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近两年，补体药物临床开发不断取得积极进展，一些罕见病患者已经充分从中受益。在罕见病之外，补体药物在眼科等常见病的开发应用逐渐活跃起来。 1、三条路径临床转化 补体系统不仅是机体发挥天然免疫防御的重要效应机制，同时也是主要的体液免疫效应机制之一。当补体系统参与防卫时，会迅速产生大量的补体前体蛋白来响应和检测威胁，对消除外来抗原的侵害，对维护机体内环境的平衡具有重要作用。 补体系统的整个活化过程表现为一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应，最终形成膜攻击复合物导致靶细胞损伤。补体系统的活化主要通过经典途径（Classical pathway），旁路途径（Alternative pathway）和凝集素途径（Lectin pathway），3条既相对独立又相互联系的途径实现，三条途径产生的C5转化酶，均可裂解C5，引发共同终末效应，进而发挥调理吞噬、裂解细胞、介导炎症、免疫调节和清除免疫复合物等多种生物学效应。 不过，补体的失衡可造成广泛的组织器官损伤，牵连甚广。补体异常过度激活可引发阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、老年性黄斑变性(AMD)，重症肌无力(gMG)等CNS/PNS疾病，非典型溶血尿毒综合征(aHUS)、C3肾小球病(C3G)和IgA肾病等肾脏疾病、血栓性微血管病(TMAs)等多种疾病。 鉴于补体系统显著的致病作用，近年来，各种补体效应物作为药物开发靶点逐渐受到重视。三条路径均已逐渐往临床应用方向转化。FDA在2007年批准了首款补体药物Soliris上市，用于治疗PNH。作为一款罕见病用药，Soliris的销售业绩却十分亮眼。上市以来，Soliris累计销售额200亿美元，为Alexion现金牛产品。Alexion在不断拓展Soliris的新适应症的基础上，2018年，Alexion又推出Soliris的升级版产品Ultomiris。 尽管有了成功的商业化先例，但过去获批的补体药物数量仍然十分稀少。2021年前，FDA累计批准了仅两款补体药物。近两年来，随着对补体系统整个了解的加深，补体药物开发取得重要进展。去年至今，FDA已经批准了三款产品。2021年5月，FDA批准了一款新的补体药Empaveli，用于治疗PNH，为近15年迎来的新型补体药。10月7日，FDA又批准了首款C5a受体抑制剂的口服药Tavneos，用于两种主要的抗中性粒细胞胞浆自身抗体（ANCA）相关血管炎—显微镜下多血管炎（MPA）和肉芽肿伴多血管炎（GPA）的辅助治疗。上周（2022年2月4日），赛诺菲补体C1s抗体Sutimlimab（商品名为Enjaymo）获得FDA批准，用于治疗冷凝集素病。 2、眼科疾病开发进展 虽然目前市场上的补体药物适应症均为罕见病，但在眼科中的应用早有尝试，特别在干性AMD的眼科疾病中，补体理论是当下最主流的治疗机理。有研究揭示，补体途径的活化不仅参与了AMD的发生和发展，并可能参与了视网膜萎缩和纤维化的病理过程。 因此，罕见病之外，针对眼科的补体类药物开发逐渐开始有了尝试，包括涉及补体系统的一些常见熟悉靶点C5，C3以及补体系统中一些不知名陌生靶点，D因子，FB等， Zimura和pegcetacoplan是两款进展最快的治疗药物。 Zimura（avacincaptad pegol）为VERIC bio公司重点针对眼科开发的一款C5抑制剂，通过抑制补体因子C5的切割和末端片段C5a和C5b的形成，来减少调控炎症的多种蛋白的激活并减缓视网膜色素上皮细胞RPE变性，从而缓解GA-AMD疾病的进展。2020年，VERIC在Ophthalmology期刊上公布了Zimura临床数据，Zimura在AMD相关继发性地图样萎缩(GA)的Ⅲ期临床GATHER1中达到了预设的主要终点。与对照组相比，12个月内，4mg和2mg Zimura剂量组患者地图状萎缩病变速度分别降低27.81%和27.38%，耐受性良好。 Apellis开发了一款合成环肽pegcetacoplan，特异性地与C3和C3b结合，是目前在临床中显示对GA治疗效果最好的候选产品。此前，pegcetacoplan在GA的Ⅱ期临床中取得了成功，临床试验结果证明其能减慢40%GA的进程。去年，pegcetacoplan治疗PNH的适应症已经获得批准上市。去年10月27日，Sobi以总价值12亿美元引进了pegcetacoplan非美地区商业权益。 NGM Biopharmaceuticals公司开发了一款靶向C3单抗NGM621，目前正在一项Ⅱ期临床中进行评估，预计将于近年第四季度获得顶线数据。2022年2月7日，NGM621获得FDA授予快速通道资格。 另一方面，补体虽然是当下干性AMD较为主流的治疗理论。不过，鉴于这种疾病机制尚不明确，研发难度甚大，此前Alexion也曾将它的明星产品Soliris和罗氏/基因泰克的补体因子D抑制剂Lampalizumab几款基于补体理论的临床试验以失败告终。 国内方面，补体领域的新药开发相对冷清，多在初步尝试阶段。目前已公开披露的在眼科方面有补体开发意向不过三五家。信达生物自主研发一款抗VEGF-抗补体双靶点药物IBI302，以同时抑制VEGF介导的信号通路和减轻补体活化介导的炎症反应。2021年4月29日，信达宣布IBI302已完成针对wAMD 的Ⅱ期临床首例患者给药。另外国内天辰生物在补体的眼科应用已有布局，有一款补体药物RX-001（具体靶点未披露）。2021年4日25日，天辰生物宣布与艾尔健康就RX-001眼科治疗达成了一项价值10亿元的全球授权合作协议。 3、总结 抗VEGF药物是目前wAMD等在内眼底新生血管病治疗的主旋律，实现了大多数眼底新生血管病患的视力改善，使原来几乎不能治疗的眼底疾病得到了有效控制和治疗。相比之下，占到AMD80%以上的干性AMD市场仍处于空白，目前尚无任何有效治疗和预防药物。补体药物作为当下集中干性AMD治疗中坚力量，在通过临床验证之后，等待的将是4/5倍于wAMD的巨大市场。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除，谢谢。