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2024年12月5日，智飞生物发布关于与GSK优化并调整战略合作的公告。双方延长了带状疱疹疫苗（Shingrix）合作伙伴关系，但供应量有所减少；同时将呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗的合作向前推进了一步，促成初步为期10年的RSV疫苗商业化合作。 01 智飞与GSK调整合作内容，应对国内疫苗市场挑战 2023年10月，智飞生物与GSK签订了至2026年完成逾206亿元采购金额（用于采购重组带状疱疹疫苗）的代理协议。然而，今年国内疫苗市场发生了戏剧性的转变，影响了如默沙东和GSK这样的跨国药企。而本次智飞生物与GSK的合作调整便是在此背景之下进行的。12月4日，智飞生物与GSK签署了《独家经销和联合推广协议补充协议》，对原协议中的战略合作期限与采购计划进行了调整： 公司的独家进口、分销和共同推广重组带状疱疹疫苗的权利期限从2026年底延长至2034年底。重组带状疱疹疫苗的预计采购金额约为216亿元，具体采购情况将根据市场预期需求进行调整。 公司同意与GSK在中国大陆地区独家探索并积极促成初步为期10年的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗商业化合作。 显然，一年后，两家公司都意识到他们最初对于带状疱疹疫苗的销售预测过于乐观。据广发证券统计显示，2024年1-10月，GSK的重组带状疱疹疫苗批签发37批次，百克生物的带状疱疹减毒活疫苗批签发40批次。 GSK首席商业官卢克·米尔斯（Luke Miels）在周四的一份声明中表示：“与智飞修订后的协议使我们的合作得以持续，能够在短期内应对宏观经济环境的挑战，并帮助我们在长期内向更多中国人提供我们的创新成人疫苗。” 实际上，不止是代理的GSK的带状疱疹疫苗情况不容乐观，智飞生物代理的默沙东的HPV疫苗产品佳达修（Gardasil）在更早之前便出现了“预警信号”。智飞因担任佳达修的中国分销商而闻名，这帮助默沙东在2023年超越阿斯利康，成为中国销售额最大的跨国制药公司。这一增长幅度之大，足以被视为推动默沙东整体增长的动力。 但到了2024年第二季度，默沙东突然报告称，佳达修在中国的收入下降。尽管在其他地区的销售额有所增长，但这些增长仅勉强抵消了其在中国的损失。这一令人失望的结果导致默沙东在7月30日发布报告时股价大幅下跌9%。在当天的投资者电话会议上，默沙东首席执行官罗布·戴维斯（Rob Davis）指出，中国整个HPV市场都面临着挑战，而且这并不是“默沙东特有的事件”。 据推测，国内企业的价格竞争以及中国政府针对医院和医疗行业的反腐败行动是佳达修销量下滑的原因，这一趋势一直持续到第三季度，戴维斯警告说，这一趋势不会很快逆转。 同样地，GSK随后也感受到了市场的寒意。尽管欣安立适（Shingrix）已在中国推出，但这款带状疱疹疫苗在第三季度的销量却整体下降了10%。 在公司第三季度财报电话会议上，谈及欣安立适在中国的情况时，米尔斯（Miels）表示：“经济更广泛的放缓无疑影响了市场，也影响了地方政府重新储备和购买疫苗的能力，而这些疫苗最终将由个人购买。” 米尔斯说，GSK今年与智飞签订了约4亿英镑的合同，目前已售出约2.4亿英镑。“如果我们从中长期的角度来看，与智飞的合作起步非常顺利，”米尔斯谈到智飞时说，“他们是令人印象深刻的运营商，他们的疫苗接种点数量远超我们凭借自身基础设施所能达到的数量。”其补充说，GSK目前正专注于中国的长期机遇。 由于佳达修和欣安立适均由智飞代理，因此其在第三季度的收入暴跌近70%，至45.3亿元人民币（合6.2亿美元）。在中国带状疱疹疫苗市场中，欣安立适正在与百克生物的带状疱疹减毒活疫苗展开竞争，而其他国内研发的候选疫苗则处于临床3期或更早阶段的试验中。 至于RSV疫苗，当GSK去年与智飞签订协议时，双方表示有可能将合作范围扩大至GSK的新型呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗Arexvy。根据修订后的协议，双方已将RSV疫苗的合作向前推进了一步，智飞同意在RSV疫苗的商业化方面与GSK进行独家合作，初步合作期限为10年。 02 代理产品为绝对主力，智飞亟需新的增长曲线 从智飞生物目前销售的产品类型看，据其2024年半年报，公司目前共有13个产品上市销售，以及1个产品附条件上市，包括预防流脑、宫颈癌、肺炎、轮状病毒、带状疱疹等传染病的疫苗产品；其中有6款产品为代理销售的产品，包括5款来自默沙东的疫苗产品和1款GSK的产品。 2019-2023年，除2021年受益于自研新冠疫苗的销售使得自研产品的营收占比突破30%外，在其余年份公司自研产品的营收占比均不超过15%；而代理产品的营收占比五年均值为87.3%，2023年这一占比更是高达98%。代理产品的不景气表现必然会使得智飞生物业绩暴跌，加大自研产品规模才是长远发展的关键。 而据智飞生物在近期的投资者交流中表示，公司一向重视自主研发创新，不断加大研发投入，持续强化对前沿技术的布局，从2019年度至2023年度，公司研发投入合计超40亿元。2024年上半年，公司研发投入金额5.70亿元，研发人员数量进一步提升至979人，为科技创新注入澎湃动力。 公司目前自主研发项目共计32项（不含新冠系列项目），其中处于临床试验及申请注册阶段的项目18项，其中四价流感病毒裂解疫苗（预灌封包装）的注册申请已通过了现场核查，正处于技术审评阶段；冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）、流感病毒裂解疫苗申请生产注册已经获得受理；15价肺炎结合疫苗、四价流脑结合疫苗、四价重组诺如疫苗、双价痢疾结合疫苗等创新产品均已经位于III期临床试验阶段。近两三年，公司将会有自主疫苗产品陆续上市，进一步巩固市场地位，为公司稳健经营和发展提供积极助力。 参考资料： [1]GSK cuts Shingrix deliveries in revised Zhifei China pact， moves closer to RSV vaccine deal.By Angus Liu.Dec 5， 2024 10:52am. [2]241128 智飞生物 交流纪要.医股调研.2024年12月02日. [3]单季度减收逾百亿元，智飞生物还好吗？.云里财经.2024年11月30日. [4]智飞生物公告. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

在GLP-1横扫一切的强势驱动下，无论是业绩和市值，还是各自的产品布局，全球大药企都在经历深刻的变局，甚至可以说进行了颠覆性的重排，仅是下面这张摘要图与半年前相比就有不小的差异。 本文追踪了2024H1全球医药企业的主要管线进度，涵盖礼来、诺和诺德、强生、默沙东等11家全球医药企业。 上篇点击跳转，包含：礼来LLY、诺和诺德NVO、强生JNJ、默沙东MRK、艾伯维ABBV。 （上篇点击跳转） 罗氏ROG 曾经的肿瘤一哥罗氏颇有点虎落平阳之扼腕，医药板块业绩增长举步维艰、几乎整四年没多少靠谱的增量，外加新冠后诊断板块的疲软，市值也从$300b回落到$250b以下。 没想到有朝一日，ROG居然业绩增量几乎只来源于单一品种、而且还是个眼科产品，曾经那一堆辉煌的商品名，从Rituximab以降，Trastuzumab、Pertuzumab、Bevacizumab、Atezolizumab等等定义了整整一个时代肿瘤治疗且足以写进人类医药史里的品种，早已经风光不再、甚至是日薄西山。 在研发进展方面，作为曾经的肿瘤一哥，ROG想要翻身也不能免俗需要跟上这几年来爆火的GLP1节奏，去年通过收购Carmot获得的GLP1/GIP双靶药物CT-388和小分子GLP1药物CT-996分别公布了惊艳的减重结果；Susvimo在经历了撤回之后，重新提交上市申请，并公布了针对DME和DR的2年随访结果，预计2025年重回市场；从Alnylam引进的AGT siRNA药物Zilebesiran公布第2个高血压二期临床结果；传统强势的肿瘤领域也算动作不少，Alectinib获批NSCLC辅助治疗，CD20/CD3双抗Glofitamab公布了联用化疗治疗2L+ DLBCL的三期临床结果，从宜联引进cMET ADC、从Poseida引进CD19/CD20 UCAR-T，但TIGIT单抗Tiragolumab则又在与Tecentriq+化疗联用治疗1L nsNSCLC的三期临床中翻了车；罕见病领域则喜忧参半，C5补体单抗Crovalimab获批PNH适应 症，IL6单抗Satralizumab治疗重症肌无力的三期临床失败，靶向CFB的ASO药物RG-6299治疗GA的二期临床失败，靶向GAA的AAV基因治疗SRP-3006也被终止。 阿斯利康AZN AZN近年来的表现绝对堪称MNC中“戴维斯双击”的典范，刨掉中间新冠业务的扰动，业绩和市值的增长曲线如此稳健到丝滑的程度，四年内收入翻倍、市值逐步从$150b逼近$250b。 上半年收入同比增长18%，而且肿瘤/心血管/呼吸/罕见病等板块、美/欧/中等市场的增长都较为均衡，属于一眼看去特别没毛病的健康状态。 研发进展同样属于大药企中最均衡也最耀眼的：肿瘤领域ROG隐隐有扛起新一代带头大哥旗帜的气象，Enhertu先是获批HER2+泛瘤种适应症、而后公布了包括HER2-low和HER2-ultralow患者的临床结果，大大拓展了HER2靶向治疗的边界，Dato-DXd提交HR+/HER2-乳腺癌的上市申请、并公布2L+ nsqNSCLC三期临床的OS数据，以$2.4b总额收购Fusion获得一款以锕为核素的靶向PSMA药物FPI-2265从而进军核药，Osimertinib公布治疗放化疗后Stage III NSCLC的三期临床结果，Durvalumab公 布LS-SCLC和NMIBC两 个 三 期 临 床 结 果，Acalabrutinib公布治疗1L MCL的三期临床结果，不过AKT抑制剂Capivasertib的TNBC三期临床却未能达到终点；在罕见病领域，CFD抑制剂Danicopan获批，Ravulizumab的NMOSD适应症在CRL后重新申请获得FDA批准，此外以总额$1.05b收购Amolyt获得一款正在进行甲状旁腺功能减退三期临床的PTHR1激动剂。 在今年投资者日上，公司高调官宣了至2030年将年收入提高到$80b的宏伟计划，从2023年的$45.8b起步要在短短7年呢增加75%左右并非易事，而公司显然对现有管线抱有高度信心，高到了可以宣称这一目标已经考虑了管线风险且并不考虑未来的并购增长。 诺华NVS 诺华是个令人情感比较复杂的大药企，近年来业绩几乎是非常匀速的成长，然而似乎太急于自我证明而去剑走偏锋赌各种new modalities，导致动作稍显变形扭曲，市场显然也并不太买账，市值长期徘徊在$200b停滞不前。 NVS各种新花活儿整了不少，然而到目前为止给业绩增长扛大旗的依然是这几个老产品，反过来也说明公司的底蕴还是足够深厚，也有足够大的容错空间用于折腾。 研发方面的进展包括：肿瘤板块继续开疆拓土，虽然Pluvicto还在等待下半年提交pre-taxane的上市申请，公司又以$1b首付款+ $750m里程碑从Mariana收购了一款Ac-225核素药物，同时以$150m首付款+$1.01b里程碑从Arvinas引进了AR PROTAC，不过KRAS G12C抑制剂JDQ-443被终止开发；免疫和肾病领域也进展频频，补体药物Iptacopan和ETA/B拮抗剂Atrasentan先后公布了治疗IgAN的积极中期结果，此外Iptacopan还公布C3G的三期临床结果并已提交该适应症的上市申请。 辉瑞PFE 曾经的宇宙第一大厂辉瑞，在新冠口服药和疫苗的潮水迅速退去的过程中，仿佛又回到了业绩增长点全线哑火的尴尬境地，于是市值从22年最风光时短暂达到过的$300b、近期又回到了$150b左右，在大药企的市值排名一下落到第9名。 研发进展新看点不多，倒有不少“昨日重现”：曾经重创市场信心的小分子GLP-1药物Danuglipron在终止了每日两次剂型的开发后，每日一次控释剂型的优化完成并准备启动桥接试验；公司曾豪掷重金打造的基因治疗管线总算有了些交代，靶向FIX的AAV项目SPK-9001获批治疗B型血友病，靶向FVIII的SB-525则公布了治疗A型血友病的三期临床顶线数据，但另一个治疗DMD的AAV项目却遭遇三期临床失败；其他进展还有Adcetris公布了联用Lenalidomide和Rituximab治疗DLBCL的三期临床数据并提交sBLA，RSV疫苗Abrysvo公布了免疫低下成年人群的三期临床数据、并获批Act-O-Vial剂型。 赛菲诺SNY 即使坐拥Dupilumab这种独一档的大杀器，SNY依然看不到多少增长的趋势，市值也始终蹲在$130b上下挪不动步。 赛诺菲的业绩增长依然约等于Dupilumab，2024年销售额预计将达到€13b。 与业绩的情况类似，赛诺菲的研发进展也是一大半围绕着Dupilumab，先是EoE适应症获批，然后在COPD适应症上欧盟率先批准、但美国FDA则将PDUFA推迟了三个月；此前连续出现波折的BTK抑制剂Rilzabrutinib陆续公布ITP三期临床和哮喘二期临床的积极结果；两笔交易都比较令人费解，一是以$1.27b从Novavax引进新冠及流感联合疫苗，二是从Fulcrum引进了一款治疗面肩肱型肌营养不良的小分子药物Losmapimod；其他进展还包括，CD38单抗Isatuximab公布联用VRd方案1L MM三期临床结果并提交上市申请，IL6单抗Sarilumab获批幼年特发性关节炎适应症，CD40L单抗Frexalimab公布多发性硬化症二期结果，血友病siRNA药物Fitusiran递交上市申请。 百时美施贵宝BMY 自从2019年收购新基之后，BMY的业绩就一直难有起色，仿佛O药耗尽了所有的运势，市值也是一路滑坡到跌破$100b大关。不过近几个季度多少看到了一些转机，所以在中报公布当天大涨11%，好像有点与隔壁MRK针锋相对的意思。 研发进展与其值得关注不如说都在等待，其中最重头的期待值无疑是$14b收购来的精分药物Kar-XT可能在9月获得FDA批准，其次是O药的皮下注射剂型可能在年底获批，再有IL-13单抗Cendakimab宣布治疗EoE的三期临床达到主要临床终点；其他进展还包括，O药获批联合化疗治疗1L膀胱癌、但联合Yervoy治疗1L肝癌的三期临床失败，Repotrectinib获批NTRK阳性泛瘤种适应症，KRAS G12C抑制剂Adagrasib联 用Cetuximab获 批2L CRC适 应 症，BCMA和CD19两 款CAR-T分别获批3L+ MM和3L+ CLL/SLL适应症。 年初公司官宣了$1.5b节流和2,200人裁员的计划，管线也在持续瘦身，被放弃的包括BCMA/CD3双 抗Alnuctamab、 与Eisai合 作 的FRα ADC药 物MORAb-202、CTLA-4前药、治疗骨髓纤维化的BET抑制剂、另一款Myosin抑制剂MYK-491，不难看出基本都是已经有重磅品种获批的较为拥挤的领域。

九年前，莉萨·海恩斯（Lisa Haines）悲观地得知，她之前通过化疗抑制的肺癌又复发了。正当这名患者准备接受现实，主治医生推荐了一种免疫疗法，Opdivo。 海恩斯成了美国马萨诸塞州艾迪森吉尔伯特医院首位接受Opdivo治疗的患者，那是2015年12月。到次年8月，肺部炎症中断了治疗过程，但扫描显示海恩斯的病情已经稳定。近十年后，她体内已经检测不到癌细胞。 “我今天能活下来全靠这些药物，”海恩斯说，“它们起作用的时候真是奇迹。” Opdivo由BMS开发，是第二款在美国上市的PD-1抑制剂。第一款是默沙东的Keytruda，10年前获得FDA的批准。 Keytruda在美国的首次获批比Opdivo早几个月。起初，它的市场非常小众，专门用于治疗无法手术的黑色素瘤患者，或者是疾病已扩散且无法用其他药物控制的人群。可如今，Keytruda已成为年度销售额最高的单品，光是在美国就斩获了40个适应症。 除了Keytruda和Opdivo，另有7种阻断PD-1通路的药物已上市。这些利用人体免疫系统对抗肿瘤的疗法，十年间治疗了数百万患者。 在此过程中，它们重塑了患者和医生对癌症治疗效果的期望。对于肺癌，结节的扩散现在最常通过基于Keytruda的组合方案来控制。对于黑色素瘤，转移性皮肤病变的主流疗法，是Opdivo与另一种名为Yervoy的免疫疗法叠加。面对肾脏、肝脏、胃、乳腺和淋巴系统的肿瘤，医生可以选择免疫疗法，而不是效果较差或毒性更大的既往干预措施。 MD安德森癌症中心专门治疗黑色素瘤的肿瘤学家侯赛因·陶比（Hussein Tawbi）说，自己如今谈论的可以是实现治愈50%的患者。 PD-1免疫疗法的成功，也为治疗树立了高标准——此后几年，药企和研究人员花费了数十亿美元试图超越它，但都未能成功。自PD-1药物问世以来，只有一种新型“检查点抑制剂”获得批准，这无疑与人们的设想背道而驰。 现在，就连默沙东也开始将更多的研究重点，转向如何用Keytruda治疗其他类型癌症，而不是大力寻找下一个PD-1药物。 “我们以为已经拥有足够的科学知识来揭开生物学的神秘面纱，但事实并非如此，我们还没有完全做到这一点。”曾任BMS研发战略与规划主管、现任Mural Oncology首席执行官的卡罗琳·勒夫（Caroline Loew）说。 1 科利毒素 几十年来，治疗癌症的主要方法是化疗，它通过毒害快速分裂的细胞来阻止肿瘤生长。但化疗也会影响健康细胞，导致脱发和神经损伤等副作用。 20世纪90年代到21世纪，随着更精准的疗法出现，癌症治疗取得了巨大进步。 抗体药物赫赛汀（Herceptin）改变了医生对HER2蛋白及其在乳腺癌中作用的看法。化学药物格列卫（Glivec）则大大改善白血病患者的治疗前景。虽然这些靶向治疗的毒性比化疗小，但它们的适用范围有限。 免疫疗法的工作原理不同。肿瘤细胞可以逃避免疫系统（特别是抗感染T细胞）的检测和杀伤，而Keytruda、Opdivo及其同类药物有助于阻止这个结果。另一种被称为CTLA-4抑制剂的免疫疗法，则会增强T细胞寻找和消灭肿瘤细胞的能力。 不过，了解免疫系统在癌症中的作用的道路十分漫长。一个多世纪以前，科学家们还在猜测其中的关系。最著名的是例子发生在19世纪90年代，一位名叫威廉·科利（William Coley）的外科医生注意到，一些癌症患者在遭受细菌感染后，肿瘤意外缩小了。 在当时，X射线被视为治疗癌症的最佳方法，而科利却尝试将细菌注射到癌症患者的肿瘤中。“他发现，患者会产生强烈的炎症反应。然后在几天之内，肿瘤就会消失。”华盛顿大学病理学和免疫学教授罗伯特·施赖伯（Robert Schreiber）介绍说。 施赖伯研究过癌症和免疫系统如何相互作用。科利那个时代的科学家，却没有办法弄清免疫系统机制。直到新的工具出现，在20世纪60、70年代，他们才得以用免疫功能低下的老鼠尝试新的实验。 不幸的是，这些实验并未取得任何有意义的结果。挫折拖慢了该领域的发展数十年。 为免疫疗法的突破奠定基础的施赖伯，开展了一项关于干扰素-γ这种免疫信号化学物质的研究，实验小鼠体内缺乏T细胞表达的某种基因。结果发现，经过特殊培育的消暑罹患癌症的几率更高，发病速度更快。 “我们不敢相信，”施雷伯说，“所以我们一遍又一遍地重复实验，得到的答案都是一样的。” 从本质上讲，他证明了前人没有证明的事情：免疫系统较弱的小鼠无法抵抗癌症。相关研究促成了癌症“免疫编辑”理论，该理论认为，尽管免疫系统可以摧毁肿瘤细胞，但在某些情况下，这种反应只能在短时间内抑制癌症。在此期间，变异会帮助肿瘤“逃脱”免疫攻击。 2 免疫登场 施雷伯的成果为其他研究人员提供了帮助。其中包括詹姆斯·艾利森（James Allison），他与本庶佑（Tasuku Honjo）因发现癌细胞如何保护自己免受免疫系统攻击，最终获得诺贝尔奖。 本庶佑与詹姆斯·艾利森获得2018年诺贝尔生理学或医学奖 艾利森和芝加哥大学的科学家发现，CTLA-4分子可以调节T细胞对肿瘤的反应。癌细胞上表达的某些蛋白质，可以利用CTLA-4来告诉这些T细胞停止攻击，从而导致肿瘤逃逸。 这种分子和其他分子被称为免疫“检查点”，可以检查或抑制人体的免疫反应。由本庶佑领导的日本研究人员分别发现了另一个检查点——PD-1——最终成为Keytruda和Opdivo的作用对象。 1995年，艾利森首次公布了CTLA-4的数据，但几乎没有人愿意帮他将研究成果转化为可用于人体试验的药物。当时的一大障碍在于，许多MNC认为，肿瘤免疫疗法是死路一条。此前研发治疗性癌症“疫苗”的尝试都失败了。 “我接触过的很多公司都表示，免疫疗法从来没起过作用。它永远不会起作用。”艾莉森回忆道。 让问题更加复杂的是，BMS拥有靶向CTLA-4的药物的知识产权，这使得其他药企的入局颇为谨慎。最终，通过一些学术关系，艾莉森与一家名为Medarex的公司达成合作，后者将他的成果转化为临床研究。 Medarex很着急。在利用艾莉森的科学发现设计出一种阻断CTLA-4的抗体后，这家Biotech仅用了466天就将它从实验室推向临床研究。 曾帮助Medarex、BMS开发免疫疗法的尼尔斯·朗伯格（Nils Lonberg）称，这一速度直到后来被再生元在开发COVID抗体时才打破。 “我们不知道这个项目是否会成功，”隆伯格说，“如果不成功，我们不想在这上面花费任何时间和金钱。” 但是，Medarex的药物奏效了。第二位接受治疗的试验患者是一名年轻女性，她的复发性黑色素瘤非常严重，转移性肿瘤导致她的肺部塌陷，病入膏肓。不过，免疫疗法让她的肿瘤缩小到可以通过手术切除的程度。 医生大吃一惊。在后续的影像扫描中，艾莉森回忆起放射科医生的话说：“这肯定是搞错了，因为任何地方都没发现肿瘤细胞，所以一定是找错了病人。” 那位病人2024年仍然活着。 2004年，BMS与Medarex合作开展免疫疗法研究，最终促成Yervoy和Opdivo上市。合作五年后，BMS又以24亿美元收购了其这家Biotech。 然而，随着BMS的试验不断深入，结果开始让那些习惯了新药治疗黑色素瘤的医生感到失望。 陶比记得，当时许多医生建议治疗转移性黑色素瘤的第一步，就是免疫疗法的临床试验。“我们可以给患者进行化疗。很少情况下，这种方法会有所帮助，但几乎从来没有持久的反应。”威尔康奈尔医学院肿瘤学家杰德·沃尔乔克（Jedd Wolchok）说。 Yervoy最重要的数据，是在2010年ASCO会议上公布的。它们显示，与实验性癌症疫苗相比，该药可以帮助黑色素瘤患者延长生命。 2011年，FDA批准Yervoy上市。但Yervoy对肠道、肝脏、肾脏和其他器官的严重副作用，令人难以忍受。而且在早期，医生们不愿意使用类固醇，而这些类固醇后来被证明在控制药物毒性方面是有效的。 由于Yervoy的使用受到副作用的限制，研究人员希望寻找到另一种免疫疗法——在阻止黑色素瘤方面同样有效，但对患者来说更容易接受。 3 巨头角逐 2010年代初，主要销售治疗心血管和呼吸系统疾病药物的默沙东，正面临巨大的“专利悬崖”，其哮喘药物Singulair等畅销药物即将失去市场独占权。 默沙东当时还在消化一笔巨额收购，即2009年以410亿美元买下先灵葆雅。此前两年，先灵葆雅又收购了Organon Bio Sciences，这是一家荷兰化学公司的人类和动物健康部门。 2009年先灵葆雅被默沙东收购 先灵葆雅的着眼点是Organon在中枢神经系统疾病和女性健康方面的产品，而非一种鲜为人知的PD-1抗体lambrolizumab。当默沙东入主时，lambrolizumab也不是开发的首要目标——据报道，它甚至被挂牌出售。 不过，就在那时，BMS将Yervoy推进到后期研究阶段，引起了默沙东科学家的注意。 默沙东前首席医学官罗伊·贝恩斯（Roy Baynes）表示：“当时，除了Yervoy之外，整个免疫肿瘤学领域都处于起步阶段。真正让默沙东重新振作起来开发这款药物的原因是，人们越来越意识到PD-1似乎会变得很重要。” 为应对这一情况，默沙东重新启用了lambrolizumab，将其更名为pembrolizumab继续开发。而由于收购了Medarex，BMS也拥有自己的PD-1抑制剂Opdivo。两家公司开始竞相将药物投入临床，并获得批准。 2013年ASCO会议为这两家公司提供了一个平台，展示来自黑色素瘤试验患者的初步数据。贝恩斯当时供职于安进，与默沙东研究主管罗杰·珀尔穆特（Roger Perlmutter）有过共事。他们两人都出席了那次活动。 贝恩斯回忆说，珀尔穆特找到了他，并邀请他加入默沙东一起开发免疫疗法。 华尔街普遍认为，珀尔穆特、贝恩斯和默沙东研发团队正在追赶BMS。事实上，默沙东以灵活的策略追赶上来——以大规模I期试验为中心，从初始剂量测试转变为更全面的安全性和有效性评估。 默沙东凭借该策略，在2014年9月拿到了FDA对Keytruda治疗黑色素瘤的加速批准，比Opdivo提前三个多月进入美国市场。 相较于Yervoy和CTLA-4抗体，PD-1药物具有显著优势。陶比称，PD-1药物比Yervoy“好9倍”——“疗效高3倍，毒性低3倍”。免疫治疗开始改变患者的生活。 除了黑色素瘤之外，两家公司还在其他适应症展开争夺。 2015年10月，Keytruda比Opdivo提前一周，获批用于化疗后病情恶化的肺癌患者。然而，二者存在一个重要区别。Keytruda的适用人群必须检测出PD-L1（PD-1受体结合的蛋白质）呈阳性，而Opdivo的使用不受限制。 BMS在生物标志物上的取舍，最终导致其遭遇了巨大挫折。在一线治疗试验中，默沙东招募的患者至少50%的肿瘤细胞呈PD-L1阳性，而BMS将相应标准设为5%。此外，默沙东设计试验时，招募了更多患者，并进行更长时间的随访，这也为Keytruda的成功提供更多机会。 默沙东的成功，证明了Keytruda与化疗相比具有生存优势。而BMS的失败，令公司市值损失了数十亿美元。 “它摧毁了BMS，”朗伯格说，“我们受到投资者的巨大压力。它彻底改变了公司。这只是一次糟糕的试验设计，但我们无法挽回。” 两家公司在争夺主导地位的过程中，寻求将自己的药物与其他药物结合起来，以提高生存率。默沙东主要专注于将Keytruda与化疗结合，而BMS则将Opdivo与Yervoy、化疗进行组合测试。 近来，默沙东和BMS将重点专向早期癌症治疗。研究表明，免疫疗法有助于早期缩小肿瘤，使其可以通过手术切除。这些药物目前还被用作后续治疗，以防止癌症复发。 过去十年，默沙东和BMS的药物获得了多种癌症类型的批准。这些成功引发了其他MNC的淘金热：首先是罗氏的Tecentriq，然后是默克、阿斯利康、再生元、GSK等公司开发的药物。 默沙东和BMS也成为寻求开发新型抗癌药物的公司的首选合作伙伴，过去十年里，开展了数百项联合试验。 根据默沙东统计，Keytruda已经治疗了250万人，目前有1600项研究。在今年的ASCO会议上，默沙东首席执行官罗伯特·戴维斯（Robert Davis）表示，他们已花费460亿美元开发Keytruda，预计到2030年将再投资200亿美元。 相比之下，BMS称，Opdivo已用于治疗180万人，并在500项临床试验中进行了测试。 4 患者与医生 对于患者来说，很难低估免疫疗法的影响。 肺癌幸存者海恩斯，自2016年停止Opdivo治疗以来一直没有复发。而海蒂·纳夫曼-昂达（Heidi Nafman-Onda）也在阿斯利康的Imfinzi介入下，获得新生。 此前，昂达在卵巢囊肿治疗后的一次扫描中得知自己患有3A期肺癌。她最初被告知，自己的情况没办法进行手术。2020年1月，她结束了为期一年的Imfinzi治疗。“直到今天，我都没有任何患病的迹象。”昂达说。 帕梅拉·贝里希尔（Pamela Berryhill）难以忍受Imfinzi和其他治疗肺癌的药物的副作用，但她发现，Keytruda和化疗Alimta是一种可以耐受的治疗方案。 “他们告诉我，这将是我一生的治疗，”贝里希尔说，“我可以想象自己在余生中都快乐地接受这种治疗，因为副作用很小，可以忍受——只是在治疗后给自己一点时间来应对疲劳和头脑混乱的感觉。” 对于多年来一直从事肺癌治疗的医生来说，这是一个了不起的转折。 “我在90年代就读于医学院，在21世纪初担任肿瘤内科住院医师。我们当时使用的是老式的铂类化疗，其他治疗方法就不多了。”MD安德森癌症中心的胸腔、头颈癌症专家蒂娜·卡斯科内（Tina Cascone）说。现在，有大量药物可用于提高生存率。 不过，PD-1药物并非万能药。虽然在许多癌症中，它们的效果优于替代疗法，但有时是大多数接受治疗的患者并未获得改善。 检测某些生物标志物可以帮助确定最有可能对治疗有反应的患者，却并不能保证一定有效。到目前为止，免疫疗法似乎也难以介入脑癌、卵巢癌、前列腺癌和血癌，原因尚在研究中。 “并非所有患者都能从这些治疗中获益，”卡斯科内说，“有些患者仍会出现严重的副作用，影响生活质量。” 因此，我们仍需要进行更多研究，来确定哪些患者会受益，以及如何更好地定制免疫疗法。 5 模仿陷阱 PD-1药物无疑改善了癌症治疗。然而十年来，想要复制这种成功的尝试事倍功半。 Tagrisso、Ibrance等新型靶向治疗已帮助某些实体肿瘤患者，而在免疫治疗领域，Kymriah等工程细胞疗法可为血癌患者带来持久的生存益处。问题是，它们的覆盖范围比Keytruda或Opdivo更有限。 尽管BMS已成功开发出一种基于免疫检查点LAG-3的新型药物，其他公司在探索免疫系统对抗肿瘤的尝试，大多以失败告终。 默沙东并不认为其未来在新型肿瘤免疫疗法上。相反，它更倾向于靶向治疗。戴维斯在今年ASCO会议上表示：“我们不会说，让我们找到下一个Keytruda。那只是昙花一现。我们正在研究的大部分疗法都非常具有针对性。” 沃尔乔克认为，进展缓慢的原因之一，是制药公司和学术界花费了太多时间、金钱，试图开发新的PD-1产品或将PD-1药物与新药物结合起来，找到附加效益。 “我们没有理由需要这么多PD-1抑制剂，”他说，“如果我们尝试发现另一个基础检查点，而不是复制类似的药物，结果会怎样？” 在PD-1之后测试的检查点抑制剂本身并不是特别有效。尽管如此，药企还是在寻找下一种免疫疗法的经济前景诱惑下，推动它们进行昂贵的联合试验。 按照沃尔乔克的说法，单药的作用非常重要。“我们所说的IO-IO组合，也就是把两个免疫检查点药物放在一起，一直没有给人留下深刻的印象。” 然而，艾利森认为，其他检查点抑制剂尚未得到正确评估。 “我们必须改变对测试的看法，”他补充道。他的实验室目前正在进行迭代式小规模试验，以帮助找出针对其他检查点的获益。艾利森还指出，一些免疫检查点似乎直到肿瘤细胞首次接触PD-1或CTLA-4药物时才会出现。 BMS仍将免疫疗法视为支柱，正把组合疗法扩展到新兴药物类别，例如精准靶向放射疗法和化学疗法。BMS首席商务官亚当·伦科夫斯基（Adam Lenkowsky）表示：“这确实是从利用自身免疫系统对抗癌症开始的，这使我们能够产生持久、长期的生存影响。” 即便如此，整个领域仍然弥漫着失望的情绪。 勒夫表示：“组合疗法的开发自然变得非常复杂。除了LAG-3之外，所有这些工作最终一无所获。” 不过，勒夫声称，癌症免疫疗法研究遵循着一种相当典型的模式。一般来说，药物开发以十年为一个周期，而在免疫疗法方面，“我们即将看到另一次进化，又一次重大变革”。 隆伯格目前担任风险投资公司Canaan Partners的常驻高管。他承认，随着该领域的发展，一些Biotech可能会失去投资。不过整体上，他对免疫疗法也持乐观态度。 “更老练的参与者将生存下来并发展壮大，因此人们将重新对免疫疗法产生兴趣。”隆伯格说。 参考文献： 1.A decade of cancer immunotherapy: Keytruda, Opdivo and the drugs that changed oncology；BioPharma Dive 2.当默沙东要跳出阴影；同写意 3.杰克说药丨蠕虫引起癌症？诺奖委员会的一次乌龙；同写意 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓