来源：近岸蛋白近日，杭州九源基因工程股份有限公司（以下简称“九源基因”）与苏州近岸蛋白质科技股份有限公司（以下简称“近岸蛋白”）宣布，双方就重组人透明质酸酶（rHuPH20）达成合作。根据合作协议，近岸蛋白将获得九源基因重组人透明质酸酶rHuPH20在大中华区的独家销售许可。透明质酸酶广泛应用于药物递送、辅助生殖、眼科手术、医疗美容等领域，具有分解透明质酸、辅助药物扩散、防止术后组织粘连等作用。重组人透明质酸酶相较于生化提取产品，具有原料来源不受限、安全性更高、批间稳定性高等特点，可以替代动物来源的透明质酸酶，并有效减少过敏、免疫源性等问题的发生频率。九源基因重组人透明质酸酶已在CDE完成药用辅料登记并公示，登记号为F20240000443。该产品通过基因工程技术获得，并在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中进行表达，在高标准的制备工艺和严格的质量控制下生产，纯度高、活性高，内毒素含量低、稳定性好、批间差异小，且不含动物源成分，无外源性病毒污染。九源基因秉承“以基因工程为导向，为人类健康作贡献”的理念，专注骨科、代谢疾病、肿瘤及血液四大快速增长中的治疗领域。近岸蛋白专注于底层创新，依托成熟的规模化GMP级生产平台，为生物医药行业提供临床级创新蛋白质工具。此次合作旨在共同推进重组人透明质酸酶（rHuPH20）的商业化应用，全力支持客户项目的药物发现、临床前研究、IND申报、临床研究、新药申请（BLA）及上市。九源基因副总经理、研发中心主任孙汉栋表示：“近岸蛋白深耕重组蛋白行业10余年，基于丰富的行业经验，和成熟的规模化GMP级生产平台，已服务数百家生物药企业。双方的合作将发挥协同效应，基于九源基因重组人透明质酸酶（rHuPH20）的产业化和GMP生产优势，依托近岸蛋白在该领域的客户基础，共同推动重组人透明质酸酶（rHuPH20）的商业化应用。” 近岸蛋白董事长兼CEO朱化星博士表示：“九源基因拥有逾30年生物药品及医疗器械研发、生产及商业化经验，专注于四大治疗领域：骨科、代谢疾病、肿瘤及血液。抗体药物皮下给药已逐渐成为一种趋势，2024年，BMS、GENETECH等跨国药企3款皮下制剂接连上市，展示了该类制剂的巨大潜力。我们非常高兴能够与九源基因建立紧密合作，共同推动重组人透明质酸酶（rHuPH20）的产业化，以高性能产品全力支持各应用领域客户的技术转化和申报。” 关于九源基因九源基因（股票代码：2566.HK）创立于1993年，拥有逾30年生物药品及医疗器械研发、生产及商业化经验，专注于四大治疗领域：骨科、代谢疾病、肿瘤及血液。经过30年的努力，九源已建立六个产品开发平台，能持续开发及推进管线产品。药械组合产品骨优导于2023年中国骨修复材料市场中按销售收益计排名第一，市场份额达21.8%。得益于积累的研发经验，九源建立了一个横跨重点治疗领域的多元化候选产品管线，其中包括有望成为中国首个上市的司美格鲁肽生物类似药的JY29-2（吉优泰®）。九源基因先后获得国家火炬计划重点高新技术企业、国家知识产权优势企业和浙江省知识产权示范单位等荣誉称号。公司拥有多个省级以上创新平台，包括国家级博士后工作站、院士工作站、浙江省重点企业研究院（2022年新认定）、浙江省高新技术研发中心、浙江省企业技术中心、浙江省重点创新团队等。关于近岸蛋白苏州近岸蛋白质科技股份有限公司（简称近岸蛋白，股票代码688137）深耕重组蛋白行业十余年，是一家专注于蛋白质技术与应用解决方案的高新技术企业，主营业务为生物药、体外诊断、mRNA疫苗药物、生命科学基础研究等领域的原料与技术解决方案，包括靶点及因子类蛋白、重组抗体、酶及试剂的研发、生产和销售及相关技术服务。公司在上海、苏州和菏泽建有研发、生产基地。公司拥有上万种重组蛋白的开发经验，自主研发了蛋白设计与改造、蛋白生产和质量控制以及蛋白应用与评价等7大综合性技术平台，23项核心技术。公司以完善的技术体系和自产创新原料为基础，为生物医药行业提供从产品到技术创新及开发的一站式服务。公司mRNA原料酶及试剂在国内市场处于领先地位，具备先进的mRNA原料酶规模化生产能力，产品质量达到国际先进水平。近岸蛋白“专注底层创新，赋能生物医药行业”，以蛋白质工具和技术的创新推动生物医药行业创新升级，为高效改善人类的生命健康而不懈努力。免责声明：文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。联系我们 I-RNA 2025 展位火热预定中！扫码立即咨询电话：13816031174 （同微信）赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。点击此处“阅读全文”咨询更多！

临床申请核酸药物申请上市基因疗法

2025-02-05

·动脉网

通过BD撬动多家巨头钱包，PROTAC先驱是如何发展壮大的？

1998年，一场学术会议中，耶鲁大学的Craig Crews教授与加州理工学院的Ray Deschaies教授意外结识，一个关于蛋白降解疗法的构想就此产生。多年后，蛋白质降解疗法在学术界和产业界掀起热潮，迎来飞速发展的黄金时代。Craig Crews教授创立的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）公司Arvinas亦在市场上崭露头角，备受瞩目。2021年，Arvinas与辉瑞达成20亿美元合作，2024年4月又与诺华达成超10亿美元合作。技术层面，Arvinas公司无疑是PROTAC技术发展的先驱。而在技术之外，公司在商业策略上的成功同样值得一提。自2013年成立以来，短短十年间，Arvinas以一己之力撬开四家巨头钱包。更关键的是，该公司达成的交易类型包罗万象，在不同阶段的发展特点，与医药巨头完成不同程度和类型的合作，涵盖了专利合作、研发合作、产品方面的license in/out、商业协议方面的JV协议等等。这些合作充分体现了公司在不同发展阶段的灵活应变能力，以及与医药巨头之间深度且多元化的合作关系。 01 一场偶然的学术探讨，带来辉瑞、诺华数十亿美元合作在创立Arvinas公司之前，Craig Crews教授已在蛋白质调控领域深耕多年，致力于利用细胞内天然的“回收系统”——泛素介导的蛋白降解系统，开发新型抗癌疗法。 1998年学术会议中，Craig Crews教授与Ray Deschaies教授的深入交谈让他们意识到，若能将致病蛋白标记并送入这一系统进行降解，不仅能有效治疗疾病，还能攻克那些传统方法难以靶向的“不可成药”靶点。人类已知的致病蛋白中，超过90%仍无法通过传统疗法干预，这为PROTAC技术的诞生提供了广阔的应用前景。基于这一想法，2001年两位教授共同发表了一篇论文，提出了一种新型分子的设计思路，其一端能够结合目标蛋白的小分子，另一端则是能结合E3连接酶的多肽。研究发现，这种分子能将目标蛋白“拉拽”到E3连接酶附近，通过泛素介导的蛋白降解系统将其降解。Craig Crews教授将其命名为“PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）”。随后，团队进一步优化设计，将多肽部分替换为小分子，以提高细胞膜穿透能力和成药性。为了更快推进PROTAC的研发，2013年，Craig Crews教授创立了Arvinas公司。相比较于传统小分子抑制剂、单抗、siRNA和CRISPR等生物学方法，PROTAC分子具有显著优势。它能够靶向降解“不可成药蛋白”和耐药蛋白，支持口服、注射、灌注缓释等多种给药方式，能够穿透血脑屏障，具有组织靶向潜力，并且化合物在体内分布广泛，易于工艺化合成。 Arvinas公司在PROTAC研发方面开创性地采用了一系列先进技术。在配体选择上，公司积累了丰富的E3连接酶配体经验，利用高通量筛选以及DNA编码化合物库（DEL）技术来开发针对目标蛋白的配体;。在分子设计方面，公司结合计算模型和蛋白质组学知识，优化化合物的选择性和降解效率。此外，公司还通过改造化合物的理化性质，实现了更快的合成速度，其设计的化合物在蛋白降解方面成功率高达95%。 2019年，Arvinas公司的两款候选疗法首次进入临床试验阶段，并于次年获得临床概念验证。 2021年，公司进一步公布积极数据，其靶向降解雌激素受体的ARV-471能够将患者肿瘤组织中的雌激素受体表达水平平均降低62%。基于这款分子，公司与辉瑞达成了高达20亿美元的合作。另一款针对前列腺癌的在研疗法ARV-766也以高达10.1亿美元的数额授权诺华合作开发。此前，Arvinas公司的专有平台技术还吸引了基因泰克、拜耳等多家大型药企的合作。 02 就不同阶段产品特点，达成多种类型和金额BD 目前，Arvinas公司已经陆续与行业巨头Genetech、Pfizer、Bayer、Oerth Bio开展了合作，这不仅证明了PROTAC的发展潜力，更是Arvinas公司管理层超强运营能力的体现。 Arvinas达成的交易首先，Arvinas公司的创立便是源自于耶鲁大学license in了公司创始人Craig Crews教授的核心发明专利。2013年7月，Arvinas与耶鲁大学签订许可协议，获得PROTAC技术的全球独家使用许可。按协议，Arvinas向耶鲁大学支付10万美元预付款，同时需要支付不同金额的年费，直到首次向第三方销售任何许可产品为止。对于里程碑款，第一个许可产品最多支付300万美元，第二个许可产品最多支付150万美元，除前两个产品外，不需要为任何许可产品支付任何里程碑费用。另外，据协议，产品上市后，Arvinas还要支付一定销售费用。这是一个典型的高校研究成果转化协议，充分体现了新技术从专利到成熟再到具体产品中，价值逐渐增长的过程。 2015年9月，Arvinas与基因泰克签订合作开发协议，基于Arvinas专有的PROTAC平台开发蛋白降解的药物。在此协议下，基因泰克有权指定最多十个靶点，Arvinas负责每个靶点的研究。根据协议，基因泰克在2015年和2017年分别支付了1100万美元和3450万美元的预付款。早期研究费用由Arvinas承担，最高上限为双方提前商定的预算，超出费用基因泰克承担。未来如果实现上市，Arvinas还有可能获得每个靶点总计达4400万美元的付款，如果两个适应症获批则为5250万美元；另外还有权收取中个位数的销售分成。此协议是典型的技术平台和Big Pharma的合作形式，双方重点考量的是风险和收益如何平衡。早期Biotech拥有最新的、概念性的技术平台，但资金不足。Big Pharma的优势正是拥有足够多的资金，但在创新技术方面需要持续的输入。在此背景下，协议的逻辑是Big Pharma提供研发资金，Biotech拿钱试错，双方各取所长，互相合作。 2021年7月，Arvinas公司与辉瑞签订了授权协议，授予辉瑞全球范围内开发和商业化Vepdegestrant (ARV-471)的权利。在此协议下，Arvinas收到了6.5亿美元的不可退还预付款，外加4亿美元的监管里程碑和10亿美元的销售里程碑。双方均分 (50/50) ARV-471的所有开发成本（包括临床）以及商业化和销售的利润和损失。此外，辉瑞还对Arvinas进行了3.5亿的股权投资。这是一次针对成熟产品的授权协议，首付款以及整体合同额较大，且在风险收益双方强绑定。此外，为了在项目上的强绑定，该协议还穿插了股权投资内容。这个协议的签订也成为了Arvinas里程碑意义的交易。此后，公司又于2021年与辉瑞签订管线BD，跟拜耳签署BD及JV合同。再到2023年，公司跟辉瑞进一步深化合作、共享研发资源。 2024年5月，Arvinas对其用于前列腺癌患者的第二代PROTAC雄激素受体降解剂ARV-766许可给了诺华，诺华负责该项目后续的临床、上市以及商业化。同时将其临床前AR-V7项目出售给了诺华公司。Arvinas收到了总额为1.5亿美元的一次性预付款，并有资格根据ARV-766的特定开发、监管和商业里程碑获得最高10.1亿美元的额外风险付款，以及基于ARV-766全球净销售额的分级特许权使用费。这个合作则是一个更成熟项目的授权，在授权前该项目已经完成早期临床，准备进入III期，而且早期临床的效果优异。这个协议也展示了Arvinas公司BD交易的闭环模型，即实现基于自身技术PROTAC平台，从研发产品到BD授权全链条的复制。交易的核心重点反而给到了Big Pharma，如何推动项目快速上市，如何实现更多销售额，反而成为了双方合作看重的利益所在。除了项目交易之外，在资产交易方面公司也有涉及。2019年7月，Arvinas、拜耳和拜耳作物科学有限责任公司（BCS）组建了合资企业Oerth Bio，目的是研究、开发和商业化PROTAC在农业领域的应用。Arvinas和BCS各持有Oerth Bio的50%的初始股权，占所有权权益的 50%，其中预留15%的股权用于股权激励。在此协议下，JV公司股权的对价是BCS提供了5600万美元现金以及相关知识产权，Arvinas仅通过技术出资。这一交易尤为特殊。一方面，JV协议相对小众。另一方面，从人用药物技术拓展到农业领域，也非常特别，充分利用了交易各方的价值。综上，Arvinas以BD作为杠杆，通过不同阶段的发展特点，通过不同的BD战略和架构设计，以多种类型的BD不断撬动更大的资源。 03 传统BD、Newco、专利权融资……打开思路才是“唯一解” Arvinas的管理层凭借卓越的运营能力，在专利合作、研发合作、license in/out以及JV协议等多领域灵活布局，以小博大，成功推动公司实现多个关键发展里程碑。这种灵活多变的合作模式，或许能为国内BD提供有益的借鉴和启示。 2024年是国内生物医药BD大年，各类创新交易方式层出不穷。其中，兼具BD和融资属性的Newco模式尤其引人注目，吸引了众多手握早期创新药资产的Biotech公司跃跃欲试。然而，在默认的靶点、数据、临床进展等客观要素之外，NewCo这种主要在海外发起和成交的交易形式，容易受到产业链圈层的桎梏。圈层之外的Biotech可能会面临资产被低估、权益被压缩，甚至参与谈判的机会都没有。 NewCo的意义在于突破了药企执着于二级市场融资的执念，但这并不是唯一解。事实上，在国内高度关注NewCo模式时，美国的Biotech公司已经开始探索一种全新的“专利权”融资模式。 2024年11月4日，美国Biotech公司Syndax宣布与Royalty公司达成一项价值3.5亿美元的融资协议，围绕潜力药物Niktimvo展开合作达成价值。根据协议，Syndax将从Royalty公司获得3.5亿美元现金，而Royalty公司则获得Niktimvo美国销售额13.8%的特许权使用费，直至累计付款达到8.225亿美元。 Niktimvo 是一种抗CSF-1R抗体，于2024年8月14日获FDA批准，用于体重至少40公斤且在至少两种全身性治疗失败后的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）成人和儿科患者。尽管全球已有多种针对cGVHD的药物上市，但Niktimvo是首个针对CSF-1R靶点的抗体，预计将于2025年初在美国开启商业化。双方的合作基于对Niktimvo的高预期。值得注意的是，这并非Syndax围绕Niktimvo进行的首个融资交易。早在2021年9月，Syndax公司就与Incyte公司达成全球BD协议，将Niktimvo的全球大部分商业化权益授权给Incyte公司，仅保留美国市场50%的权益份额。作为回报，Incyte承担Niktimvo 55%的美国研发费用及全部海外研发费用，并支付Syndax公司1.17亿美元的首付款、2.3亿美元潜在里程碑款项以及两位数的海外销售分成。与“NewCo”模式的权益交割不同，“专利权”融资不涉及药物权益的转让，而是基于药物预期的对赌。投资方通常会选择临床后期、确定性较高的产品进行投资，以确保成功率。这样的交易模式能将双方的风险控制到最小化。通过这种交易方式，投资机构可以以较小的资金换取数倍的利润，还不用为药物配备专门的商业化团队。药企则可以提前获得资金用于后续管线研发，减小了商业化失败的风险。当药物销售额满足条款后，药企还可以收回质押的权益，保证股东的长期利益。无论是Arvinas的BD模式探索，还是专利权融资这一新型交易方式，随着医药产业的不断成熟，未来市场中的融资花样也会更加丰富，药企需要有发散性思维，在不同阶段针对不同的项目进行不同类型和金额的交易，提早布局方为良策。 * 参考资料：从偶然的灵感到创业获辉瑞、诺华数十亿美元合作，耶鲁蛋白降解先驱如何缔造传奇？——药明康德 BD交易的教科书，Biotech学习的好榜样！——胖猫生命医学 NewCo弱爆了，美国Biotech开始流行“专利权”融资——医曜 *封面图片来源：123rf 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

蛋白降解靶向嵌合体

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