一. 诺贝尔奖与Treg的故事
2025年诺贝尔生理学或医学奖授予了Shimon Sakaguchi,Mary E. Brunkow和Fred Ramsdell教授,以表彰他们在发现与阐释调节性T细胞(Regulatory T cells, Tregs)方面的开创性贡献。Treg作为免疫耐受与免疫稳态的核心调控者,已成为肿瘤免疫、自身免疫疾病以及移植免疫调节等领域的关键靶点。
Shimon Sakaguchi教授发现了一类特殊的T淋巴细胞,即调节性T细胞(Tregs),这些细胞在免疫反应中主要起到了抑制过度免疫反应的作用,因此它们被通常认为是免疫系统的“警察”,可以帮助机体在免疫反应中更清晰的识别“自我”和“非我”。Mary E. Brunkow教授在2001年首次发现FOXP3基因突变(最初称为“scurfin”)与IPEX综合征之间的关联,为理解调节性T细胞的遗传奠定了基础。同年,Fred Ramsdell教授和他的团队在小鼠中突变Foxp3基因,发现会导致小鼠出现严重的自身免疫疾病,他们的这一发现直接证明了Foxp3基因是Treg细胞发育和实现功能所必需的基因。人们从最初对CD25⁺、CD4⁺ T细胞免疫抑制功能的发现,到Foxp3被确定为Treg的“主控转录因子”,Treg的研究极大地拓展了我们对免疫系统精密平衡机制的理解。如今,Treg不仅是免疫基础研究的核心,也逐渐走向临床转化应用,如CAR-Treg治疗移植排斥和自身免疫疾病。
二. 单细胞测序,打开免疫调控的“显微镜”
Treg的免疫调控功能高度异质。传统流式或bulk测序只能观察平均水平,难以解析Treg在不同组织、疾病状态下的功能亚型与动态调控机制。
单细胞测序技术(scRNA-seq、scATAC-seq、TCR-seq、空间转录组)正在重塑Treg研究格局:
精细亚群解析
单细胞转录组揭示了Treg在外周血、肿瘤微环境、黏膜组织中的亚型差异,如活化型Treg(effector Treg)、组织驻留型Treg(tissue-resident Treg)、肿瘤浸润Treg等,为理解Treg功能多样性奠定基础。
Treg发育与可塑性追踪
结合单细胞轨迹分析与TCR克隆追踪,可解析Treg从胸腺型(tTreg)到外周诱导型(pTreg)的发育路径,以及其在炎症环境中的可塑性。
免疫微环境与Treg互作
空间多组学技术揭示Treg与肿瘤细胞、树突状细胞、巨噬细胞的空间共定位与配体-受体互作,为免疫调节的空间维度提供全新视角。
多组学整合助力Treg功能机制研究
将scRNA与scATAC、蛋白组(CITE-seq)以及代谢特征相结合,有助于理解Treg如何通过转录调控和代谢重塑实现免疫抑制。
三. 从基础到临床:Treg的无限可能
1. 基础研究:揭开Treg的“异质性密码”
Treg并不是一类“单一”的细胞,而是一整个“家族”。它们在不同的组织、疾病和炎症环境中会呈现出不同的形态与功能:
组织驻留型Treg(tissue Treg)
存在于皮肤、肠道、肺、肝脏等外周组织,除了免疫调控外,还与组织修复、代谢稳态密切相关。
活化型/效应型Treg(effector Treg)
具有更强免疫抑制活性,常见于炎症或肿瘤微环境中。
诱导型Treg(pTreg)与胸腺型Treg(tTreg)
通过单细胞轨迹分析和TCR克隆追踪,科学家正在重新定义这两类Treg的发育路径和相互转换机制。单细胞转录组、表观组与空间转录组技术,让我们能在单个细胞水平上精准描绘Treg的功能状态与谱系分布,为疾病干预提供了前所未有的精度。
2. 疾病研究:Treg是“刹车”,也是“方向盘”
不同疾病中,Treg的“角色”不尽相同。有时候它是保护性的,有时候却成为“敌人”。
自身免疫性疾病
在1型糖尿病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病中,Treg数量或功能不足,导致免疫系统攻击自身组织。增强Treg数量或功能,有望恢复免疫耐受。
肿瘤免疫
肿瘤组织中的Treg常常高表达免疫抑制分子(如CTLA-4、ICOS、IL-10),形成“免疫保护伞”,抑制效应T细胞的杀伤。在抗肿瘤免疫治疗中,选择性抑制或去除Treg,可能增强疗效。
移植免疫
Treg能抑制排斥反应,诱导免疫耐受。 Treg 细胞疗法已在肾移植、肝移植等领域进入早期临床试验。
3. 临床转化:从实验室走向病床
随着对Treg生物学理解的加深,一系列基于Treg的临床策略正在快速推进
① CAR-Treg 细胞疗法
与CAR-T抗肿瘤疗法不同,CAR-Treg是通过在Treg上表达特异性受体,让它们精准调节靶组织免疫反应。目前已有多项I期临床试验,用于移植免疫耐受和自身免疫疾病(如1型糖尿病、多发性硬化症等)。
② Treg增强剂与稳定剂
通过小分子药物或生物制剂(如IL-2低剂量治疗),选择性扩增或增强Treg,恢复免疫稳态。 部分疗法已在系统性红斑狼疮、1型糖尿病中进入II期临床研究。
③ 靶向Treg抑制策略
对于肿瘤免疫,研究者尝试通过靶向Treg的免疫检查点分子(如CTLA-4、TIGIT),解除其抑制效应,增强免疫清除肿瘤的能力。
四. 金唯智单细胞测序服务助力Treg研究
金唯智单细胞测序业务致力于为科研人员提供高质量、高通量的单细胞多组学解决方案。依托先进的10x Genomics、国产单细胞平台等众多优秀平台,金唯智可实现从单细胞RNA测序(scRNA-seq)、单细胞ATAC测序(scATAC-seq)到空间转录组(Visium HD、Xenium)的全流程服务,涵盖样本制备、建库测序、数据分析和生物信息学报告。
我们的团队拥有丰富的单细胞实验与数据分析经验,可处理多种类型的样本(包括组织、细胞和冷冻样本),并针对肿瘤免疫、神经科学、干细胞与发育生物学等方向提供定制化解决方案。通过单细胞分辨率揭示组织微环境的异质性,助力科研人员从基础研究走向精准医学与临床转化。
在非肥胖型糖尿病的研究案例中,金唯智的单细胞测序服务帮助客户阐明了疾病特异性CD8+ T细胞的克隆扩增,并在糖尿病NOD小鼠中发现了转录组学上不同的双阴性T细胞(DN T细胞)的显著频率。单细胞测序可以对细胞群进行高分辨率表征,从而能够在疾病进展过程中识别特定的T细胞亚型及其转录谱。同时我们也帮助客户进行了单细胞 TCR 测序,并与 scRNA-seq 相结合,深入了解单个 T 细胞的 TCR 库,揭示特定 T 细胞群内的克隆扩增,克隆扩增表示识别特定抗原的 T 细胞增殖,这是适应性免疫反应的标志。在 1 型糖尿病 (T1D) 的背景下,扩增的 CD8+ T 细胞克隆通常具有自身反应性,靶向胰腺 β 细胞抗原,这种自身反应性克隆的选择性扩增是 1 型糖尿病 (T1D) 发病机制中的关键事件。scRNA-seq 与 Sc-TCR 测序的整合也提供了更完整的免疫细胞图景。T 细胞 scRNA-seq 分析的多步骤流程包含预处理、批量校正、投影和深入分析,包括不同 T 细胞亚群(如 CD8_Tex、CD8_Tem 和 CD4_Naive 10)的可视化。这些方法使研究人员能够了解不同的 T 细胞克隆型如何随时间和各种条件对总 CD8+ T 细胞计数产生影响。
参考文献
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