哈尔滨翰森医药科技有限公司

作者｜Bio-three前文笔者已经提及的非小细胞肺癌（EGFR突变非小细胞肺癌进入排列“组合时代”），以及小细胞肺癌（小议小细胞肺癌三大热门靶点：B7H3、DLL3、TROP2），共同组成的肺癌领域是全球癌症中最大的健康挑战，也是全球肿瘤药物最大的市场，各家药企兵家必争之地。肺癌领域是中国乃至全球癌症中最大的健康挑战作为首个国产的EGFR-TKI抑制剂，翰森制药开发的阿美替尼目前已经收获三项适应症，2023年销售额为37.38亿元，虽然2024年并未公布具体销售值，但外界预测其销售额峰值未来有望突破80亿元，成为国产非小细胞肺癌领域的第一大超级单品，同时还在和多款药物进行联用及迭代药物开发。小细胞肺癌领域近年来才逐步取得突破，超级单品仍在酝酿开发中。2023年，GSK葛兰素史克以1.85亿美元首付款，及最多15.25亿美元的成功里程碑付款，引进了翰森制药的B7-H3 ADC药物HS-20093海外权益。HS-20093几乎同一时间和第一三共的B7H3 ADC药物，启动了小细胞肺癌的关键三期临床，未来同样具有全球超级单品的潜力。翰森制药肺癌相关创新药物的开发矩阵此外加上翰森制药从普米斯引进的EGFR/c-Met双抗，以及多款小分子和ADC药物的开发，翰森制药基于超级单品的支撑，目前已经在非小细胞肺癌和小细胞肺癌领域建立12条管线，组成了广泛的创新产品研发矩阵，未来有望奠定国内肺癌领域的霸主地位。  01  非小细胞肺癌：依托超级单品，强势布局迭代及协同药物2015年，阿斯利康开发的奥希替尼，作为全球首个第三代EGFR-TKI靶向治疗药物获批上市，2024年全球销售额达到65.80亿美元，是非小细胞肺癌领域当之无愧的王者。翰森制药开发的阿美替尼在奥希替尼的基础上，通过环丙基取代甲基进行了结构改进，一方面避免了非选择性代谢物的产生，同时也更易突破血脑屏障，对脑转移患者仍然有效。 奥希替尼和阿美替尼结构对比（J Thorac Oncol. 2021 May;16(5):740-763.）2020年3月，阿美替尼首次获批用于既往经EGFR-TKI治疗进展，且T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者；2021年12月，获批用于具有EGFR外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。2025年3月，阿美替尼再次获批用于含铂根治性放化疗后未出现疾病进展的不可切除的局部晚期EGFR外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的NSCLC患者的治疗。三期临床POLESTAR研究数据显示，阿美替尼组的中位无进展生存期（PFS）达到30.4个月，安慰剂组则为3.8个月（风险比HR=0.200），显著改善了这一患者人群的生存状态。阿美替尼的POLESTAR三期临床结果（2024 WCLC）目前阿美替尼的前两项适应症已成功续约纳入最新版国家医保目录，未来进一步显著放量。然而目前已经有六款本土EGFR-TKIs抑制剂已经获批上市，未来竞争将进一步升级，但翰森已经做好了多款下一代药物开发的应对策略。EGFR-TKIs使用后大约15%-19%的非小细胞肺癌患者，会出现c-MET扩增的耐药，其成为EGFR-TKIs耐药最大的障碍。翰森开发的c-MET抑制剂HS-10241，对于c-MET靶点的高度选择性和抑制性。目前HS-10241正在和阿美替尼开展一项三期联合治疗试验，未来有望进一步拓展阿美替尼的应用。除了小分子布局c-Met，翰森还对EGFR和c-Met进行了大分子布局。2022年，翰森以总价14.68亿元从普米斯生物，引进了一款EGFR/c-MET双特异性抗体HS-20117/PM1080，其是一款去岩藻糖非对称1+1结构IgG-like的全人源抗体。EGFR/c-MET双特异性抗体HS-20117/PM1080（2023 AACR）通过对于EGFR，c-MET两端亲和力的优化和选择，HS-20117/PM1080在体外表现出对于EGFR/c-MET双阳性肿瘤细胞的偏向性结合，从而可能减少潜在的针对EGFR单阳性细胞的毒性，强生的同款双抗药物Amivantamab已经获批三项EGFR突变的非小细胞肺癌适应症。更值得关注的是，近期公布的PCT专利（WO2025067492）中，通过阿美替尼和EGFR/c-MET双抗HS-20117的联用，在含有EGFR19外显子缺失突变的非小细胞肺癌 PC-9细胞系来源裸小鼠皮下异种移植瘤模型中，两者表现出良好的协同抗肿瘤作用，目前两者正在进行一项1b期联合治疗试验，未来值得期待。阿美替尼和EGFR/c-MET双抗HS-20117的协同作用（WO2025067492）近期召开的2025年ELCC欧洲肺癌大会上，强生也更新了其EGFR/c-Met双抗药物Amivantamab，联合第三代ERFR TKI药物lazertinib，对比奥希替尼一线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌临床MARIPOSA中的长期临床数据。数据显示，Amivantamab+lazertinib组的中位OS仍未达到，而奥希替尼的中位OS为36.7个月，当前的HR值为0.75，未来有望在对照组的基础上延长12个月的生存期，有望创造全球最长的突变的非小细胞肺癌OS数据，显著改变EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗格局，这也为翰森的阿美替尼和EGFR/c-MET双抗联用树立了标杆。刚刚公布2025第一季度财报，强生预测Amivantamab+lazertinib两者总计的销售峰值，有望在2028年达到近50亿美元。强生Amivantamab+lazertinib联用三期临床MARIPOSA（2025 ELCC）此外翰森制药也对EGFR/c-Met双抗进行了升级，2024年3月14日，翰森制药宣布，在2022年首次合作的基础上，进一步扩大同普米斯战略合作关系。普米斯将许可翰森制药使用普米斯自主研发的抗EGFR/cMet双特异抗体HS-20117/PM1080用于开发ADC产品。2025年4月2日，翰森医药在CDE药物临床试验登记与信息公示平台网站上，登记了一项或为EGFR/c-Met双抗ADC药物HS-20122，在包括非小细胞肺癌的多种晚期实体瘤患者中，启动一项I期临床研究CTR20251230，其也成为再一款进入临床阶段的EGFR/c-Met双抗ADC（EGFR突变非小细胞肺癌进入排列“组合时代”），未来有望和内部多款产品产生协同作用。HS-20122临床试验信息登记信息（CDE）立足于阿美替尼的开发经验，翰森也了选择深耕迭代EGFR-TKI。两款针对EGFR C797S突变的第四代抑制剂HS-10375和HS-10504已先后进入临床阶段，有望进一步解决三代EGFR-TKI耐药难题。另一款针对EGFR外显子20插入（ex20ins）突变的HS-10376向公认难治的肺癌亚型发起挑战，传统EGFR-TKI、化疗和免疫疗法对携带此类突变的NSCLC疗效都较有限。此外，RET抑制剂HS-10365和KRAS G12C抑制剂HS-10370分别瞄准肺癌的不同突变亚型。初步的疗效数据显露了这两款小分子抑制剂的锋芒。在30例RET融合阳性晚期NSCLC患者中，HS-10365的客观缓解率（ORR）为70.0%。在41例KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中，HS-10370的ORR为51.2%。此外，KRAS G12D抑制剂HS-10529刚刚获批临床。  02  小细胞肺癌：B7H3突破在即，BD催化全球化布局除了非小细胞肺癌中的强势布局，翰森在小细胞肺癌中也进行了广泛布局。B7-H3 ADC的ADC药物HS-20093和第一三共的药物DS-7300a（ifinatamab deruxtecan，I-DXd）的结构较为相似，HS-20093采用相同的连接子GGFG，毒素方面依托于恒瑞开发的拓扑异构酶抑制剂毒素SHR-9265，在DXd酰胺基α位同样引入环丙基形成自主毒素，两者DAR值为4。第一三共DXd和翰森SHR-9265结构比较（Mol Cancer Ther 2024;23:606–18）2024年世界肺癌大会WCLC会议期间，翰森更新了HS-20093在小细胞肺癌患者中的初步临床数据。52例可评估患者中，8.0 mg/kg和10 mg/kg两个剂量下的响应率分别为61.3%和50.0%。中位PFS分别为5.9个月和7.3个月（未成熟）。HS-20093小细胞肺癌临床数据更新（2024 WCLC，GSK官网）安全性特征与既往报告一致，最常见的3级（≥10%）治疗相关不良事件为中性粒细胞减少、白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少和贫血。根据以上有效性和安全性的结果，翰森几乎和第一三共在同一时间启动了B7-H3 ADC，在小细胞肺癌中的三期临床，并选择了差异化的8 mg/kg Q3W剂量进行试验，相关临床结果值得期待，同时基于BD交易将催化其全球化进程加快，有望进一步开拓海外市场。除了HS-20093，近期翰森制药又一款代号为HS-20108的药物，获得小细胞肺癌及神经内分泌肿瘤等在内的多种晚期实体瘤的临床试验默许，根据其药物形式，推测为一款SEZ6的ADC药物，其也可能是国内首款进入临床的SEZ6 ADC药物。翰森制药HS-20108获得临床试验默许2024年ASCO会议上，艾伯维公布了其SEZ6 ADC药物ABBV-706的早期临床数据，在小细胞肺癌亚组中客观缓解率达到60.9%。翰森的SEZ6 ADC药物同样在小细胞肺癌H69模型中，表现出良好的抗肿瘤效果，有望为小细胞肺癌患者带来差异性的治疗方案。翰森制药SEZ6 ADC小细胞肺癌临床前数据（WO2024230742）  小结  显然翰森制药基于大小分子的结合的方式，多种药物构成了肺癌领域的产品矩阵，并且多款药物基于研发进度的先后秩序，形成了良好的产品开发梯队，相关产品有望连续进入商业化阶段，不断扩展该领域的优势。然而当前百花齐发的创新药开发阶段，谁也没法将超级单品进行一一布局，随着更多创新产品的强势崛起，对于其肺癌版图的完整性，翰森显然还需要进一步布局。例如翰森在没有PD-1/L1产品的情况下，基于PD-1（L1）/VEGF双抗的强势崛起，目前在PD-L1高表达的一线非小细胞肺癌，以及三代EGFR耐药的二线治疗中均表现出显著疗效，同时在小细胞肺癌中的化疗联合一\二线治疗中也有惊艳表现，翰森或有必要通过BD交易的方式进行相关布局。此外，虽然翰森管线中有一款TROP2 ADC药物HS-20105，2023年就开始了临床，但是一直显示的状态为尚未招募。考虑到科伦的TROP-2 ADC药物SKB264目前已经在EGFR突变的三线非小细胞肺癌中已经获批，同时在二线及一线治疗中也有布局，在PD-L1表达的非小细胞肺癌中也有布局，甚至还扩展到了辅助治疗阶段，未来也有望成为非小肺癌领域的重磅药物，翰森有必要采用联用或其它方式加速开发。科伦TROP-2 ADC药物SKB264开发状态（科伦官网）同样在小细胞肺癌领域，虽然目前的格局还不甚明朗，翰森可借助恒瑞PD-L1抗体阿得贝利进行联用配合，但是考虑到多个下一代药物的冲击，翰森也有必要布局一款安进已经获批上市的DLL-3/CD3双抗，进行差异化的靶点布局，同时未来有望在一二线取得突破。综上所述，基于超级大单品的快速放量，以及重磅创新的产品的快速推进，翰森未来有望在肺癌领域形成超百亿的产品矩阵，同时也期待其进一步加速创新，完善产品拼图，造福更多的患者。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

美国东部时间6日凌晨，美国共和党总统候选人、前总统特朗普在佛罗里达州棕榈滩会议中心发表讲话，宣布在2024总统选举中获胜。 虽然尚未全部完成计票，但特朗普所获选举人票已经超过当选所需的270张，锁定本次选举胜局；此外，共和党也已重新赢得对国会参议院的控制权。 在中美关系持续的不确定性中，这场颇具戏剧性的选举“一锤定音”，大洋彼岸的我们最想知道的，无疑是特朗普的第二次上任会对中国意味着什么。 医药魔方Invest整理了多家外媒就特朗普政策对中国经济可能影响的分析，尤其关注对中国生物医药行业的潜在震动。 美国资本撤离？ 路透社近日发布的报道称，业内高管和分析师表示，因为对特朗普任期内的地缘政治紧张局势感到担忧，更多的美国金融公司可能会撤出中国，分离当地单位以将风险最小化，或暂停扩张计划。 Gavekal Dragonomics中国研究副主任Christopher Beddor表示，美国金融公司当前关注重点是特朗普的关税政策以及中国对此的反应。 特朗普重返权力中心，提出对中国进口商品征收超过60%的关税，并结束中国最惠国的贸易地位。分析师表示，人们还担心他可能会采取措施，让美国资本流入中国以及美国金融公司与中国公司合作更加艰难。 新加坡咨询公司Kapronasia研究主管Joe Jelinek表示，特朗普可能会对中国采取更强硬的立场，在华运营的美国金融公司可能面临更大的监管风险和潜在合规问题。 “美国公司可能会重新考虑他们的中国战略以减轻这些风险。”Joe Jelinek说到，并补充说这可能导致撤资或推迟投资。 一家大型美国金融公司在中国的持牌实体的一位高级管理人员透露，在选举前的几个月里，公司总部开了几轮“风险管理会议”。随着特朗普重返白宫，该公司现在专注于使其中国业务成为一个“自给自足”的独立运营单位。“对于当前在中国开展业务的美国金融公司，（中国业务）‘去美国化’（De-Americanise）已经成为一个指导原则。”他说到。 不过，也有美国金融公司中国部门的高级管理人员表示，一些华尔街公司试图利用中国推动金融对外开放的政策，为外国公司争取更多金融市场准入的机会。 该报道指出，在疫情前的十年中，中国作为世界第二大经济体，保持着两位数的经济增长，因此也成是华尔街投资银行和主要美国资产管理公司都希望扩张的利润丰厚的市场。但在过去几年，由于中国经济增长放缓，以及对企业交易和筹资的监管审查更加严格，市场收入潜力缩减，一些华尔街公司已经缩小了他们在中国的业务规模。 根据Dealogic数据，美国五大投资银行——高盛、摩根士丹利、摩根大通、美国银行和花旗集团2024年在中国投资银行业务收入为4.54亿美元，比2023年的2.76亿美元有所上升，但与2020年16亿美元的峰值相差甚远。 实际上，当前美国两党在对中国的外交政策上已经形成“围堵中国”的共识。在拜登任期内，地缘政治紧张局势已经让一些公司重新考虑其中国战略——有消息透露，由于中美紧张关系，美国资产管理公司Van Eck2023年放弃了在中国设立办事处的计划，Vanguard也在同一年退出了其在中国的合资企业的运营。 而在生物医药行业，不论是上半年闹得沸沸扬扬的美国《生物安全法》风波，还是今年6月，韩国、美国、日本、印度和欧盟正式成立“生物制药联盟”，强调确保药品安全性的同时加强供应链稳定性，“与中国脱钩”的意味都已相当明显。 看向欧洲 正如医药行业媒体Endpoints News执行主编Drew Armstrong所说：“我们花了很多时间研究美国与中国的关系，看起来共和党和民主党在可能与中国脱钩的问题上没有太大分歧。” 有分析指出，“美国优先”是特朗普的核心战略思想，在其第一个任期，特朗普也对欧洲传统盟友加征关税，首个任期末期，中国和欧洲一度达成了历史性的中欧投资协定，这一定程度上是特朗普疏远欧洲的结果。 如今特朗普重新上台，如果再次对欧洲加征关税，会给中国和欧洲创造出更多合作空间。就中国生物医药行业来说，这可能意味着欧洲企业将是更友好、风险更低的合作伙伴。 近日，由英国《金融时报》于伦敦主办的“制药企业与初创生物技术公司全球峰会（Global Pharma and Biotech Summit）”上，GSK首席执行官Emma Walmsley谈到如何看待中美关系及两个市场：“世界上最大的市场和创新的领先市场仍然是美国，但在中国发生的变化绝对是非凡的。对于中国，我们抱持着长期主义的发展视角，对其市场规模所带来的贡献持乐观态度，而且中国也是我们创新和业务发展的重要源泉。” Emma Walmsley提到了不久前GSK与恩沐生物的交易：“上周，我们宣布引进一项用于治疗狼疮（lupus）等自身免疫性疾的创新药资产，这一资产就来自中国。”另外，GSK也从中国翰森制药获得了两项ADC药物资产。 Emma Walmsley还表示，在供应链方面，GSK将利用当前的机会调整其全球制造足迹，并且为自己保留了更多的区域灵活性。“在生物安全的语境中，我们相当安全。”她说到。 对美国生命科学行业，影响几何？ 对于美国自身而言，特朗普重返权力中心，可能带来以下影响： 首先，有分析人士表示，特朗普政府在商业合并方面将更加友好，这意味着美国生物制药行业可能看到更多的交易机会，尤其是如果Lina Khan离开联邦贸易委员会（FTC）。 其次，小罗伯特·肯尼迪（Robert F. Kennedy Jr.）表示特朗普已经承诺让他控制美国公共卫生部门，包括美国卫生部、疾病预防控制中心、国立卫生研究院、食品药品监督管理局等。而这意味着，美国生命科学政策可能受到一个对疫苗持阴谋论态度的领导者的影响。 最后，在共和党对众议院的控制下，他们可能能够调整通胀减少法案（IRA），以减少药物价格谈判的影响，或者按照其喜好改革药品福利管理（PBMs），而不受民主党的太多影响。 来源：医药魔方Invest 作者：李青 商务合作 130 6172 3098 zakk.cui@siqibest.com 点击 阅读原文 了解更多

第一三共多个ADC药物开发接连受挫，中国ADC领先企业有望抓住机会，弯道超车。 第一三共作为日本的ADC先锋企业，其HER2 ADC Enhertu一路高歌猛进，取得骄人战绩，2023年的全球销售额达到25.7亿美元。但第一三共在其他ADC产品的开发上远不如Enhertu开发那样顺利，在近期召开的2024世界肺癌大会（WCLC）和欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，第一三共公布的TROP2 ADC Dato-DXd总生存期（OS）并未达到三期临床终点，B7H3 ADC DS-7300间质性肺病（ILD）发生率过高也引起了业界注意。第一三共多个ADC药物开发接连受挫，中国ADC领先企业有望抓住机会，弯道超车。 第一三共WCLC公布的TROP2 ADC Dato-DXd临床数据显示， 该试验主要入组二线驱动基因阴性NSCLC患者，Dato-DXd治疗组与多西他赛化疗组的中位OS分别为12.9个月和11.8个月，没有达到统计学显着差异（HR=0.94，p值为0.53）。在非鳞状NSCLC患者亚组中，Dato-DXd与多西他赛相比，OS也只提高了2.3个月（14.6m VS 12.3m），而鳞状NSCLC患者亚组中Dato-DXd的OS甚至短于多西他赛（7.6m VS 9.4m）。在安全性方面，虽然并未披露更严重的不良反应，但在Dato-DXd组仍有4%的ILD发生。上述临床数据为Dato-DXd的肺癌适应症能否成功获批蒙上了一层阴影。 相比之下，科伦博泰TROP2 ADC芦康沙托珠单抗（sac-TMT）在今年则展示出了优异的临床获益数据。在驱动基因阴性NSCLC方面，2024年4月AACR年会上展示的sac-TMT治疗晚期NSCLC患者的最新疗效结果显示，对于驱动基因阴性NSCLC患者（接受过中位3线的既往治疗方案（包括抗PD-(L)1抑制剂）），sac-TMT的中位OS为14.1个月，其中非鳞状NSCLC亚组的中位OS为16.2个月，鳞状NSCLC亚组的中位OS为12.8个月，无论是非鳞状还是鳞状NSCLC，OS数据均明显优于Dato-DXd。 在2024年6月美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的sac-TMT联合KL-167作为驱动基因阴性NSCLC患者的一线治疗的2期研究结果显示，Q3W亚组ORR为48.6%，DCR为94.6%，中位PFS为15.4个月，Q2W亚组ORR为77.6%，DCR为100%，中位PFS尚未成熟。展现了科伦博泰TROP2 ADC芦康沙托珠单抗在一线驱动基因阴性NSCLC患者治疗方面的巨大潜力。 芦康沙妥珠单抗目前正在开展多项针对驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗和手术期辅助治疗的全球三期临床试验，用于三阴乳腺癌及EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 的两项新药上市申请（NDA）均已经获得 CDE 正式受理，并纳入优先审评，即将在中国商业化。有业内人士告诉E药经理人，对于患者而言，芦康沙妥珠单抗或将成为缓解率高且生存获益持久的最优选择。 优异的数据背后，是创新的ADC药物分子结构设计和精准的临床方案设计的支撑。Dato-DXd主要依赖靶向内吞机制，通过与表达TROP2的肿瘤细胞特异性结合，并在受体介导的内吞作用下进入肿瘤细胞，进而释放载荷，发挥抗肿瘤作用。芦康沙妥珠单抗sac-TMT具有与Dato-DXd完全不同的分子结构设计，尽管均靶向TROP2, 但芦康沙妥珠单抗在毒素、连接子、偶联方式等结构上另辟蹊径，独树一帜，开创了靶向内吞、肿瘤微环境释放及旁杀效应三种作用机制同时起效、共同配合杀灭肿瘤细胞，并且在实现强效抗肿瘤疗效的同时，又能保证安全性。在全球临床方案设计上，背靠默沙东，这一深耕全球肿瘤市场多年，并缔造“药王”K药的老将，充分发挥了芦康沙妥珠单抗TROP2 ADC的优势，有效规避了Dato-DXd在临床方案上的缺陷。相信默沙东的加持将有助于将芦康沙妥珠单抗更快地推向全球市场。 除TROP2 ADC外，在其他ADC领域，同为“中国队”的翰森医药靶向B7-H3 ADC HS-20093也在今年ESMO大会上公布了初步1期数据，用于治疗复发或难治的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）显示竞争性疗效和可接受的安全性，在8mg和10mg剂量下分别达到61.3%和50.5%的ORR，以及5.9个月和7.3个月的PFS，AE少于40%，ILD发生率也较低。相比之下，第一三共的同靶点ADC I-DXd在8mg和12mg剂量下稍显逊色，ORR为26.1%/52.4%，并且ILD的发生率达到8.7%。 在全球生物医药的激烈竞争中，中国创新药物企业以卓越的姿态占据了ADC技术革新的潮头，展现了强劲的竞争力和发展潜力。中国企业在这一领域的亮眼成绩，显示出我们已经在ADC与世界领先水平站在同一舞台，甚至在某些方面实现了超越。通过不断的技术创新和研发实力的提升，中国企业不仅具备开发出Best-in-class ADC产品的能力，更通过积极的国际合作，将这些创新成果推向全球市场，为全球患者带来更多的治疗选择。中国ADC创新药物企的这次“弯道超车”令业界有理由相信，中国的创新药物企业将继续以坚定的步伐，在全球舞台上发挥越来越重要的作用。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝