STADA Pharmaceuticals (Beijing) Ltd.

一、概  述 托珠单抗（Tocilizumab）是一种重组人源化抗IL-6受体的IgG1κ型单克隆抗体，在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中表达，经蛋白层析、病毒灭活、离子交换、超滤等工艺精制纯化而制成。含2条轻链（每条轻链含~214个氨基酸）和2条重链（每条重链含~448个氨基酸），4条抗体链之间通过分子内和分子间二硫键连接（12个链内、4个链间），分子量约148千道尔顿（kDa）。 托珠单抗由美国基因泰克公司（Genentech，罗氏子公司）开发，早在欧美上市前，已在日本获批用于治疗卡斯尔曼病等疾病。2009年，托珠单抗在欧盟获批上市，上市剂型为注射液，商品名为RoActemra；2010年，在美国获批上市，商品名为Actemra；2013年，在中国获批上市，中文商品名为雅美罗[1]-[5]。托珠单抗目前共有两种给药途径的制剂： 静脉输注：规格80mg/4ml、200mg/10ml、400mg/20ml。为无色至浅黄色，澄清至乳白色的溶液，pH值约为6.3~6.7（原研）。制剂中除单抗外，通常还可能含适量缓冲盐（磷酸氢二钠/磷酸二氢钠或氨基酸等）、聚山梨酯80、蔗糖等辅料；稀释剂通常采用0.45%或0.9%氯化钠注射液。制剂的贮存条件为：2-8℃条件下保存，避免冻结。 皮下注射：规格162mg/0.9ml（预充式注射器或预充式注射笔）。为无色至微黄色，澄清至乳白色的溶液，pH值约为5.5~6.5（原研）。制剂中除单抗外，通常还可能含适量缓冲盐（组氨酸/组氨酸盐酸盐、精氨酸/精氨酸盐酸盐、蛋氨酸等）、聚山梨酯80等辅料。制剂的贮存条件为：2-8℃条件下保存，避免冻结。 二、主要国家/地区上市情况 全球主要国家和地区均有托珠单抗注射液的原研药或生物类似药上市。我国生物药企百奥泰的生产的Tofidence，是首个同时在欧盟和美国市场市场获批上市的国产托珠单抗生物类似药。 中国：除原研药外，另有百奥泰、博之锐、丽珠、迈博太科等企业的生物类似药上市[2]。 表1 托珠单抗注射液中国上市情况 生产企业 规格 商品名 Roche 80mg/4ml（单剂量小瓶） 200mg/10ml（单剂量小瓶） 400mg/20ml（单剂量小瓶） 雅美罗(Actemra) 162mg/0.9ml（预充式注射器/注射笔） / 百奥泰 80mg/4ml（单剂量小瓶） 200mg/10ml（单剂量小瓶） 400mg/20ml（单剂量小瓶） 施瑞立 博之锐 80mg/4ml（单剂量小瓶） 安佰欣 丽珠 80mg/4ml（单剂量小瓶） 安维泰 迈博太科 80mg/4ml（单剂量小瓶） 考普瑞宁 美国：除原研药外，另有赛尔群、费森尤斯卡比、渤健等企业的生物类似药上市[3]。 表2 托珠单抗注射液美国上市情况 生产企业 规格 商品名 Genentech 80mg/4ml（单剂量小瓶） 200mg/10ml（单剂量小瓶） 400mg/20ml（单剂量小瓶） 162mg/0.9ml（预充式注射器/注射笔） Actemra (雅美罗) Celltrion 80mg/4ml（单剂量小瓶） 200mg/10ml（单剂量小瓶） 400mg/20ml（单剂量小瓶） 162mg/0.9ml（预充式注射器/注射笔） Avtozma Fresenius kabi 80mg/4ml（单剂量小瓶） 200mg/10ml（单剂量小瓶） 400mg/20ml（单剂量小瓶） 162mg/0.9ml（预充式注射器/注射笔） Tyenne Biogen 80mg/4ml（单剂量小瓶） 200mg/10ml（单剂量小瓶） 400mg/20ml（单剂量小瓶） Tofidence 欧盟：除原研药外，另有赛尔群、费森尤斯卡比、史达德等企业的生物类似药上市[4]。  表3 托珠单抗注射液欧盟上市情况 生产企业 规格 商品名 Roche 80mg/4ml（单剂量小瓶） 200mg/10ml（单剂量小瓶） 400mg/20ml（单剂量小瓶） 162mg/0.9ml（预充式注射器/注射笔） RoActemra Celltrion 80mg/4ml（单剂量小瓶） 200mg/10ml（单剂量小瓶） 400mg/20ml（单剂量小瓶） 162mg/0.9ml（预充式注射器/注射笔） Avtozma Fresenius kabi 80mg/4ml（单剂量小瓶） 200mg/10ml（单剂量小瓶） 400mg/20ml（单剂量小瓶） 162mg/0.9ml（预充式注射器/注射笔） Tyenne Stada 80mg/4ml（单剂量小瓶） 200mg/10ml（单剂量小瓶） 400mg/20ml（单剂量小瓶） Tofidence 日本：除原研药外，另有赛尔群的生物类似药上市[5]。 表4 托珠单抗注射液日本上市情况 生产企业 规格 商品名 Roche 80mg/4ml（单剂量小瓶） 200mg/10ml（单剂量小瓶） 400mg/20ml（单剂量小瓶） 162mg/0.9ml（预充式注射器/注射笔） Actemra Celltrion 80mg/4ml（单剂量小瓶） 200mg/10ml（单剂量小瓶） 400mg/20ml（单剂量小瓶） 162mg/0.9ml（预充式注射器/注射笔） / 三、托珠单抗注射液获批适应症情况 托珠单抗注射液在全球主要国家和地区获批的适应症主要基于自身免疫性疾病。新冠疫情期间，获批用于治疗COVID-19冠状病毒感染，曾是疫情期间的明星产品之一。与欧盟、美国和日本相比，中国获批的适应症还相对较少。 （一）欧盟EMEA已批准的适应症[6] 类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）：与甲氨蝶呤（MTX）联用，（1）以往未接受过MTX治疗的成人严重、活动性和进行性RA；（2）既往使用一种或多种疾病缓解抗风湿药（DMARD）或肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂治疗反应不充分或不耐受的中度至重度活动性RA。对MTX不耐受或MTX治疗不合适时，可以单药治疗。 幼年特发性关节炎（Systemic juvenile idiopathic arthritis, JIA）：（1）治疗2岁及以上患者的活动性系统性幼年特发性关节炎（sJIA），这些患者对既往非甾体类抗炎药（NSAID）和3种全身性皮质类固醇的治疗反应不佳。对MTX不耐受或MTX治疗不合适时，可以单药治疗。（2）与MTX联用，治疗2岁及以上患者的多关节型幼年特发性关节炎（pJIA），这些患者对先前的MTX治疗反应不佳。对MTX不耐受或不适合时，可以单药治疗。 细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome, CRS）：用于成人和2岁及以上儿童患者中嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）诱导的严重或危及生命的CRS。 巨细胞动脉炎（Giant cell arteritis, GCA）：用于成人巨细胞动脉炎。 冠状病毒感染(COVID-19)：用于正接受全身性皮质类固醇治疗并需补充氧气或机械通气的成人COVID-19。 （二）美国FDA已批准的适应症[7] 类风湿关节炎（RA）、幼年特发性关节炎（JIA）、细胞因子释放综合征（CRS）、巨细胞动脉炎（GCA）、冠状病毒感染（COVID-19） 系统性硬化症相关间质性肺病（Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease，SSc-ILD）：用于减缓SSc-ILD成年患者肺功能下降的速度。 （三）中国NMPA已批准的适应症[8] 类风湿关节炎（RA）、全身型幼年特发性关节炎（sJIA）、细胞因子释放综合征（CRS）等。 （四）日本批准的适应症[9] 类风湿性关节炎（包括预防关节结构性损伤）、幼年特发性关节炎（多关节型幼年特发性关节炎、全身性幼年特发性关节炎）、细胞因子释放综合征（与恶性肿瘤治疗相关）、冠状病毒感染（COVID-19） 卡斯尔曼病（一种罕见的淋巴组织增生性疾病，主要影响淋巴结，以出现在深部或浅表部的淋巴结肿大为特点，伴随全身多器官和多脏器功能损害，以淋巴管堵塞和淋巴结肿大、淋巴细胞增多为其典型的三联征。通常与感染因素、淋巴管回流不畅有关） 斯蒂尔氏病（一种病因不明的系统性炎症紊乱性疾病。患者临床征象与系统性幼年特发性关节炎且达不到类风湿关节炎标准的儿童症状相似。其发病机制尚不明确，普遍认为是由感染、遗传因素、细胞因子介导的炎症反应和细胞凋亡引起的免疫调节异常等因素共同作用所致，IL-6在该病的活动期明显升高）。 四、托珠单抗的作用机制 托珠单抗是一种重组人源化抗IL-6受体的IgG1κ型单克隆抗体，能与可溶性的sIL-6R和膜结合型的mIL-6R特异性结合，阻断由sIL-6R和mIL-6R介导的IL-6信号传导，因而可抑制IL-6的多种促炎症病理性炎症反应。 IL-6是一种多效性促炎细胞因子，可调节免疫反应和炎症反应。IL-6可由T细胞、B细胞、单核细胞和成纤维细胞等多种类型的细胞产生，具有多种生理活性，如：参与T细胞激活、诱导B细胞分化为浆细胞分泌抗体、诱导巨核细胞成熟导致血小板生成，刺激肝脏细胞产生急性期蛋白（CRP），以及刺激造血前体细胞增殖和分化，诱导铁调节肽铁调素的合成等。IL-6也可由滑膜及内皮细胞产生，导致受风湿性关节炎等炎症反应影响的关节局部产生IL-6。在IL-6的受体（IL-6R）系统中，可溶性受体sIL-6R和膜结合型受体mIL-6R通过与糖蛋白gp130（IL-6细胞因子家族的共享受体亚单位）的相互作用而将IL-6信号传递到细胞内[10]-[12]。 五、相似性评价及质量控制 国内外药典（ChP、USP、EP等）目前尚未收载托珠单抗注射液的质量标准，其相似性评价及质量控制主要基于<生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）>、<托珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则>、<人用单克隆抗体质量控制技术指导原则>等相关技术指南，以及中国药典的通用技术要求等，从结构表征、理化分析、生物活性评价及安全性等方面开展相关研究，以确保其与参照药在质量、安全性和有效性方面的一致性[13]-[15]。 结构表征方面，可基于LC-MS法确定分子量和一级结构，通过测定酶切后肽图谱，以及采用圆二色谱法（CD）、差示扫描量热法（DSC）、分子内荧光光谱法等确定氨基酸序列和二、三级结构。 纯度与异质性方面，可采用离子交换色谱法（CEX）测定各种电荷变异体（酸/碱变异体），分子排阻色谱法（SEC）测定单体和二聚体，疏水作用色谱法（HIC）测定游离寡糖及糖基化位点，毛细管电泳法测定相关组分，毛细管等电聚焦法（cIEF）测定等电点（pI）等。 有效性方面，可采用ELISA法等适宜方法考察抗体的生物学活性，UV法测定蛋白质含量等。 安全性方面，按照药典通则及相关要求，对宿主细胞蛋白质残留、蛋白质A残留、DNA残留、微生物限度（半成品）、无菌、细菌内毒素、微粒、可见异物、异常毒性等进行考察与控制。 其他，对外观、pH值、渗透压摩尔浓度等常规项目进行考察。 六、展  望 托珠单抗注射液在国内获批的适应症有继续拓展空间。皮下注射给药的制剂，目前尚无国产生物类似药上市，可结合实际情况予以关注（如药物经济学、用药便捷性、病人依从性等），择机开展评价研究以弥补潜在的临床需求。 主要参考资料 [1]国家药品监督管理局药品审评中心.托珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则. [2]https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-result.html 托珠单抗 [3]https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.processTocilizumab [4]https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/roactemra. [5]https://www.drugfuture.com/pmda/. Tocilizumab [6]https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/roactemra-epar-product-information_en.pdf. [7]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/125276s149lbl.pdf. [8]https://zy.yaozh.com/instruct/sms20250529/wj202505141510.pdf. [9]https://www.drugfuture.com/pmda/drugview.aspx. [10]Andrea Rubbert-Roth,Daniel E.Furst, Jan Michael Nebesky.etal.A Review of Recent Advances Using Tocilizumab in the Treatment of Rheumatic Diseases[J].Rheumatol Ther (2018) 5:21-42/https://doi.org/10.1007/s40744-018-0102-x. [11]https://pharmacyfreak.com/mechanism-of-action-of-tocilizumab/. [12]辛雷,赵东宝.托珠单抗治疗成人Still病研究进展[J].中国实用内科杂志,2017,37(11):1020-1023. [13]艾星,张杰,王朝云等.托珠单抗注射液生物类似药临床试验设计要点的审评考虑[J].中国临床药理学杂志,2021,37(16):2242-2245. [14]国家药品监督管理局药品审评中心.生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）. [15]国家药品监督管理局药品审评中心.人用单克隆抗体质量控制技术指导原则.

中新网吉林新闻11月20日电 生物医药和生命健康产业被誉为“永不落幕的朝阳产业”，是关系国计民生和国家安全的战略性新兴产业。 记者从长春市工信局获悉，2025年长春市医药工业经济运行良好，总体呈现稳步增长态势，1至10月份，全市规模以上医药企业完成产值322亿元，同比增长17.7%。预计全年完成产值360亿元，同比增长13%。 长春市医药工业经济运行良好。长春市工信局/供图 作为国家首批认定的3个生物产业基地之一，长春先后创造了新中国生物医药和生命健康领域等多个“第1”，已经发展成为我国重要的疫苗和基因工程药物生产基地。举全省之力推动人参产业高质量发展，切实把历经千年形成的百草之王“金字招牌”越擦越亮。 今年长春市医药企业规模再次实现跃升，全市生物医药和生命健康产业“四上”企业发展到401户。各级“专精特新”医药企业增加49户，已达140户。上市企业发展到4户，拟培育上市企业11户。 企业规模的不断壮大，药品优势也得到显现。目前，长春市现有药品批准文号3665个，其中，化学药2149个、中药1411个、生物药105个。拥有感康、修正、老君炉等一批国内驰名商标，以及一批年销售超5000万元医药大品种。 作为全球人参核心产区，吉林省药用资源丰富。长白山被誉为“世界生物资源宝库”和“中国三大中药材基因库”之一，全省共有药用资源2790种，居全国前列。长春市现有14户规上企业生产人参产品，主要产品涵盖食品、保健品、化妆品、药品4大类，1000万元以上的大品种有6个。 长春市人参产品涵盖食品、保健品、化妆品、药品4大类。长春市工信局/供图 今年，长春市生物医药和生命健康产业项目建设加速推进。全市实施5000万元以上医药健康产业项目74项，总投资383亿元。长春永春生物医药城核心区已累计落位生物医药、新兴消费等产业项目45个。 不断增强的企业创新能力，是长春生物医药和生命健康产业快速发展的基石。金赛药业自主研发的1类创新药-金蓓欣(伏欣奇拜单抗)6月正式获批上市，成为国内首个 IL-1β单抗药物，填补了我国痛风领域长效抗炎精准靶向治疗的空白。百克生物自主研发的三价流感病毒裂解疫苗(BK-01 佐剂)获批临床试验。史达德集团与吉原生物公司成功合作开发出第一款以德国维诗朵玻尿酸和吉林省特色人参提取物为主要成分，以吉原水凝胶为基质的面膜产品，产品已完成化妆品备案，即将量产上市。 据记者了解，定于今年12月6日至8日举行的2025长春国际医药健康产业博览会暨长白山人参产业高质量发展大会，各项筹备工作正在有条不紊推进中。(完)

全球制药巨头Top20（按2024年营收排名）：美国10家、欧洲8家、日本1家、以色列1家。 全球制药巨头Top50（按2024年营收排名）分布为：美国16家、欧洲21家、日本6家、中国3家，加拿大、以色列、印度和澳大利亚各1家。。 2025年全球制药巨头榜单 排名 公司名称 总部 中文名 1 Merck & Co. USA 默沙东 2 Pfizer Inc. USA 辉瑞 3 Johnson & Johnson USA 强生 4 AbbVie USA 艾伯维 5 AstraZeneca plc UK 阿斯利康 6 Roche Group Switzerland 罗氏 7 Novartis AG Switzerland 诺华 8 Bristol Myers Squibb USA 百时美施贵宝 9 Eli Lilly USA 礼来 10 Sanofi S.A. France 赛诺菲 11 Novo Nordisk Denmark 诺和诺德 12 GSK plc UK 葛兰素史克 13 Amgen USA 安进 14 Gilead Sciences USA 吉利德 15 Takeda Pharmaceutical Japan 武田制药 16 Boehringer Ingelheim Germany 勃林格殷格翰 17 Bayer Germany 拜耳 18 Teva Pharmaceutical Industries Israel 梯瓦制药 19 Viatris USA 晖致 20 Regeneron Pharmaceuticals USA 再生元 21 CSL Australia 杰特贝林 22 Vertex Pharmaceuticals USA 福泰制药 23 Astellas Pharma Japan 安斯泰来 24 Daiichi Sankyo Japan 第一三共 25 Sandoz Group Switzerland 山德士 26 Biogen USA 渤健 27 Otsuka Holdings Japan 大冢制药 28 Merck KGaA Germany 默克 29 Bausch Health Canada 博士康 30 Grifols Spain 基立福 31 Chugai Pharmaceutical Japan 中外制药 32 UCB Belgium 优时比 33 Organon USA 欧加隆 34 Servier France 施维雅 35 Abbott Laboratories USA 雅培 36 Menarini Italy 美纳里尼 37 Eisai Japan 卫材 38 Perrigo Ireland 百利高 39 Incyte USA - 40 Jazz Pharmaceuticals Ireland 爵士制药 41 STADA Arzneimittel Germany 史达德 42 Sino Biopharmaceutical China 中国生物制药 43 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals China 恒瑞 44 Chiesi Farmaceutici Italy 凯西制药 45 Ipsen France 益普生 46 Dr. Reddy’s Laboratories India 瑞迪博士 47 Shanghai Pharmaceutical (manufacturing segment) China 上海医药 48 Moderna USA 莫德纳 49 H. Lundbeck Denmark 灵北制药 50 BioNTech Germany - 图文内容参考 Drug Discovery & Development 数据整理而成。 参考来源 https://www.drugdiscoverytrends.com/pharma-50-the-50-largest-pharmaceutical-companies-in-the-world-for-2025/ END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。OTC2026合作热线：王晨180 1628 8769