服了投资人，以6.85亿美元的高价收购了该产品。故事来到2016年前后，青春期的挫败以各种形式环绕BioMarin。1月份，drisapersen被FDA拒绝，近7亿美元基本覆没。这时BioMarin年销售额达到8.9亿美元，市值接近150亿美元，但投资者对BioMarin的声势浩大却毫无利润而逐渐不耐烦。Bienaimé听取了投资者的意见，采取了削减成本的措施，包括停止抗癌疗法方向的努力和另一个罕见病项目。再加上考虑到孕育中的血友病基因疗法，Bienaimé把drisapersen的失败暂时翻篇，「预计明年现金流转为正值」。 Flag立起来之后，BioMarin陷入了「明年复明年」的鬼打墙状态。不巧的是，两个坏消息比盈利来得更快——COVID-19和FDA拒绝血友病A基因疗法Roctavian的完整回复信。2021年，雪上加霜，FDA暂停了BioMarin的PKU基因治疗项目临床试验，此前有报道称小鼠患上了癌症，并且有证据表明用于提供基因治疗的病毒载体已经整合到基因组中。不过，对于Bienaimé个人来说，他在为BioMarin掌舵的第16个年头，获得了超1800万美元的薪酬待遇。时间不会等任何一个Biotech，但事物的发展常常是螺旋式上升。2022年，BioMarin再次向盈利目标冲刺。今年年初财报公布，BioMarin2022年总收入达到21亿美元，研发费用支出6.5亿美元，净利润1.42亿美元，扭亏为盈。Bienaimé在18年前立下的Flag实现了。5明日之后BioMarin是Bienaimé在职业CEO职业生涯中的光辉与荣耀，却并不是唯一的标签。Bienaimé还是Incyte、PhRMA基金会、Vital Therapies等多家公司机构的董事会成员。对于BioMarin来说，实现盈利是新的起点，Bienaimé虽然功成身退，但这家公司、甚至是罕见病领域的Biotech们，还有更长的路要走。在上文BioMarin的发展剧本中，我们刻意避开了一个重要话题，这家公司在基因治疗和罕见病双重Buff的加持下，开发如此昂贵的药物，谁来支付？在美国，这笔巨额治疗费用主要由保险公司支付，如果患者十分贫穷，则由医疗补助支付。在其他大多数国家，这笔药物费用将由政府支付。他们为什么愿意支付这么多钱？部分原因是，这些药物确实改善了患者的生存质量，尽管还尚不能治愈疾病。但在医药商业领域，并非能靠「善良」解决一切。这也许是一个奇迹，但却是由商业驱动的奇迹。由于病人很少，BioMarin会关注每一位病人，并确保治疗费用得到支付。使用Vimizim药物的患者Wise提供了一个线索，「我的保险不承担的费用，BioMarin 会承担，这样我就不用自掏腰包了」。与大多数罕见病公司一样，BioMarin也会向慈善机构捐款，在药物不能完全报销时帮助病人。由于这笔钱不是专门用于支付某种药物，因此不会触犯联邦反回扣法规。保险公司能接受这种制度吗？Bienaimé此前曾公开表示，「改变他们并不是当务之急」。另一面，美国药房福利管理机构Express Scripts的首席医疗官、高药价的批评者Steven Miller也表示，「在罕见病药物方面，制药公司摆出价格，保险公司也无能为力，我们都是价格接受者」。但定价压力确实已经到来。Bienaimé承认，考虑到价格压力的可能性，BioMarin治疗儿童软骨发育不全症的药物Voxzogo，价格会相对较低。受到罕见病药物昂贵药价冲击的，首先就是发展中国家的政府机构。 一个离我们最近的案例是，近几年，BioMarin的药物退出中国市场的新闻不断。2022年9月，BioMarin宣布药物Kuvan（用以治疗高苯丙氨酸血症）将退出中国市场，原因虽然是国外已有仿制药上市，带来了患者市场的大量流失，从企业整体考量，继续保留该产品线的价值不大。但价格也是整体考量中的一环。在中国，这款药物起初定价为9000元/瓶，后改至7480元/瓶，无慈善用药援助情况下，按推荐剂量使用一年的花费约27万元。该药物尚未进入国家版医保目录，但进入了部分省市地方的普惠保，比如北京普惠健康保和成都的惠蓉保，报销比例不一，以北京为例，最多可报销60%，报销限额为100万元。即使是报销后的价格，对许多中国家庭来说依然难以支付。去年Kuvan撤出中国市场之后，现实版「我不是药神」开始上演。仅时隔一年，鲁南制药山东新时代的仿制药就得以获批上市。但其他罕见病患者未必有同样的好运气。今年6月，BioMarin又宣布不再为Vimizim在中国的进口药品注册证（IDL）续期，目前该注册证将于2024年5月到期。而Vimizim，是目前世界上唯一获批用于治疗黏多糖贮积症IVA型（MPS IVA）的特效药。 发展中国家中，罕见病高值药可及性低的现状不会很快改变，药品定价和支付方的博弈不会停息，这是罕见病药物公司和市场端共同面临的、更长远的真实命题。参考资料：1.BioMarin官网2.Youtube网站3.BioMarin's longtime CEO Jean-Jacques Bienaimé hands the reins to Genentech's Alexander Hardy；Fierce Pharma4.Innovation, resilience and grit: Jean-Jacques ‘JJ’ Bienaimé；CEO Magazine5.Lead From the Heart – Jean Jacques Bienaime6.罕见病寡头BioMarin的25年，给国内biotech带来哪些启示？7.BioMarin: One of the world's most valuable biotechs识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。