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100 项与 上海拓臻生物科技有限公司 相关的临床结果
0 项与 上海拓臻生物科技有限公司 相关的专利(医药)
今日,国家药监局药品审评中心(CDE)官网发布信息显示,诺华(“Novartis”)公司申报的盐酸阿思尼布片的上市申请获受理,拟用于慢性髓细胞白血病(CML)的治疗。
阿思尼布(Asciminib)是第一种专门针对ABL肉豆蔻酰口袋(STAMP)的药物,与BCR-ABL1结合的位点与常见TKI不同,有望解决CML后线治疗中TKI耐药和不耐受问题;该药物也是全球唯一获批的STAMP抑制剂。
关于阿思尼布
阿思尼布是一种变构抑制剂,不是结合ATP位点,而是独特地与BCR-ABL1 的豆蔻酰化口袋结合;该药物对含有T315I抗药突变的肿瘤表现出了纳摩尔级的活性,然而肉豆蔻酰化区及其周围的耐药性突变也成为阿思尼布特有的问题。阿思尼布有望与ATP位点抑制剂联用以实现耐药突变互补,是一个潜在的开发方向。
2021年10月,FDA加速批准asciminib(商品名Scemblix)用于治疗既往接受过两种以上的TKI治疗的Ph+CML-CP成年患者,并完全批准用于治疗携带T315I突变的Ph+ CML-CP成年患者。
2024年1月,公司在新诊断的费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期(Ph+ CML-CP)成年患者的III期ASC4FIRST研究初步分析中取得积极结果;该研究是一项随机、多中心、开放标签的III期临床试验,也是首个且唯一一个与标准治疗CML的一代、二代TKI进行头对头的III期试验;主要终点包括48周时,与研究者选择的二代TKI(尼洛替尼、达沙替尼和博舒替尼)以及伊马替尼相比,每日1次80mg Scemblix治疗组达到MMR的患者比例。
结果显示:研究达到双重主要终点,Scemblix第48周的MMR率优于研究者选择的TKIs(伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼和博舒替尼),具有临床意义和统计学意义。同时,Scemblix也表现出良好的安全性和耐受性,不良事件(AE)和治疗中断情况更少,没有观察到新的安全信号。
除此以外,Asciminib也是首个在三线后治疗CML时头对头二代TKI取得优效的药物;III期研究ASCEMBL数据显示,asciminib头对头二代TKI在三线后治疗CML时,第96周MMR率分别为37.6%和15.8%,响应率提升超过一倍。在安全性和耐受性方面,asciminib和二代TKI治疗组中导致停药的AE发生率分别为7.7%和26.3%,mDoR分别为23.7个月和7.0个月,并显著改善了患者症状及生活质量。
关于STAMP抑制剂
据不完全统计,目前在研的STAMP抑制剂有4种。
TGRX-678:是由塔吉瑞独立研发的STAMP抑制剂,目前在中美同时开展临床研究。临床前研究结果表明:(1)TGRX-678 具有高度的靶向特异性和活性,对多种 CML 细胞和携带临床 ATP 位点耐药突变的 Ba/F3 工程细胞系有强抑制作用。(2)TGRX-678 具有良好的动物PK 特性,在动物肿瘤模型中也展现出优异的活性。(3)TGRX-678 和 Ponatinib 联用在 T315M 或 T315I-inclusive 复合突变中的强协同效应,为克服当前临床耐药性挑战提供新的可能。
HS-10382 :是一款高效、口服STAMP变构抑制剂,于2020 年与美国拓臻生物签署独家产品授权合作协议所引入,目前正在进行I 期临床试验;该药物有望为传统1/2代BCR-ABL
TKI进展的T315I耐药突变和多重复合突变患者提供优效治疗,同时与氟马替尼联用提高治疗效果。
AS1266:是亚盛医药自主研发的STAMP变构抑制剂,目前处于临床前的在研阶段。
关于CML
CML是一种多能干细胞发生恶性转化的克隆性增殖的疾病,导致成熟和未成熟粒细胞的生成显著增多。CML初期常没有症状,疾病进展隐匿并伴有一个非特异性的“良性”阶段(如不适、食欲减退及体重减轻),最终进展到加速期或急变期,并伴有更多的不良表现,如脾大、苍白、瘀斑和出血、发热、淋巴结肿大及皮肤病变。
CML全球的年发病率为(1.6~2)/10万,占成人白血病总数的15%~20%。我国年发病率为(0.39~0.55)/10万。据美国肿瘤协会估计,2022年美国将有超过8800例CML新病例,约1220例死亡。
据统计,90%~95%的慢性粒细胞白血病患者存在费城(Ph)染色体。Ph染色体是9号染色体和22号染色体相互易位t(9; 22)产生的一种融合蛋白。在这个易位过程中,9号染色体上的原癌基因ABL片段易位至22号染色体,并与BCR基因融合。嵌合融合基因BCR-ABL 负责产生癌蛋白bcr-abl酪氨酸激酶。bcr-abl癌蛋白具有不受控制的酪氨酸激酶活性,可抑制细胞增殖,减少白血病细胞对骨髓基质的粘附,并保护白血病细胞免于正常的程序性细胞死亡。
当前CML的主要治疗药物是Bcr-abl TKI。
一代药物甲磺酸伊马替尼于2001年获批上市,开启了CML的靶向治疗时代,显著地改善了CML患者生存期,80%~90%的患者的生存期接近正常人,并提高了患者的生活质量。伊马替尼作为一线治疗初发CML-CP患者长期结果证实,10年生存率为80%~90%。
二代TKI(如尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和拉多替尼)、三代TKI(如普纳替尼)加快和提高了患者的治疗反应率和反应深度,有效克服了大部分伊马替尼耐药,也为伊马替尼不耐受患者提供了更多选择。
据统计,伊马替尼销售峰值曾接近50亿美元,Bcr-Abl TKI的市场规模超60亿美元。据悉,Asciminib的单价均约2万美元/盒,折成人民币后年费超过百万元。
参考资料
1、各公司官网
2、CDE、华创证券、广发证券
封面图来源:pixabay
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从抗击各种疾病的新药问世,到对罕见病治疗方法的不断探索,药品研发不仅为人类的健康带来了福音,也极大地丰富了生命科学的研究领域。全球范围内,药品研发的热度不断升温,而中国作为世界第二大经济体,在药品研发领域也展现出强大的实力和潜力,一份专注于药物研发分析的《全球及中国药品研发热度地图》(下文简称《药品研发地图》)应运而生。
本文将基于《药品研发地图》及米内网全球药物研发库的统计数据,聚焦全球及中国药品研发的最新动态和趋势,帮助读者深入了解药品研发的热点领域、关键技术、重要企业......更多精彩内容和核心数据将在2024米思会上以展板形式呈现,干货满满,敬请期待!
新药研发TOP20“大比拼”,企业、适应症、靶点......
米内网全球药物研发数据库显示,新药TOP20适应症方面,全球竞争格局中以炎症性疾病、疼痛、阿尔茨海默病、乳腺癌等疾病为主,其相关药物均超过2000个(统计范围自药物发现阶段至已上市阶段,下同)。目前已上市品种数最多的适应症为非胰岛素依赖型糖尿病,有164个;提交上市申请品种数最多的适应症为疼痛,有32个。
而国内竞争格局中,转移性非小细胞肺癌、非胰岛素依赖型糖尿病、非小细胞肺癌、乳腺癌、转移性乳腺癌等位居前五,相关药物均超过300个。目前已上市品种数最多的适应症为非胰岛素依赖型糖尿病和乙型肝炎病毒感染,均有62个;提交上市申请品种数超过10个的适应症有4个,包括转移性非小细胞肺癌、非胰岛素依赖型糖尿病、转移性乳腺癌以及类风湿性关节炎。
全球新药TOP20适应症/品种格局(单位:个)
中国新药TOP20适应症/品种格局(单位:个)
新药TOP20企业方面,在全球竞争格局中,辉瑞、GSK、默沙东、赛诺菲、罗氏等外资厂商遥遥领先,涉及相关药物的数量(含重复计算)均在1000个及以上;而在国内竞争格局中,恒瑞医药、正大制药、国药集团、复星医药和石药集团力压一众外资药企,问鼎榜单前五名,此外,挺进榜单TOP20的国内药企还有先声药业、信达生物、上海医药和百济神州等。
全球新药TOP20企业/项目格局(单位:个)
中国新药TOP20企业/项目格局(单位:个)
新药TOP20靶点格局中,EGFR和HER2是“热门选手”,在全球和中国范围内,涉及的相关药物数量均高居第一位和第二位。此外,PD-L1、CD19、PD-1、GLP-1、CD3、TNF等热门靶点均凭借过百个相关药物踏入榜单前十之列。
阿兹海默症、疼痛、NASH......全球热点适应症“全剖析”
有效选择少、市场潜力大、关注度高等关键指标,是划分全球热点适应症的重要参考依据。对此,米内网将根据上述三大指标,挑选出部分业内高度关注的适应症进行多维度透视和全方位剖析。
比如,阿兹海默症目前有超过2000款药物在研,其中超过1600款药物处于临床前或药物发现阶段,已获批上市的药物约有37款,但疗效大多不太理想。作为“新晋”明星产品,卫材的仑卡奈单抗于2023年1月获FDA咨询委员会全票支持通过、批准上市,并于2023年9月、2024年1月先后登陆日本和中国市场。
阿兹海默症各研发阶段品种格局(单位:个)
疼痛目前有超过2000款药物在研,其中有156款药物获批上市,已提交上市申请的药物有32款,处于Ⅲ期临床的药物有98款。从TOP20靶点上看,OPRM1、OPR、COX、COX2涉及相关药物均超过100个,已上市的药品分别达50个、21个、37个和20个,其合计上市药品数占疼痛适应症已上市药品总数的八成以上。
疼痛TOP20靶点/品种格局(单位:个)
代谢相关脂肪性肝炎(NASH)目前以临床前及药物发现的药物居多,合计超过400款,而已上市的药物及已提交上市申请的药物仅有2款和1款。TOP20企业方面,阿斯利康、勃林格殷格翰、诺华、辉瑞等外资厂商涉及在研药物较多,而众生药业、无锡药明康德药业、上海拓臻生物科技、先为达生物等国内药企也纷纷迈进TOP20之列。
NASH适应症TOP20企业/项目格局(单位:个)
此外,结直肠肿瘤(不含转移性结直肠肿瘤)、年龄相关性黄斑变性、衰老等热门适应症,已获批上市的药物均少于20款,而处于研发阶段的药物均超过百款;从TOP20地区分布情况看,美国、中国、英国、日本、韩国、德国等为在研药物较多、较集中的地区。
“新”、“快”、“缺”等中国“特色”药物靶点“全透视”
“中国新”靶点,指的是全球已上市,中国暂未上市,但已有在研发的靶点。据米内网统计,目前国内共有270多个“中国新”靶点,其中处于Ⅲ期临床的“中国新”靶点最多,有74个,占比约为27%。
“中国新”靶点最高研发阶段格局
在“中国新”靶点中,CLDN18.2是最为突出的靶点之一,目前国内该类靶点在研药物有75个,是“中国新”靶点中涉及在研药物最多的靶点。安斯泰来制药的佐妥昔单抗是目前全球唯一获批上市的CLDN18.2靶向药,在国内正处于申报上市在审阶段。
“中国快”靶点指的是:全球未有上市,国内有处于临床研发阶段及以上的靶点,且该靶点在国内药物最高研发阶段全球最先。据米内网统计,国内该类靶点合计223个,其中处于Ⅱ期临床的数量最多,占比达44%。
此外,处于提交上市申请阶段的“中国快”靶点有8个,包括:GNEF、ITGA5/B3、ITGA2B/B3、NRG1、ACAT、Oxyntomodulin ligand、PTEN、Ubiquitin ligase。其中,巴替非班由百奥泰研发,是一款靶向ITGA5/B3的1类新药,用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞治疗,目前在国内处于报产在审阶段,上市可期。
巴替非班全球研发进度
“中国缺”靶点是指:全球已有研发上市,但中国未有企业布局的靶点。米内网数据显示,目前共有3000余个“中国缺”靶点,其中处于临床前或其更早阶段的合计占比超过五成,处于临床及以上阶段的约有1321个。
值得一提的是,“中国缺”靶点在全球已有布局,是创新药物的摇篮。该类靶点在中国的空窗期可能是创新药企实现“快人一步”的关键时期,研究价值大。
“中国缺”靶点TOP20分布(单位:个)
国产1类新药获批靶点解析,PD-(L)1、EGFR......成热门选手
2023年是国产创新药收获颇丰的一年。伴随兆科药业的索卡佐利单抗、恒瑞医药的阿得贝利单抗、正大天晴药业的派安普利单抗、信达生物的托莱西单抗等1类新药获批上市,PD-1/PD-L1、EGFR、c-Met、ATP4A、PCSK9等相关靶点的表现亦十分亮眼。
米内网数据显示,上述热门靶点目前均涉及不少在研药物,其中,EGFR在全球的在研药物最多,有729个;PD-1/PD-L1在国内在研药物最多,有315个。
部分热门靶点在全球及中国的在研药物数量(单位:个)
PD-1/PD-L1为最热门的靶点之一,2023年在国内有3款1类新药获批上市,包括索卡佐利单抗、阿得贝利单抗和派安普利单抗。截至目前,全球已有17款PD-1药物和8款PD-L1药物获批,其中在中国上市的分别有11款和6款。
值得关注的是,目前中国在研的PD-1/PD-L1药物合计超过300个,靶点研发拥挤程度高,其中超过半数的药物仍处于临床前或药物发现阶段,入局的企业需谨慎。
中国在研PD-1/PD-L1药物情况
EGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体,它可促进许多细胞的生长和分化,包括胚胎发育、成年组织的维持和修复、以及癌症细胞的增殖和转移,疗效优势十分突出。
与此同时,EGFR也是一个相当热门的靶点,全球已有36个该靶点相关药物获批上市;在中国开展研究的药物超过200个,其中已上市的有24个(约占9%),提交上市申请的有10个(约占4%),处于Ⅲ期临床的有18个(约占7%),处于Ⅱ期临床的有35个(约占14%),处于Ⅰ期临床的有42个(约占16%)。
全球在研EGFR药物分布(单位:个)
c-Met又名肝细胞生长因子受体(HGFR),能促进细胞增殖、细胞生长、血管生成等。目前,全球已获批上市的c-Met药物有9个,其中4个已在中国获批,分别为克唑替尼、赛沃替尼、伯瑞替尼和谷美替尼。在研c-Met药物中,处于临床前或药物发现早期阶段的占比合计超过五成,提交上市申请的有4个(约占5%),处于Ⅲ期临床的有5个(约占6%)。
ATP4A是一种细胞膜转运蛋白,也是消化系统的一个重要靶点。2023年在国内获批上市的ATP4A靶向1类新药包括安奈拉唑钠肠溶片、盐酸凯普拉生片等,适应症为十二指肠溃疡和反流性食管炎。米内网数据显示,ATP4A靶点在全球有140余个药物处于研发阶段,39个药物已获批上市;在中国有35个开展研究的药物,其中13个已获批上市,4个已提交上市申请在审。
PCSK9是一种由肝脏合成分泌的丝氨酸蛋白酶,可与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合,促进细胞内降解以防止其再循环。目前已有4个PCSK9靶向药获批上市,包括安进的依洛尤单抗、赛诺菲的阿利西尤单抗、诺华的英克司兰、信达生物的托莱西单抗;在研新品方面,康方生物的伊努西单抗、君实生物的昂戈瑞西单抗、恒瑞医药的瑞卡西单抗等1类新药均处于申报上市阶段。
结语
通过《全球及中国药品研发热度地图》,米内网希望能为读者提供一个更全面、更深入的药品研发视角。让我们共同期待,在不久的未来,更多颇具临床价值、差异化的创新药面世,为人类的健康事业做出更大的贡献!
数据来源:CDE官网、米内网数据库等注:数据统计截至2024年4月底
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40余年里,全球无数知名药企扎堆MASH(原NASH,非酒精性脂肪性肝炎)领域而不得,数十款MASH疗法折戟,一度让领域内的新药研发陷入低谷。2019年2月11日,吉利德宣布其NASH药物ASK1抑制剂selonsertib在第一个Ⅲ期临床(STELLAR-4)错过主要终点。次年,全球最先进的MASH候选药物之一的elafibranor也同样未能走出临床Ⅲ期。2019年6月25日,诺华(Novartis)与合作伙伴Conatus Pharmaceuticals联合宣布,emricasan治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的Ⅱb期研究ENCORE-LF未能达到主要终点。之后,诺华更是在2023年将管线缩减了10%,其中就有ADTP02、FIA586、tropifexor等4款MASH候选药物。2022年,辉瑞开发的danuglipron(PF-06882961)+PF-06865571用于伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(MASH)1期临床试验遭遇停止,不再作为NASH的潜在治疗药物被推进。而在此之前,辉瑞还有PF-06835919、PF-05221304、PF-06427878等多款MASH新药被终止。另一方面,对于行业内谁能率先在MASH领域撞线也倍感期待,毕竟从历史上看,似乎任何一款“首批新药”的诞生,都将意味着一大波“风口”的到来。2024年3月,Madrigal宣布其THR-β抑制剂Resmetirom获美国FDA加速批准上市,成为首款获FDA批准上市的MASH新药。尘埃落地的同时,也让MASH如愿站上了“热搜”,曾经那些寂寂无闻的在研管线们则顺势成为了众多资本市场争相追捧的宠儿。更有人直言,MASH就没有不火的可能,Resmetirom的获批仅仅只是提前了这个进程。三大因素奠定MASH爆火前提所谓MASH,其实是非酒精性脂肪肝炎(NASH)的更新命名,是随着科学水平进步之后,对该疾病与代谢紊乱之间的联系更清晰了解之后的结果。而之所以,MASH能被资本与药企寄予厚望,则主要源于其三大方面的优势。首先,是极为庞大的患者群体。据最新文献资料显示,肥胖与糖尿病与MASH的发展密切相关,前者更是被定义为导致MASH的主要风险因素之一,不仅增加MASH的风险,还会加剧已有MASH的病情,使得治疗更加困难。而在全球肥胖人群数量倍增的当下,MASH的患者群体也是水涨船高,2023年AASLD(美国肝病学会年会)数据显示,MASH全球患病率已从过去预估的3%-5%增长至5.27%左右,部分区域甚至超过了6%。而FDA则估计,仅美国大约就有600万-800万人患有MASH,全球肝脏研究所预计,全球有超过3.5亿人受MASH影响。而就是这么庞大的患者群体之下,其药品市场空间自然也是惊人,据弗若斯特沙利文预计,2025年全球MASH市场规模将达107亿美元,2023年有望突破322亿美元。更关键的是,该领域在Resmetirom上市之前甚至都基本处于空白情况。其次,是迫切的临床需求。从疾病进展上,MASH的最初阶段通常只表现为单纯的脂肪肝,其本身并不会引起较为严重的肝损伤,且基本不会出现明显的身体症状,并且在生活水平提升的当今,极其容易被忽视,但其却为更严重的肝病提供了基础。随着肥胖等因素的持续影响下,脂肪肝则可能发展为MASH,造成肝脏中的炎症和肝细胞损伤,伴随肝功能的轻微下降,之后持续的炎症与损伤则就形成了MASH的重要阶段成果,即肝脏纤维化,并伴严重肝功能下降,进展为肝硬化、肝衰竭与肝癌。而在上述整个疾病发展过程中,缺乏有效的药物治疗方案就是其最大的难题,疾病多数阶段的治疗都依赖于饮食控制、增加体育活动等生活方式的调整,以及疾病进展之后的对症、延缓疾病进展的治疗。因此,临床上对于MASH由症状治疗转向病因治疗的需求尤其迫切,也奠定了创新药强大的想象空间。最后,是强烈的支付意愿。虽然,患者群体与临床需求确实是决定一个领域市场天花板的基础,但在众多疾病中有着与MASH相同的患者群体与临床需求情况绝不是少数,导致MASH爆火的主要原因或许也并不仅仅是上述两者。MASH能脱颖而出还有一个重要因素,即其背后强大的“支付意愿”,要知道无论细胞疗法、基因疗法还是其他,领域内药物成功商业化的最核心步骤一定在于“购买”,只有当大多数患者在“买与不买”之间选择前者时,药品才有成功的希望。而通常情况下,决定患者对药品的支付意愿主要有三大因素:疾病后果、现有治疗情况、药品疗效。且不提现有治疗情况与药品疗效,其主要与药品本身有关,更具宏观的疾病后果则更具预判性,理论上疾病后果可分为生死问题与生活质量两类,前者相对能接受较高的治疗费用,支付意愿更强,而后者则需根据患者支付能力因人而异。这就是为何肿瘤新药一直以来都是新药研发领域的重点方向,而自身免疫性疾病却被大多数人称为“穷病”的原因。当然,万事并非绝对,肥胖就并不适用上述规律,其疾病后果虽不会关乎生死,但其致病因素却决定了该群体的支付能力更强(肥胖患者的经济水平普遍较高,可以将肥胖想象成富贵病),其支付意愿反而更强。而对于MASH而言,原则上其既满足了生死攸关,也满足了肥胖的患病基础条件,其支付能力想不高都难。大戏将近Resmetirom绝非MASH的唯一不同于传统的治疗方式,MASH对新药的核心治疗需求不仅有脂肪的代谢、更需要减少炎症反应甚至逆转纤维化,从而显著改善患者肝功能,而Resmetirom的上市,想必也绝非MASH新药的终点。据药智数据显示,截至目前全球有超过300种新药将适应症放在了MASH之上,其中不乏众多在逆转肝脏纤维化方面效果明显的新药。并且随着更多关于GLP-1在减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平以及改善肝纤维化的潜力被证实,MASH市场竞争想必还将更加激烈。从药理学机制上,目前MASH管线中大致上可以分为以下几大类别:FXR (法尼醇 X 受体)激动剂FGF21 (成纤维细胞生长因子21)受体激动剂FGF19 类似物PPAR(过氧化物酶体增殖物活化受体)调节剂甲状腺激素β受体激动剂GLP-1受体激动剂表1 部分MASH领域在研管线药学机制产品名称分类靶点研发企业适应症最高阶段更新时间FGF21受体激动剂efruxifermin多肽FGF21安进公司Akero Therapeutics临床Ⅲ期12/6/23BIO89-100(Pegozafermin)生物药FGF21;FGFR89bio Inc临床Ⅱ期3/13/24AP-025生物药FGF21安源医药科技(上海)有限公司临床Ⅱ期10/9/23HEC-88473生物药FGF21;GLP-1R东莞市东阳光生物药研发有限公司临床Ⅱ期11/20/23FGF19类似物aldafermin生物药CYP7A1;FGF19NGM Biopharmaceuticals Inc临床Ⅱ期11/10/21PPAR(过氧化物酶体增殖物活化受体)调节剂lanifibranor化学药PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gammaInventiva临床Ⅲ期11/7/23pemafibrate化学药PPAR-alphaKowa Co Ltd临床Ⅲ期11/2/23elafibranor化学药PPAR-alpha;PPAR-deltaGenfit SA临床Ⅲ期(停止)12/7/23甲状腺激素β受体激动剂resmetirom化学药THRBMadrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药临床Ⅲ期3/14/24TERN-501化学药THRB上海拓臻生物科技有限公司临床Ⅱ期-ASC41化学药THRB歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅱ期7/7/22HSK-31679化学药THRB海思科医药集团股份有限公司临床Ⅱ期12/5/23FXR(法尼醇 X 受体)激动剂obeticholic acid化学药NR1H4Intercept Pharmaceuticals Inc临床Ⅲ期(拒绝上市)2023.6.2211/2/23CS-0159化学药NR1H4Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪(上海)医药科技有限公司临床Ⅱ期9/21/23TERN-101化学药NR1H4上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药临床Ⅱ期6/8/22HEC96719化学药NR1H4广东东阳光药业股份有限公司临床Ⅱ期5/25/22数据来源:药智数据其中,在各药学机制之下,有不少品种临床研究进度较靠前,被誉为MASH强有力的候选药物,更根据这些MASH候选药物的II 期试验公布数据中的“纤维化改善”主要临床终点与Resmetirom进行对比,可以发现不少有趣的地方。图片来源:蓝精灵壹号GLP-1难以颠覆MASH市场?从上图中可以发现,对于MASH患者最期望的“纤维化改善”终点指标上看,被寄予厚望的诺和诺德司美格鲁肽似乎并不及大多数MASH潜力疗法,是所有项目中纤维化改善程度最低疗法(非头对头数据,不同的入组标准和不同设计之间存在明显差异,仅作为参考)。这一点上,与之前多数人期待GLP-1能颠覆MASH药物的预期有所不及,或许GLP-1在MASH的治疗效果仍主要体现在其调节血糖水平、体重管理和代谢改善之后的综合作用,更多表现为减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平,当然这也需要后续真正意义上头对头试验数据来进一步说明。不过,不可否认的是,GLP-1的爆火以及后续多款产品的上市,很大程度或将降低整体MASH的市场天花板,毕竟突出的减肥效果,一定程度还会导致肥胖患者的数量规模下降,继而直接影响MASH的治疗顺位,拉低预期。Resmetirom并非最佳?而从上图中,除了GLP-1与多数MASH潜在疗法在“纤维化改善”终点指标上对比外,随着Resmetirom以后,其与众多MASH潜在疗法在这项临床终点上的对比,或许更受人关注。数据上看,很明显Resmetirom的纤维化改善效果并非最佳,至少efruxifermin、pemafibrate、lanifibranor、Pegozafermin与ION-224的数据比之均有不同程度的超越,尤其是efruxifermin。Efruxifermin是基于人体免疫球蛋白G1的Fc片段与成纤维细胞生长因子21(FGF21)融合多肽的长效FGF21类似物,能够模拟内源性FGF21在其与β-Klotho和3种FGF受体(FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c)之一的共受体复合物上的平衡效价。其最初由安进研发,后于2018年被Akero引进,是目前MASH潜在疗法中最受关注的管线之一,其最新的临床数据显示,主要终点方面(纤维化改善),有效性上 50mg剂量组有76%的患者在肝纤维化不恶化的情况下获得了MASH缓解(即:MASH缓解且肝纤维化未进展比例最高达76%);次要终点方面,Efruxifermin在肝损伤标志物、软组织纤维化与纤维发生的血清生物标志物水平明显下降。静待花开国内MASH的有生力量当然,面对MASH领域市场确定性强、临床需求明确、支付意愿明确的优势,国内药企绝不可能放任其从手中流走,据悉,国内市场已经有超过80家药企在MASH领域上有所布局,并且这个数字还有望在今后几年继续增长。现阶段,国内MASH疗法主要分布在临床前中期,除部分GLP-1疗法外,暂无任何新药进入临床III期间以及之后,其中临床II期疗法有16种、临床I期疗法21种,临床前与临床申请阶段疗法则多达67种。其中,国内研发进度相对靠前的MASH疗法中,安源医药的AP-025、君圣泰生物的HTD1801、东阳光的HEC-88473、海思科的HSK-31679等创新疗法MASH的适应症临床近一年有所更新,也是国内较受关注的品种之一。表2 部分MASH国内在研管线产品名称分类靶点研发企业适应症最高阶段适应症更新时间AP-025生物药FGF21安源医药科技(上海)有限公司全球:临床Ⅱ期8/11/23中国:临床Ⅱ期HTD1801化学药Bile acid深圳君圣泰生物技术有限公司全球:临床Ⅱ期12/21/23中国:临床Ⅱ期HEC-88473生物药>未分类FGF21;GLP-1R东莞市东阳光生物药研发有限公司全球:临床Ⅱ期8/17/23中国:临床Ⅱ期HSK-31679化学药THRB海思科医药集团股份有限公司全球:临床Ⅱ期11/9/23中国:临床Ⅱ期VSA-006生物药>核酸类>小干扰RNA(siRNA)HSD17B13维亚臻生物技术(上海)有限公司全球:临床Ⅱ期12/22/23中国:临床Ⅱ期ASC41化学药THRB歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司全球:临床Ⅱ期6/21/22中国:临床Ⅱ期CS-0159化学药NR1H4Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪(上海)医药科技有限公司全球:临床Ⅱ期12/30/22中国:临床申请ZSP1601化学药PDE上海药明康德新药开发有限公司;广东众生药业股份有限公司全球:临床Ⅱ期12/30/22中国:临床Ⅱ期RAY-1225生物药>多肽GIP;GLP-1广东众生睿创生物科技有限公司全球:临床Ⅱ期8/12/22西格列他钠 Chiglitazar Sodium化学药PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma成都微芯药业有限公司全球:临床Ⅱ期12/7/21中国:临床Ⅱ期HPG1860化学药NR1H4雅创医药技术(上海)有限公司全球:临床Ⅱ期11/18/21中国:临床Ⅰ期HEC96719化学药NR1H4广东东阳光药业股份有限公司全球:临床Ⅱ期7/27/21中国:临床Ⅱ期TERN-101化学药NR1H4上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药全球:临床Ⅱ期3/13/20TERN-501化学药THRB上海拓臻生物科技有限公司全球:临床Ⅱ期-图片来源:药智数据小结很明显,随着MASH的全球患病率突破5%,全球患病人数激增至3.5亿人,临床上对新机制MASH药物的需求还在继续加大,最终导致MASH的市场想象空间也在水涨船高。而困扰了全球制药企业的MASH难题,随着Resmetirom的上市也迎来了新的出路,犹如一针强心剂。紧随之后,全球领域还有如efruxifermin、pemafibrate、lanifibranor等众多创新疗法破茧在即,国内众多biotech抓紧追赶。大胆预测,或许未来十年都将是MASH集中爆发的时间段,领域也将迎来真正意义上的快速发展期,而国内药企或许也将借此良机,与全球制药企业站在统一舞台,值得期待。来源 | 博药(药智网获取授权转载)撰稿 | 弎责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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