SINOPEC Shanghai Pharmaceutical Industry Design & Research Institute Co., Ltd.

当核力创芯的氢离子注入设备完成首批芯片交付时，国外厂商曾断言“中国10年内无法突破”的技术壁垒轰然倒塌。这场发生在半导体制造核心环节的突破，恰似中国应对“卡脖子”困境的生动注脚：那些被列为“战略短板”的技术清单，正在制度创新与市场活力的双重催化下，转化为驱动高质量发展的机会清单。安全是发展的前提，发展是安全的保障，二者的辩证统一在技术突围中愈发清晰。 “卡脖子”清单的每一项，都对应着千亿级的产业机会。高端工业软件曾是典型的“受制于人”领域，研发设计类软件国产化率不足5%，CAD等核心工具90%依赖进口。但山东实施的高端软件“铸魂”工程给出了破局答案：山大华天的皇冠CAD实现全流程智能化设计，使建模效率提升60%，协同周期缩短50%，已广泛应用于船舶、核电等高端装备领域；胜软科技的油气管控平台覆盖中石化10家分公司，年增原油12万吨，增效超2.6亿元 。2025年1-8月，山东软件业务收入突破万亿，关键软件收入居全国首位，印证了“补短板”与“育新局”的同步发生。 能源装备领域的突围更凸显安全与发展的共生关系。300兆瓦级F级重型燃气轮机突破90余项关键技术，成为保障能源安全的“国之重器”；全球最大26兆瓦海上风机实现整机国产化，带动轴承、电控等关键部套技术跃居世界领先。防城港“华龙一号”的全面建成更具标志性：不仅实现核电设备100%自主化，更带动5400多家配套企业完成400多项设备创新，形成千亿级核电产业链 。这种“安全需求—技术攻关—产业集群”的演进路径，正是机会清单的生成逻辑。 制度创新让“卡脖子”难题转化为创新红利。“揭榜挂帅”机制打破了科研与产业的壁垒：十堰高周波公司联合高校攻克风电轴承装备技术，获得1.8亿元订单；新疆通过该机制集聚全国顶尖力量，绘制出棉花“基因地图”，破解抗逆性育种难题 。金融支持更添动力：科技贷款余额年均增速超20%，知识产权质押融资突破8000亿元，让拓烯科技等企业在光刻胶领域实现量产突围。这种“需求发榜、人才揭榜、资本助榜”的生态，使攻关效率提升40%以上。 开放合作从未缺席机会清单的兑现过程。生物医药领域虽面临技术封锁，却走出“自主创新+全球协作”的道路：百济神州泽布替尼获FDA批准，康方生物双抗药物海外授权达50亿美元，2024年中美医药授权交易额突破213亿美元。固态电池技术突破后，我国并未闭门造车，而是通过国际专利合作加速产业化，推动新能源汽车续航向1000公里迈进的同时，抢占全球标准话语权 。这种“自主可控不排他，开放合作守底线”的策略，让机会清单的价值持续放大。 从半导体到新能源，从工业软件到生物医药，“卡脖子”清单正在加速变现为产业清单、创新清单。当全社会研发投入强度提升至3.2%，当23个先进制造业集群形成规模效应，我们愈发清晰：安全与发展不是单选题，“卡脖子”的压力恰恰是突破的动力。那些曾制约我们的技术壁垒，终将成为检验创新成色的试金石，而机会清单上的每一项兑现，都在为中国式现代化筑牢安全基石、注入发展动能。

一家真正有竞争力的公司至少有一条护城河，且能不断加固、加深、拓宽护城河。常见的护城河有品牌、独占资源、专利技术、成本领先、规模效应、网络效应、转换成本等。 商业模式、企业文化是护城河的重要组成部分，其中商业模式是最重要的。上述护城河种类中的一种或多种内嵌于商业模式中。 最好的商业模式是国家，我建好地盘、基础设施，定好规矩、政策，我提供外部保护、内部法律支撑，并收取税收，让千千万万业态自由生长，经久不息。其次，是平台模式，建好基础设施、定好运行规则、收费原则，让进入平台的供需方自动调试、自我成长，比如腾讯、阿里巴巴、字节跳动、美团、拼多多、亚马逊、苹果、英伟达等。平台型企业，一般具有规模效应、网络效应、转换成本、成本领先、品牌（用户心智份额）等多种进入壁垒，形成强大的护城河。 晶泰控股是一家典型的平台型公司，其业务模式和技术架构均体现出显著的平台属性。 以下具体分析： 一、核心定位：明确的平台型企业战略 晶泰控股在官方资料中多次强调其创新型研发平台定位 。公司通过整合量子物理、人工智能、云计算和机器人自动化技术，构建了覆盖“数据-模型-应用”的全链条研发基础设施，为生物医药、新材料、新能源等行业提供共性技术支持。这种定位与传统的CRO（合同研究组织）或软件服务商有本质区别——晶泰不仅提供单点技术服务，更通过开放平台能力，帮助客户实现研发范式的重构。 例如，其智能自主实验平台Xtalgazer™可7×24小时运行，单日实验量较传统模式提升千倍，这种规模化的实验能力已成为行业稀缺资源。此外，公司将药物研发中的晶体预测技术迁移至新材料领域，开发出碳基材料、超级塑料等产品，进一步验证了平台技术的跨行业复用性。 二、技术架构：闭环生态与开放能力 平台型公司的核心特征是技术闭环与外部赋能的结合。晶泰的技术架构呈现以下特点： 1. 端到端的智能闭环 从分子设计（XMolGen）、晶体预测（XtalCSP®）到自动化实验验证（Xtalgazer™），晶泰形成了“虚拟筛选-湿实验验证-数据反哺模型”的完整链路。例如，在新冠药物Paxlovid的晶型筛选中，其平台6周内锁定最优晶型，助力辉瑞提前半年上市 ，这种效率优势依赖于平台各环节的无缝协同。 2. 模块化与标准化输出 晶泰将技术能力封装为可复用的模块，通过API接口、自动化工作站等形式开放给客户。例如，其固态化学计算平台支持盐型筛选、共晶预测等功能，并提供可视化工具辅助实验设计；与韩国药企JW Pharmaceutical合作时，晶泰部署了高通量自动化合成工站和AI反应优化系统，直接嵌入客户的研发流程 。 3. 跨行业技术迁移 平台底层技术（如分子模拟、机器人调度）可快速应用于不同领域。2025年上半年，晶泰的智能自主实验平台已落地石化（催化剂合成）、中医药（萃取分离）、新能源（电解液研发）等场景，这种“技术外溢”能力是平台型公司的典型标志。 三、生态合作：多方参与者共建价值网络 平台型公司的另一个关键特征是连接多方参与者，形成价值共创网络。晶泰的生态合作呈现以下格局： 1. 客户结构多元化 合作方包括辉瑞、强生等国际药企（占全球TOP20药企的80%），以及中石化、协鑫等能源材料企业，甚至复旦大学、中医药广东省实验室等科研机构 。这种跨行业客户群的存在，表明晶泰平台已成为多个领域的共性技术基础设施。 2. 战略投资者与合作伙伴协同 腾讯、红杉资本等机构不仅提供资金支持，更通过云服务、数据资源等赋能晶泰平台。例如，晶泰依托亚马逊云科技的算力资源，将XtalPi平台的计算能力开放给全球药企，降低行业AI应用门槛。 3. 开发者生态培育 尽管目前公开信息中开发者生态尚不显著，但晶泰通过学术合作、技术开源等方式积累影响力。例如，其与默克合作破解GPCR靶点构象难题的技术成果被发表于顶级学术期刊，这类基础研究的突破为平台吸引了更多潜在用户。 四、商业模式：从服务收费到生态分成 晶泰的商业模式从早期的技术服务费，逐步演进为平台授权+里程碑付款+销售分成的多元化组合，体现了平台型公司的价值捕获能力： 1. 标准化产品收入 智能自主实验平台、计算化学软件等标准化产品的销售占比逐年提升。2025年上半年，跨行业平台收入（如新能源、中医药）已成为重要增长极。 2. 高附加值合作模式 与默克签订的8.7亿美元合作项目、与DoveTree的59.9亿美元管线授权意向，均采用“平台使用费+临床里程碑+销售分成”的模式。这种模式将晶泰的收益与客户的研发成果深度绑定，凸显平台对客户长期价值的贡献。 3. 数据资产增值 平台积累的晶体结构、反应数据等成为核心资产。例如，晶泰收购英国Liverpool ChiroChem后，补强了高价值分子砌块与反应数据，进一步优化AI模型。数据资产的稀缺性构成了平台的护城河。 五、行业验证：对标国际平台型企业 从行业定位看，晶泰与美国AI制药公司Schrödinger具有相似性，但在技术路径和平台开放性上更具特点： - 技术深度：晶泰在晶体预测、自动化实验等垂直领域的突破（如破解GPCR靶点构象）更具颠覆性； - 工程化能力：其机器人实验平台的规模化部署（单日千量级实验）领先于多数竞争对手； - 生态拓展：跨行业应用和国际化布局（如与韩国、美国药企合作）使其平台边界更模糊，潜在市场空间更大。 结论 晶泰控股符合平台型公司的核心定义：通过技术整合构建标准化基础设施，连接多方参与者，形成价值共创网络，并通过多元化商业模式实现生态价值捕获。其平台属性不仅体现在技术架构和生态合作上，更通过商业模式的演进和行业验证得到强化。未来，随着智能自主实验平台在更多领域的落地和开发者生态的完善，晶泰有望进一步巩固其作为“AI for Science基础设施”的地位。 若是喜欢，欢迎赞赏，关注+，点👍，转发分享→，推荐❤️，留言。

标题： Bottom-up design of Ca2+ channels from defined selectivity filter geometry 机构院校： 华盛顿大学  近期推送 Nature | 赵惠民团队重大突破AI精准预测酶底物特异性准确率高达91.7% 斯坦福团队发现蛋白质2548个可解释特征，实现AI蛋白质模型从“黑箱”到“透明” 苹果开源SimpleFold：用通用Transformer实现蛋白质折叠革命性突破，无需MSA直逼SOTA，消费级硬件可跑 浙江大学用AI加速抗抑郁药研发-发现最强效5-HT1A受体"锁定"分子 字节跳动推出Protenix-Mini，10亿参数媲美AF3！低资源蛋白结构预测迎来突破！ 江南大学新作推出AI工具精准降解目标蛋白！ ACS | 北京化工大学和中石化联合发双模AI框架指导聚合物预测 ACS | 深大联合深圳先进院等推出一站式策略让纳米抗体更稳定更强大 华东理工团队提出GwR：基于残基的跨模态框架性能效率领先 华中科技大学和微软等发CovDocker：共价药物设计AI基准平台 苏州大学中移动AffiGrapher：用图神经网络+物理先验+对比学习，精准预测RNA-小分子结合亲和力 昌平实验室苏州大学联合发ProtTeX- 基于LLM的蛋白质上下文结构推理与编辑 Nature重磅 | 西湖大学发E3-CryoFold冷冻电镜结构预测进入“秒级时代” 中山大学和达摩院联手发布LucaOne：首个统一核酸与蛋白语言的通用生命基础大模型 Nature | 高效Kemp消除酶的全计算生成路径，突破计算酶设计极限 Science | 酶催化地形图：百种天然酶揭示进化尺度下的蛋白功能奥秘 ProteinZero-让蛋白设计模型自我进化！蛋白生成迎来“强化学习 2.0”时代 多个病理基础模型能否融合？上海交大Meta-Encoder给出的答案 2033年蛋白质工程市场将超178亿美金 | 近期AI蛋白质领域重大事件汇总202505 中科院上药所从头设计新型蛋白“相分离”抑制剂，精准打击免疫关键靶点cGAS 南昌大学发ACS：AI驱动的蛋白质-RNA结合位点高精度预测新工具 制药巨头Merk的秘密武器：AI模型+100万化合物|ACS最新 Nature | 中南大学发AI药物发现模型DeepDTAGen实现高效药物和靶标匹配及候选药物生成 字节跳动等推出AI环肽药物设计新工具：CPSDE通过原子和键建模设计稳定且高效 华东师大、中国电信和复旦联合发表AI蛋白质从头设计模型PDFBENCH在14个指标全面领先 JCIM最新|齐鲁工业大学推出GICL框架-AI跨模态对比学习助力高效药物设计 江南大学AI酶工程新突破：OpHReda精准预测酶最佳PH Nature最新！南开大学发表超越AlphaFold3的AI模型D-I-TASSER 武汉大学团队AI模型DihedralsDiff精准捕捉分子内外结构助力高效药物设计 复旦和同济团队发多模态AI模型LLM-MPP融合链式思维提升分子属性预测透明度和准确性 阿斯利康和欧洲生物信息学研究所AI模型RP3Net精准预测大肠杆菌重组蛋白表达，提升药物研发生产效率 国防科大王怀民院士团队发表EGD模型进化引导3D分子生成 中山大学最新研究从分子动力学到机器学习-一种更有效的UGTs催化功能预测 北理工Vina-CUDA：基于GPU加速的分子对接新突破——速度提升高达6.89倍且精度不妥协  原文摘要 本征离子通道在生物系统中扮演关键角色，工程改造的版本被广泛用于化学遗传工具和传感装置1,2。蛋白质设计已被用于生成含有孔道的跨膜蛋白，但针对目标离子具有特定氨基酸侧链精确排列的选择性滤过器设计——本征离子通道的关键特征3——因缺乏以原子级精度放置金属配位残基的方法而受限。这里我们描述了一种自下而上的射频扩散法，以从定义的选择性滤过器残基几何结构构建Ca2+通道，并使用此方法设计对称的同源寡聚通道，这些通道具有不同配位数和在更宽孔道的入口处具有不同几何结构的选择性滤过器，该结构由多个跨膜螺旋支撑。所设计的通道蛋白组装成均质的含孔道颗粒，对于四聚体和六聚体配位配置，进行膜片钳实验实验表明，设计的通道对Ca2+的电导高于Na+和其他二价离子（如突变的选择性滤过残基后被消除的Sr2+和Mg2+）。低温电子显微镜显示设计方法具有高精度：六聚体Ca2+通道的结构与设计模型几乎一致。我们自下而上的设计方法现在可以通过直接构建来测试关于滤过器几何结构与离子选择性之间关系的假设，并为创建用于各种应用的选择性离子通道提供了路线图。  原文解读 研究背景 研究问题：这篇文章要解决的问题是如何从定义的选择性滤过器几何结构出发，自下而上地设计钙离子通道。钙离子通道在生物系统中起着关键作用，工程化的版本被广泛用于化学遗传工具和传感设备。然而，传统的蛋白质设计方法难以在原子水平上精确放置金属配位残基，从而限制了选择性滤过器的精确设计。 研究难点：该问题的研究难点包括：如何在不依赖现有蛋白质结构的情况下，从头开始构建具有特定几何形状的选择性滤过器；如何在设计通道时保持高效的钙离子选择性；以及如何验证设计的通道是否具有预期的功能。 相关工作：该问题的研究相关工作包括：合成肽段的组装、水溶性螺旋束转化为跨膜孔、以及从二维蓝图设计跨膜β-桶蛋白等。然而，这些方法无法在埃米级精度上沿离子渗透路径精确放置离子相互作用残基，导致设计的通道选择性较差。研究方法 这篇论文提出了一种基于射频扩散（RFdiffusion）的自下而上的方法，用于从定义的选择性滤过器残基几何结构构建钙离子通道。具体来说， 选择性滤过器生成：首先，以Orai通道的Glu残基为模板，采样不同的选择性滤过器几何结构。通过在xy平面内对剩余残基进行随机平移，计算滤过器的半径。然后，在z轴上沿滤过器残基向下放置第二个残基，定义孔出口的半径。最后，应用C4或C6对称性生成新的孔几何结构。 支架生成和序列设计：使用RoseTTAFold-based扩散方法RFdiffusion，将选择性滤过器和孔出口残基连接成同源寡聚孔的衬里，并将这些螺旋延伸成多二级结构相互作用的亚基。序列设计使用基于深度学习的蛋白质序列设计方法ProteinMPNN，固定选择性滤过器残基为Glu或Asp，限制脂质面对表面残基为疏水性和其余孔衬里残基不带电。 结构预测：使用AlphaFold2预测设计的通道是否会折叠并组装成同源寡聚体。通过过滤置信度分数（pTM>0.8且所有残基对的平均预测对齐误差得分小于10）并手动检查排除疏水性残基团簇在定义的脂质嵌入区域外的结构。实验设计 细胞表达和通量测定：将设计的基因插入LentiGuide-BC载体，并在HEK293T细胞中通过慢病毒转导表达设计的蛋白。使用Fura-2AM作为离子响应染料和Ba2+作为Ca2+的替代离子，筛选出在细胞中显示二价离子渗透性的设计。 蛋白质纯化：在E.coli中表达设计的通道，通过Ni-NTA亲和色谱纯化，并通过尺寸排阻色谱（SEC）和负染色电子显微镜（ns-EM）分析。 电生理记录：在昆虫Trichoplusia ni细胞（Hi5）上表达设计的通道，进行全细胞膜片钳记录，测量设计的通道对Ca2+的电导。 结果与分析 功能性通道的识别：在HEK293T细胞中，5个设计的通道在Ba2+存在下显示出荧光增加，表明它们具有二价离子渗透性。 纯化和结构分析：在SEC和ns-EM中，设计的通道以预期的寡聚态洗脱，并形成含有孔的颗粒。冷冻电子显微镜显示设计的六聚体Ca2+通道的结构几乎与设计模型相同。 电导测定：在Hi5细胞中，设计的通道在10 mM [Ca2+]溶液中显示出明显的内向电流，且对Ca2+的电导高于Na+和其他二价离子（Sr2+和Mg2+）。 选择性滤过器残基的作用：通过突变CalC6_3的Glu残基为Leu，测量Ca2+电导，结果显示Leu替换降低了Ca2+电导，表明选择性滤过器残基与渗透离子之间的直接相互作用决定了通道的选择性和通量。 总体结论 这篇论文展示了一种从头开始设计钙离子通道的新方法，通过精确控制选择性滤过器的几何结构和组成，成功构建了具有高钙离子选择性的通道。该方法不仅提高了通道的选择性，还通过冷冻电子显微镜验证了设计的准确性。这一进展为研究离子通道的生物物理学和开发新的生物工具提供了新的途径。  特点评价 创新的下顶式设计方法：论文描述了一种基于射频扩散（RFdiffusion）的方法，用于从定义的选择性滤过器残基几何结构构建Ca2+通道。这种方法能够高精度地构建具有不同配位数和几何结构的通道。 高导电性：设计的通道蛋白组装成均匀的含孔颗粒，实验表明这些通道对Ca2+的导电性高于Na+和其他二价离子（如Sr2+和Mg2+）。 低温电子显微镜验证：设计方法的高准确性通过低温电子显微镜（Cryo-EM）验证，六聚体Ca2+通道的结构与设计模型几乎一致。 广泛的通道设计：设计了多种具有不同选择性滤过器几何结构的通道，包括四聚体和六聚体，展示了设计的多样性和灵活性。 直接测试假设：该方法使得能够通过直接构建来测试滤过器几何结构与离子选择性之间的关系，为创建用于化学遗传学和传感应用的定制离子通道提供了路线图。 生物工具的应用：设计的Ca2+通道可以作为有用的生物工具，因为Ca2+作为第二信使在生物学中具有重要作用。 记录AI蛋白质设计在诺奖背后的人和事