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近日,波士顿科学宣布以11.6亿美元收购美国上市公司Silk Road Medical。消息发布后,Silk Road股价大涨23.8%。据悉,Silk Road Medical主要开发用于经颈动脉血运重建术式(TCAR)的创新器械,以治疗颈动脉狭窄及预防脑卒中。
资料显示,颈动脉狭窄是一种颈部血管血流动力学紊乱疾病,是缺血性脑卒中的重要成因。而脑卒中的致残率、死亡率极高,中国每5位死者中至少有1人的死因是脑卒中。临床证据表明,通过适当的诊断和治疗,颈动脉狭窄引起的脑卒中大多可以预防。
此前,颈动脉狭窄的手术治疗方式包括颈动脉内膜剥脱术(CEA)和颈动脉支架置入术(CAS)。其中,颈动脉内膜剥脱术(CEA)是一种去除动脉粥样硬化斑块、重建正常管腔和血流的“金标准”术式;颈动脉支架置入术(CAS)则是创伤更小、恢复更快的介入治疗方式。
多年以来,医学界一直在探讨哪种术式治疗颈动脉狭窄更有优势,临床上关于颈动脉内膜剥脱术(CEA)与颈动脉支架置入术(CAS)的对比研究也层出不穷。但是,两种术式各有优势,也各有短板,两者均未展露出压倒性的优势。
2015年,Silk Road Medical开始在美国市场推广经颈动脉血运重建术式(TCAR)。至此,颈动脉狭窄有了第三种治疗术式。截至目前,Silk Road Medical已联合临床专家在多个期刊上发表研究结果,证明TCAR术式的安全性与有效性。受益于此,医学界与产业界越来越认可TCAR术式。
本次波士顿科学溢价收购Silk Road Medical,或许就是因为他们认为TCAR术式将成为颈动脉狭窄的标准治疗方式。而收购唯一拥有TCAR术式获批产品的Silk Road Medical,有望独吞整个颈动脉狭窄市场。
但是,也有临床专家表示:目前评价三种术式孰优孰劣,为时尚早。三大术式的竞争,才刚刚开始。
三大术式争锋,
谁将独占鳌头?
在医疗器械的市场竞争中,创新术式往往是最犀利的武器。
例如,冠脉狭窄市场,最初常用的介入治疗术式是冠状动脉支架植入术,对应的产品为心脏支架。很长一段时间,心脏支架独占市场,相关企业的营收也实现暴涨。之后,有企业联合临床专家创新出冠状动脉球囊扩张术,该术式对应的产品冠脉药物球囊随即开始与心脏支架抢夺市场,并取得明显成效。
颈动脉狭窄市场,目前的市场竞争就有演变为术式竞争的苗头。
关于三种术式的对比情况
● 颈动脉手术治疗的金标准——颈动脉内膜剥脱术(CEA)
关于颈动脉狭窄的治疗,最先出现的手术术式是颈动脉内膜剥脱术(CEA)。20世纪50年代,Michael Ellis DeBakey完成第一例CEA手术后,越来越多的临床医生开始探索、应用CEA。
根据CEA的早期临床试验结果,相较于药物治疗,CEA治疗并没有显示出充分的安全性和有效性。在样本量仅20例的一项早期研究中:手术组死亡7例(术后围手术期死亡3例),非手术组死亡10例。虽然治疗效果并不如人意,但医学界并没有停止对这一术式的研究。
经过40年的发展,医生开始对颈动脉狭窄患者进行危险分层,并规范了术式,这大幅提升了CEA的安全性与有效性。目前,CEA已经成为颈动脉外科治疗的金标准,临床上也形成了中重度狭窄以手术治疗为主,轻度狭窄以药物治疗为主的颈动脉狭窄治疗思路。
具体操作上,CEA术式是在患者脖子锁骨处横向或斜向切一道开口,切口长度为6-8厘米,部分患者的切口需8-10厘米。通过切口暴露出颈动脉血管后,医生可使用主动脉阻断钳阻断血流,接着切开血管、剥离斑块,再冲洗和缝合血管,最后逐层关闭切口。
颈动脉内膜切除术(CEA)手术示意图
显而易见,CEA术式能够完整剥离斑块,复发率低,但创伤较大。在CEA术式发展完善的数十年里,介入理念与介入治疗也在悄悄萌芽,一部分医生也尝试探索颈动脉狭窄领域的介入治疗方式。
● 微创介入疗法CAS出现,突袭CEA
1993年,临床上出现了较为成熟的颈动脉支架置入术 (CAS):医生在患者大腿根部的股动脉处进行穿刺,将导丝、导管从血管引导进入颈动脉狭窄处,并将颈动脉支架送入病变部位。之后,支架将斑块撑开,使狭窄处的血管腔增大,恢复流向大脑的血液。
颈动脉支架置入术(CAS)手术示意图
相较于颈动脉内膜切除术(CEA),颈动脉支架置入术 (CAS)具有创伤小、恢复时间短、无需全身麻醉、降低部分CEA相关的不良事件等特点。但是,颈动脉支架置入术 (CAS)也存在其局限性,如CAS术后斑块仍存在,可能引发脑卒中,术后患者需长期服用抗凝药物等。
值得一提的是,CAS初期的安全性也处于较低水平,但随着手术流程日益规范,临床医生经验越来越丰富,手术适应症的选择越来越科学,CAS的安全性持续提升。根据公开发表的临床试验数据,CAS手术30天死亡和卒中的比例从2000年的2.9%降到2008年的0.6%。
当颈动脉内膜切除术(CEA)成为金标准术式,颈动脉支架置入术(CAS)也较为成熟后,两者之争开始了。
2004年,一项关于CEA高风险患者的CEA与CAS对照研究(SAPPHIRE)完成,结果显示:对于CEA高风险患者,CAS优于CEA。但在2006年-2010年开展的三项大样本多中心随机试验中,结果均显示CEA优于CAS。
2001-2010年关于CEA术式与CAS术式的部分对比研究项目
2010年,一项更大规模的多中心随机对照研究完成。该研究纳入2502例症状性和无症状颈动脉狭窄患者。试验结果显示:CEA与CAS两组之间没有显著性差异,但CAS的术中卒中率高于CEA,而CEA的围手术期心梗发生率更高。
截至目前,关于CEA与CAS的对比研究仍在持续,两者也均为显示出压倒性的优势。CEA的配套产品为剪刀、止血夹、显微镊、主动脉阻断钳、骨膜剥离器等外科手术产品;CAS的配套产品为导管、导丝、颈动脉支架、颈动脉球囊扩展导管等产品,价格更高,市场空间更大,厂商的市场推广预算也更高。
在厂商的大力推广及介入理念的推动下,CAS在我国的应用更广。根据脑防委的统计数据:2019 年,全国卒中基地医院完成6280例CEA和19688例CAS,CAS约CEA数量的3倍。但在美国,情况相反,CEA手术数量约是CAS的7倍。
● 两强争霸下的机遇:TCAR
就在CAS与CEA争夺市场的背景下,Silk Road Medical找到了新的市场机遇。其发现:多项临床试验显示,CAS组术后30天死亡率或卒中率明显高于CEA组。针对这一临床痛点,Silk Road Medical联合临床专家于2012年开创出了经颈动脉顺行血运重建(TCAR)技术。
TCAR 产品组合
资料显示,Silk Road Medical创新推出的TCAR手术结合了CAS与CEA两种技术,既包括颈动脉内膜切除术(CEA)的直视下颈总动脉夹闭术,又包含颈动脉支架置入术(CAS)的局部麻醉和支架植入术。两相结合之下,TCAR手术不仅具备微创手术的特点,还能明显降低术后30天卒中、死亡和心梗的风险。
截至目前,全球市场上仅有Silk Road Medical获批了TCAR手术核心配套产品:ENROUTE逆流血栓保护装置和ENROUTE颈动脉支架系统。ENROUTE逆流血栓保护装置用于直接进入颈总动脉并启动临时血流逆转;ENROUTE颈动脉支架系统是一款自扩张、自锥形支架,可经颈动脉进入病变部位,提升准确性。
一项关于TCAR与颈动脉狭窄金标准术式CEA的对比研究显示:尽管接受TCAR的患者有更高的医疗风险,但TCAR和CEA的住院卒中/死亡率相似。该研究选取了美国血管外科协会的VQI数据库中2016年1月至2018年3月期间的1182例TCAR和10797例CEA进行分析。
图片来自Endovascular Today
在另一项研究中,相比于颈动脉支架植入术(CAS),TCAR的脑中风、围术期死亡率发生率、颅脑神经损伤率更低;两者在术后30d、1年中风及死亡率无差异。
基于这一系列临床研究数据,TCAR显示出了代替颈动脉支架植入术(CAS)的潜力。美国市场也验证了这一点:在美国血管外科协会VQI数据库中,2016年至2018年,TCAR手术量呈指数级增长;CAS则呈现下降趋势。
VQI中TCAR和CAS使用数量的趋势,图片来自Endovascular Today
从现有数据看,与金标准术式CEA相比,TCAR拥有相似的死亡率/卒中率,且具有微创介入等优势;与微创介入术式CAS相比,TCAR拥有同样的微创介入优势,并拥有更优异的临床数据。貌似TCAR已经可以宣布胜利,独占颈动脉狭窄治疗市场了。
但是,一方面,TCAR还存在着一定的局限性;另一方面,CAS仍在通过创新产品、细分适应症人群等方式提升安全性与临床效果,其术式安全性与有效性仍在提升。如2019年12月,Brajesh Lal教授团队在JACC上公布了CREST-2注册研究的最新结果:CAS的围手术期卒中/死亡率低于以往的随机试验,与TCAR等新的血运重建技术观察到的结果相当。Brajesh Lal教授表示:最新的CAS技术疗效可能优于以往研究的数据结果。
因此,目前评价三种术式的优劣为时尚早,未来谁是主流还需拭目以待。
CAS安全性提升的秘密:迭代的颈动脉支架与完善的配套器械
CAS是随着医疗器械的进步而进步的。从第一代自膨式支架到现在的双层支架,从不使用栓子保护装置到使用多类型的栓子保护装置,颈动脉支架植入术(CAS)的配套器械持续更新迭代,其安全性、有效性也在提升。
截至目前,全球范围内普遍应用的颈动脉支架约为10款。其中,雅培的Acculink、美敦力的Protege、Coedis的Precise、波士顿科学的Wallstent等第一代产品均为近20年前的产品,而这些产品目前的市场占有率较高。
以美敦力的Protege为例,该产品于2005年获得FDA批准,于2006年进入中国市场,在国内市占率处于较高水平。Protege采用开环设计(最小的网眼与其他的网眼相通),具有顺应性好,对于迂曲血管能更好地贴壁,径向支撑力强,释放后很难移位等优势。
在多年的实际应用中,临床发现:由于第一代颈动脉支架是单层结构,常导致支架内斑块脱垂、脱落的发生,且易出现支架小梁嵌入、纤维帽破裂、斑块脱垂等现象,致使术后栓塞事件风险升高。
对此痛点,创新企业开始联合临床医生改良支架设计,增加斑块覆盖率。近几年,新一代的双层网状颈动脉支架系统终于面世,如泰尔茂研发的Roadsaver支架和InspireMD研发的CGuard支架。
以CGuard支架为例,其内层为镍钛合金支架,外层由MicroNet微网覆盖。这种设计不仅让支架获得了更强的防栓塞力,还可以更好地包裹血管内的病变,防止病变构造进一步恶化。MicroNet是由“聚对苯二甲酸乙二醇酯(一种生物稳定性网状材料)”编织而成的微网,孔径通常在150–180微米之间,用于捕获并密封血管壁上的血栓和斑块,防止栓塞,提供的保护时间长达48个月。
同时,CGuard支架利用镍钛合金的记忆性能,使支架能够在不同温度下改变形状,无需特意进行锥形设计,便可实现更准确地贴合血管壁,并降低手术复杂度。
InspireMD公司高管表示:若进展顺利,公司将在2024年下半年向FDA提交最终报告,CGuard支架有望在2025 年上半年获得FDA的PMA批准。
国内创新医疗器械企业中天医疗认为:第二代颈动脉支架虽缩小了支架的网孔,但双层支架的输送性相对较差,需要采用直径较大的输送导管进行输送,增加术中对血管的刺激。因此,其联合与首都医科大学宣武医院焦力群教授团队自主研发了中天天宓颈动脉支架。目前,该产品已于近期获国家药监局批准,进入创新医疗器械特别审查“绿色通道”。
据介绍,中天天宓颈动脉支架采用首创的单层微孔混合编织技术,网孔面积仅为传统切割型支架网孔面积的1/30,增加了斑块覆盖率,并有效避免了双层支架的分层风险。该产品还利用镍钛合金超弹性应变迟滞储能特性,确保有效扩张狭窄部位,并避免对血管过度刺激。另外,该产品在支架表面采用保护膜,大幅降低镍离子释放,提升了产品耐腐蚀性和生物相容性。
相较于传统编织型支架,中天天宓颈动脉支架具有更强的径向支撑力;相较于激光雕刻型支架,其具有更低的慢性外展力。
除了支架产品外,创新企业们还为颈动脉支架植入术(CAS)研发了更多配套器械,如远端阻断装置、远端滤过装置、近端阻断装置。这些器械均有助于降低CAS手术风险,减少斑块脱落流向大脑的可能性。
目前,远端阻断装置、远端滤过装置、近端阻断装置等栓子保护装置的临床效果已得到多项临床研究的证实,在实施颈动脉支架植入术(CAS)时使用栓子保护装置也已成为大多数专家的共识。在创新支架、完善配套器械的情况下,CAS的安全性与有效性数据提升明显。
总的来看,CAS与TCAR术式的发展时间均不超过30年,且均处于发展阶段。因此,两者的竞争注定将是一场长久战。颈动脉狭窄市场的未来,或许还需很久才能看清。
*封面图片来源:123rf
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2023年年初彭博社一条消息爆出,医疗器械巨头波士顿科学(BSX.N)欲以700亿人民币收购心血管医疗设备公司Shockwave Medical(SWAV.O),以扩大其心血管产品组合。而在波士顿科学之前,心血管巨头雅培也在2023年2月出手布局血管钙化赛道,以8.9亿美元收购Shockwave Medical的直接竞对,外周介入旋磨龙头企业Cardiovascular Systems, Inc(CSI)。直到进入2024年4月,Shockwave Medical的归属终于尘埃落定,最终由强生以 131 亿美元收购心脏设备公司 Shockwave Medical,这是强生公司继 2022 年以 166 亿美元收购 Abiomed 后两年内在心血管领域的第二笔重大交易。几大巨头一举把血管钙化赛道推上了风口,并引起行业对于IVL(intravascular lithotripsy,血管内冲击波碎石术)的关注。毕竟Shockwave Medical的明星产品“Shockwave IVL”不仅是唯一对深层钙化病变有治疗作用的技术,而且还解决了血管钙化处理的一大难题。其独特的作用机制能够提高手术安全性,实现血管恢复弹性及血流重塑病变血管的同时,避免对血管内膜造成损伤。而“Shockwave IVL”在商业化方面也有着出色表现。一方面,该产品迅速完成了在美国、欧洲、中国、日本几大心血管疾病主要市场的落地。相比于其他需要经过长达十年才能实现全球商业化的产品,IVL系统的商业化速度显示出临床对于这项技术的认可。另一方面,IVL系统上市两年来销售额达近5亿美元,在高速增长态势下,有望成为冠脉领域的一大爆品。目前全球范围内Shockwave Medical的IVL系统商业化最为成熟,但中国医疗企业已快速推进该系统的研发进程,并已于国内陆续获批上市,逐步实现了国产突破。2023年2月,中国人民解放军北部战区总医院便成功使用由蓝帆医疗心脑血管事业部子公司上海蓝帆博元医疗科技有限公司(以下简称“蓝帆博元”)自主研发的IVL产品为一位冠脉血管严重钙化的患者进行了充分预处理,并顺利完成介入手术,成功完成冠状动脉血管内碎石系统上市前注册临床研究的全国首例入组。而此次介入手术的成功实施,进一步验证了由蓝帆博元自主研发的国产IVL系统的安全性及有效性,该产品也已于近日实现获批。《冠状动脉钙化病变诊治中国专家共识》推荐,IVL有望成为下一爆品冠状动脉钙化指的是在冠状动脉的管壁上出现了钙盐的沉积,常发生在动脉粥样斑块硬化的部位。该疾病的发生还会增加支架置入和扩张难度,使冠脉支架难以到位、贴壁不良,从而导致患者的PCI手术成功率降低,预后较差。据灼识咨询报告数据,美国PCI手术量已由2015年的592,700例增至2021年的100万例,在美国每年接受PCI手术的100万患者中,有高达30%的患者存在血管钙化病变。在我国接受PCI手术的100多万冠脉患者中,约有20-30万中重度钙化病变的病患,全球每年至少有超100万患者需要钙化处理。不过,由于手术操作难度大,传统术式安全性难以保证等因素,严重钙化病变一直以来都是横在介入医师面前的一道坎。目前,临床上最常见的介入治疗方法包括切割球囊血管成形术(CBA)、冠状动脉斑块旋磨术(RA)、准分子激光冠状动脉斑块消融术(ELCA)等。CBA主要用来处理轻中度钙化病变患者,对于严重钙化病变效果有限。RA主要用于高度钙化的病变,该术式介入操作对医生的水平有一定要求,如果术者操作不当,RA易引起冠状动脉痉挛、夹层、导丝断裂及穿孔等并发症。ELCA主要适合于轻中度钙化病变,对于重度钙化病变治疗有效率偏低。血管内冲击波碎石术(IVL)用最简单的方法解决了最难的问题,且极大提升了相关疾病治疗安全性。IVL创新性地将钙化断裂术与低压力血管成形术整合在同一带有脉冲点击球囊的导管内,然后利用充电的高压电容向放电电极送出所需的放电能量,再由液电效应立即引起周围水介质爆炸性蒸发,形成迅速膨胀的等离子体气泡。气泡产生后迅速膨胀并塌陷,最终实现在周围液体中产生短时间、微秒级声压波,裂解钙化部位。而当冲击波遇到具有阻抗差异或声学不匹配的组织(例如从软组织到钙的过渡)时,就会发生局部震爆现象,把传导界面的固态物质震裂,并在液态或者类似液态的软组织介质中继续传播同时逐渐衰减,对软组织不产生伤害作用,能够极大赋能临床治疗。作为一项针对血管钙化病变的新技术,国外已发表大规模临床数据,且已有大量临床试验证明术后血管损伤等并发症极少。如今IVL已被《冠状动脉钙化病变诊治中国专家共识》推荐为较其他技术更为安全、有效和简便,且是目前唯一一项针对浅表钙化与深层钙化病变均有效果的治疗技术。国产首创原研技术,蓝帆医疗IVL系统已实现国内获批Shockwave Medical虽然是全球率先实现IVL系统商业化的企业,但以蓝帆医疗为代表的国产厂商已迅速追赶并取得突破,不仅基于国产原研技术进一步优化了产品性能,而且持有多项专利,建立起技术壁垒。蓝帆医疗子公司—蓝帆博元成功研发出高效能冠脉钙化冲击波系统(IVL),并对产品进行了创新性设计,实现产品快速有效碎裂致密钙化斑块,完成球囊通过性优化等,使IVL系统能够更为有效地解决临床痛点问题。据悉,该产品具有完全自主知识产权。为保证良好的球囊通过性,以及声压强度与声压分布稳定性,解决血管钙化病变临床治疗过程中存在的难点,蓝帆博元创新地设计了高效能电极,并严格控制产品组装工艺,使两电极中间部分具有足够高的声压能量分布。该产品可适用于长病变治疗,同时通过产生更为高效及全面的冲击波能量,快速有效碎裂致密钙化斑块,利用脉冲技术解决临床难以解决的血管钙化难题。此外,蓝帆博元首创性的双层结构球囊材料则可提供声压治疗后更高的后扩张能力,使血管预处理更充分。而针对IVL导管,蓝帆博元还为临床提供了丰富的IVL导管型号规格选择,以更加精准地满足复杂病变预处理的需求,辅助临床处理更长段的钙化病变。为了进一步降低产品使用门槛,以及产品学习曲线,该产品治疗仪采用了高清大屏、台式结构设计,并有手柄和脚踏两种触发方式,操作界面及操作流程简洁,便于手术操作。而其可充电治疗仪主机搭配操作简单的导线接口及触发装置,使设备的安装及整体操作更易上手。总结来看,蓝帆博元通过一系列技术突破,综合性地对高效能冠脉钙化冲击波系统(IVL)的适应性、有效性、方便性进行了提升。值得一提的是,该IVL系统设计优势和特点,也通过临床试验得到了真实验证,该IVL系统仅用时49天便完成了全国近200例临床试验,并已于近日获批,可更好地解决严重钙化病变预处理难题,为临床带来获益。而随着国产IVL系统研发进程不断推进,以及逐步上市,国产IVL系统与国际一流产品的技术差距将逐渐缩小。同时,多样化的方案也能为临床医师提供更好的帮助,并为更多患者带来临床获益。研发、临床、注册、生产、销售全球化体系赋能下,未来可期自2018年并购柏盛国际、德国NVT以来,蓝帆医疗走上了从中低值耗材到高值耗材的转型升级之路,目前企业在心脑血管板块形成了整体解决方案,布局涵盖冠脉介入、结构性心脏病、外周血管介入和神经血管介入四条产品线,实现了研发、临床、注册、生产、销售在内的全面全球化体系。基于对全球市场的深入了解与洞悉,以及内生与外延协同发展,蓝帆医疗能够迅速抓住市场机遇,同步实现国内外技术研发实力迅速整合,进一步推进产品的创新与创造。此次蓝帆博元IVL产品的创新与突破,便是企业在研发、临床、注册、生产、销售全球化体系赋能下能力的体现。IVL系统优势明显,但目前IVL全球市场仍由Shockwave Medical垄断,诊疗费用高,产品无法得到大量普及。不过,随着该产品逐步实现的国产突破,便可真正降低患者诊疗费用,提高治疗安全性,同时降低产品操作门槛,实现大规模应用落地,真正造福患者,国产IVL产品突破极具社会价值。接下来,蓝帆博元还将以IVL系统为核心,持续优化迭代产品性能,同时加速推进产品落地进程。在蓝帆医疗研发、临床、注册、生产、销售全球化体系赋能下,未来可期。参考资料:1.《波科曝100亿美元重磅收购,这个赛道为何升温?》2.《上市不到3年,市值上涨超10倍,这家企业如何破解血管钙化难题?》3.《Shockwave Medical:一枝独秀的血管内碎石术(IVL)》近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
据蛋壳研究院不完全统计,在融资高峰期的2021年至2022年5月,心血管行业共发生38起融资,总融资额高达百亿元。期间,二尖瓣、三尖瓣、电生理、人工心脏、血管介入手术机器人等细分赛道轮番登场,争当最火爆的赛道。两年过去,心血管器械赛道发展的怎么样了?各细分市场有什么样的变化?市场上又出现了哪些创新医疗器械?相关企业又有何进展?站在创新最前沿,商业化却折戟?作为曾经的“当红炸子鸡”,瓣膜介入市场吸引了大量资金后,国内相关企业加码布局了主动脉、肺动脉、二尖瓣、三尖瓣等几乎所有瓣膜器械品类,并从模仿走向了原始创新。在心脏瓣膜市场,许多企业从材料方面寻找创新突破点。例如,以心医疗自主研发出了全球首个聚合物瓣膜Polymer TAVR,且该产品已在上海复旦大学附属中山医院完成全球首例临床植入。相较于以热解碳为材料制作的机械瓣膜和以生物组织为材料制作的生物瓣膜,聚合物瓣膜基于材料学的突破,融合机械瓣及生物瓣的双重优势,不仅使用寿命长,还具有极好的血液相容性,使患者无需长期服用抗凝药。据悉,心岭迈德、心锐医疗等创新企业也在布局研发高分子瓣膜。除了材料上的突破,国内企业也在结构方面进行心脏瓣膜的创新。例如,近期获得FDA突破性设备认定的经导管二尖瓣置换术设备AltaValve,就是结构创新的代表。该产品由心通医疗的联营公司4C Medical研发,适用于治疗二尖瓣反流。据悉,AltaValve采用环上瓣装置和心房固定设计,用于规避临床面临的锚定困难问题。同时,该设备通过创新的回收系统可在完全释放后实现回收功能,使术者在术中实现更精准的定位及释放。此外,AltaValve设计了三种不同瓣膜尺寸,满足不同瓣环直径的患者使用。捍宇医疗、德晋医疗也在二尖瓣市场分别推出经导管二尖瓣夹系统,且两者的产品均于2023年以创新医疗器械身份获批上市。其中,捍宇医疗的二尖瓣夹系统采用了闭合环设计,夹臂之间不易分开,保证夹合稳固;其二尖瓣夹捕获范围较大,利于操作;经心尖手术方式,手术入路短,定位直接。德晋医疗的经导管二尖瓣夹系统则设计了可延展中央封堵网搭配钳臂无级自锁,机械夹合,保证稳定的瓣叶捕获,降低瓣叶张力,减少对瓣叶的损伤,降低中心残余反流,减少术后跨瓣压差。产品创新之外,国内瓣膜企业也在加速瓣膜产品的商业化。截至目前,国内已有多款介入瓣膜产品获批,其中二尖瓣介入产品已有2款上市。同时,相关企业已启动获批产品的商业化,且启明医疗、心通医疗、健世科技、杰成医疗等企业均已加速瓣膜产品在海外市场的应用。例如,今年以来,启明医疗的经导管人工肺动脉瓣膜置换系统VenusP-Valve已在加拿大、澳大利亚、以色列、新加坡等国家相继获批上市,加速其全球化战略。截止目前,该产品的全球销售量总计超1000例,覆盖百余家海外中心。不止是肺动脉瓣膜,启明医疗的其他瓣膜产品也在全球市场销售应用,抢占传统海外巨头的市场。再如,心通医疗自主研发的第二代TAVR产品VitaFlow Liberty已进入阿根廷、哥伦比亚、巴西、泰国、俄罗斯、印度尼西亚和沙特阿拉伯的近100家核心医院,且其VitaFlow系列产品已在全球范围内累计完成超1万例临床应用。可惜的是,国内瓣膜企业的商业化成果却不尽如人意。根据各上市企业的2023年财报,启明医疗2023年营收4.91亿元,同比增长21%,税前亏损7.35亿元;心通医疗2023年营收3.36亿元,同比增长33.9%,税前亏损为4.64亿元;沛嘉医疗2023年营收4.41亿元,同比增长75.9%,税前亏损3.91亿元;健世科技2023年归母净亏损3.72亿元……仅计算上市企业,瓣膜领域企业在2023年亏损就达到19.62亿元,接近20亿。一年亏损近20亿,瓣膜企业缺的不只是时间产品陆续获批、加码商业化的瓣膜企业,为何还在亏损?一方面,瓣膜企业仍在斥巨资投入研发。如2023年,启明医疗的研发成本为5.24亿元,心通医疗的研发成本为2.37亿元,健世科技的研发开支为2.88亿元,沛嘉医疗瓣膜业务板块的研发开支为2.4亿元。另一方面,瓣膜介入的渗透率还处于较低水平,需等待时间发酵。在近期举办的2024第八届VBEF未来医疗生态展会·心血管创新论坛上,以心医疗首席科学家钟伟提到:“2023年我国主动脉瓣介入置换手术数量大约为13000例-15000例左右,今后仍然会快速发展,预计2030年可能达到10万例,甚至更高。”事实上,产业发展不是玩游戏,不能点点鼠标就实现快速应用,投资界、市场需要给瓣膜企业更多的时间。以美国为例,2002年,全球首例TAVR成功实施,但直到2019年,美国TAVR手术量才终于超过外科主动脉瓣置换手术(SAVR)。这一历程用了17年。在中国,相信TAVR手术量超越SAVR用不了17年。2010年,国内首例TAVR手术成功实施。此后,瓣膜介入手术经过几年的医生培训、学术推广,在2018年实现开展1300例TAVR手术,并在2021年成功开展7319例。根据复旦大学附属中山医院潘文志教授公布的《2023年中国心脏瓣膜病介入治疗数据》,2023年前十个月,TAVR手术量已开展1.16万例。手术量持续大增的背后,是瓣膜中心的快速建设与大量国产创新瓣膜器械的支持。2019年,心脏瓣膜病介入中心(简称“瓣膜中心”)在国家放射与治疗临床医学研究中心指导下发起建设。瓣膜中心致力于推动心脏瓣膜病介入治疗的体系化和规范化发展。截至目前,全国已有309 家注册单位,覆盖26 个省份。另外,潘文志教授认为:“TAVR器械的迭代也促进了国内TAVR手术量的增长。”从机械瓣到生物瓣,再到高分子瓣膜,从传统瓣膜到可回收瓣膜,瓣膜器械一直在更新迭代。同时,现阶段,主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣及肺动脉瓣等疾病领域,均有具备独特临床优势的国产自研瓣膜器械问世,为临床诊疗的发展提供坚实的技术支撑。业内企业的推广、适应症人群的拓展,均对瓣膜介入渗透率的增长做出了重要贡献。虽然有的瓣膜企业在持续亏损,但瓣膜市场的基本盘与基本逻辑仍是积极向好的。从渗透率上看,我国约有2500万例瓣膜性心脏病患者,其中150万为重度主动脉瓣狭窄患者。TAVR渗透率还有极大地提升空间。在2024第八届VBEF未来医疗生态展会上,蛋壳研究院院长姜天骄表示:“希腊的人均GDP为2万美金,其每百万人TAVR植入量有50多例。目前,中国每百万人TAVR植入量仅有9例。中国到2035年要达到中等发达国家收入水平,即人均GDP达到2.3-2.5万美金。因此,中国TAVR若做到希腊当前的渗透率,就有5倍的成长空间;若做到日本当前的渗透率,则有10倍的增长;若达到美国当前的渗透率,则还有30倍的增长空间。”基于这一基本逻辑,我们认为瓣膜介入市场未来可期,而站在创新最前沿的国产瓣膜企业们将在未来的全球瓣膜器械制造巨头中占有一席之地。需要补充的是,双向奔赴,才有美好未来。投资者给予瓣膜企业资金支持及发展时间,但瓣膜企业也需要给予投资者信心。目前,瓣膜领域上市企业,启明医疗、沛嘉医疗先后公告停牌。启明医疗停牌的原因是内部管理问题,公司曾向两名高管提供巨额贷款且及时信披;沛嘉医疗停牌的原因是“公司正在与审计师讨论金融资产的估值,且仍待若干资料及支持文件”。因此,瓣膜企业除了加强产品创新,也需注重企业管理。未来,随着市场渗透率的提升,国内瓣膜企业将迎来快速发展。但抓住机遇的,可能是上市企业,也可能是现阶段默默补齐短板的创新企业。心血管器械仍在坚持创新,市场担心商业化在融资高峰期,吸金的不止是瓣膜介入器械,还有其他细分领域。例如,心脏电生理领域就凭借新兴的脉冲电场技术(PFA)吸引了一大批投资者,先后有十余家入局的企业完成融资。PFA被认为是下一代消融技术。据悉,PFA具有组织选择性和非热效应,可在杀伤病变组织的同时确保不损伤周围正常组织。此外,PFA系统还具有消融效率高、操作简单、安全性高等优势。如今,锦江电子、德诺电生理等创新企业的PFA系统已获批上市。其中,锦江电子的PFA系统LEAD-PFA于2024年5月在“中国医疗器械创新之路”高峰论坛上进行产品品鉴,并登上了比邻星创投发布的《中国医疗器械2024探星创新榜》。值得一提的是,睿笛生物基于脉冲电场技术推出的陡脉冲消融系统(纳秒脉冲消融系统)于2024年2月获得美国FDA“突破性医疗器械”认定,成为国内首个获此认定的脉冲电场消融产品。道禾长期投资合伙人周灏评价道:“锦江电子的LEAD-PFA作为第一个上市的国产PFA,产品和技术均具有竞争力。但是,其后续如何开展学术推广,如何做长时间的临床验证,同样十分重要。”RDN也是市场关注的重磅细分赛道。2023年,美敦力历经23年辛苦,终于使其经皮去肾交感神经术(RDN)产品获得FDA批准。在大洋彼岸,魅丽纬叶推出的Netrod网篮状六电极RDN系统于2021年获得FDA授予的“突破性设备”认定。据介绍,魅丽纬叶自主研发的Netrod网篮状六电极RDN系统采用了网篮状结构使导管顺应性更强、血管中贴壁性能更优异,并设计出360度螺旋排布的六电极使系统实现更高效的消融治疗。临床数据显示,该产品的达标率达60%,诊室血压下降率达25%,动态血压下降率达12%。泰康资产董事总经理、战略股权投资部负责人徐军表示:“魅丽纬叶的技术确实很领先,在临床数据上也远远高于海外巨头。但是,其未来面临的问题也是一样:创新产品的商业化需要用数据来证明。同时,该产品的临床效果,也需要企业用长期、广泛的临床数据来证明。”上海生物医药产业股权投资基金合伙人梁卫彬也表示:“魅丽纬叶的RDN系统作为创新疗法,在商业化方面存在挑战。不过,由于美敦力的RDN产品已在国内获批,相信魅丽纬叶将可与美敦力共同推动RDN的应用。”若没有跨国巨头企业在前面蹚路,国内企业就需要作为主力推动创新产品和创新术式,这明显更具挑战性。除了瓣膜介入、心脏电生理、RDN外,血管介入手术机器人、血管腔内影像、人工智能等赛道也充满了创新。例如,唯迈医疗立足介入机器人存在个体精度差异、手术效率等痛点,提出了以介入手术机器人为“手”、DSA为“眼”、AI决策平台为“脑”的“眼手脑”协同解决方案。“计算医学的兴起,能够助力心血管医疗器械研发。如MathWorks与奥克兰大学合作,提供可通过数学模型仿真心脏跳动过程中,完整电生理模型,从而可帮助心血管企业,实现医疗器械的早期设计验证和评估。而不必等到动物实验和临床试验,才能进行代价高昂、耗时费力的验证与迭代优化。“虽然行业创新一直在持续,但市场与投资人们基于当前的市场环境,开始更关注企业的商业化问题。有投资人表示,有些创新医疗器械在学术推广时评价出色,临床效果也极为优异,但在临床上却难以推广普及。这是因为产品获批之后,还有物价、挂网、集采、医保等难关,且关关难过。以物价为例,国科恒泰战略合作与投资部负责人王泽玮表示:“创新器械的商业化,大概要花10年才能把全国每个省的物价都做下来。此前,一位研发出国际首创产品的创始人,用了10年才做了5个省的物价。”不止是创新企业,跨国器械巨头也会遇到商业化难题。例如,雅培、波科花了十几年时间和数亿元美金推广可降解支架,但其产品仍然是黯然离场。君联资本董事总经理周瑔提醒创业者:“希望所有医疗器械企业在创新的过程中提前关注国内商业化的体系和它的边界条件,因为这会非常大地影响创新项目的投入产出比和转化周期。”时移世易,因地制宜。现阶段,没有更多资金涌入市场后,心血管创新器械企业需调整发展战略,以商业化为重中之重,通过健康的现金流确保企业稳步发展。*封面图片来源:神笔pro近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
100 项与 Nanjing Boke Biotechnology Co., Ltd. 相关的药物交易
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