HONGKONG （INTERNATIONAL） CITIGROUP BIOLOGICAL TECHNOLOGY LIMITED

关注并星标CPHI制药在线处于舆论中心的康方生物，最近有点忙。重磅产品——派安普利单抗获FDA批准，成为首个由中国公司全过程独立主导（研发，临床，生产供药和申报注册）且成功获得FDA批准上市的创新生物药。同时，核心产品依沃西单抗头对头战胜了百济神州的替雷利珠单抗联合疗法。接着，依沃西单抗（AK-112）与K药头对头的总生存期（OS）的期中分析结果读出。在一系列利好消息加持下，康方生物股价大涨，市值已高达800多亿港元。康方生物正在长成Biopharma的模样。被高盛背书的核心大单品依沃西单抗是康方生物基于Tetrabody 技术，自主研发的一款PD-1/VEGF（血管内皮生长因子）双特异性抗体，其可阻断 PD-1 与 PD-L1 和 PD-L2 的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合，达到抑制肿瘤免疫逃逸和血管新生的目的。2022 年 12 月，康方与Summit Therapeutics达成协议，以 50 亿美元总额实现 License out 交易，罕见高额引起行业震动。2024年5月，依沃西单抗获NMPA批准上市，用于 EGFR-TKI 治疗进展的局部晚期或转移性 nsq-NSCLC（非鳞状非小细胞肺癌），同年 11 月被纳入 2024 年国家医保目录。依沃西的上市标志着“肿瘤免疫+抗血管生成”协同抗肿瘤机制的双特异性抗体新药正式进入临床应用。要说依沃西的一战成名，还是在与“药王”K药（帕博利珠单抗）的头对头战役中。2024年世界肺癌大会上，康方公布了依沃西（AK-112）单药对比K药单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC 的注册性III期临床研究(HARMONi-2）数据。在意向治疗人群（ITT）中，依沃西单药相较K药单药显著延长了患者PFS（无进展生存期），mPFS（中位无进展生存期）近乎是K药组两倍（11.14个月vs 5.82个月），且显著降低患者疾病进展/死亡风险达49%。依沃西单药对比帕博利珠获得决定性胜出阳性结果，这是全球首个击败药王的产品。不过由于金标准OS数据未出，且康方生物未能透露更多详细数据，人们对依沃西的含金量依然存疑。直到4月25日，依沃西头对头K药的OS终于出来了。结果显示，在ITT人群中，在39%成熟度时进行的OS的期中分析（本次分析α分配值仅为0.0001），依沃西单抗对比帕博利珠单抗具有显著的临床生存获益，HR=0.777，降低死亡风险22.3%。尽管合作方Summit在这一消息公布后，股价暴跌近37%，但这次发布的数据，大家要关注的核心是，39% OS成熟度的时候，分配的α值是0.0001。据花旗分析师Yigal Nochomovitz博士称这一初始总生存数据是一个“极好的结果”，并指出0.0001的统计学门槛“异常高”。这是因为，统计学上常用的显著性水平，总单边α值是0.025。而这次期中分析只用了0.0001，剩下的0.024留给最终OS分析。在α值仅0.0001的情况下，HR还能达到0.777，显示依沃西的OS潜力极强。未来随着数据成熟（更多患者事件发生），HR可能进一步缩小，最终分析达到统计学显著性的概率高达99.99%。基于此结果，依沃西单抗的新适应症获NMPA批准，用于一线治疗PD-L1阳性NSCLC。值得一提的是，K药作为肿瘤免疫治疗的标杆，2024年销售额高达294.82亿美元。过去，无论是单药还是联合疗法，尚没有在头对头试验中击败K药的先例。依沃西单抗是全球首例在与K药头对头比较中，同时在PFS（HR=0.51）和OS（HR=0.777）上都胜出的疗法。依沃西若成为NSCLC一线治疗新标准，将冲击K药的300亿美元市场。目前，Summit公司还在开展名为HARMONi-3的临床试验，旨在比较依沃西单抗联合化疗与K药联合化疗在一线转移性鳞状非小细胞癌中的疗效，开展美国和欧洲在内的海外临床研究部分。预计在2028年初，这一临床试验将会公布最终结果。届时，依沃西单抗与K药谁更胜一筹，将更有说服力。除了与K药头对头外，康方生物于4月23日还公布了在一线治疗晚期sq-NSCLC的III期临床研究中，依沃西单抗联合化疗与百济的PD-1替雷利珠单抗联合化疗的头对头结果。经独立数据监察委员会(IDMC)评估，期中分析显示强阳性结果：达到PFS的主要研究终点，具有统计学显著意义和重大临床获益。依沃西单抗面对实力强劲的对手，再次以硬核的临床数据，取得第二次头对头胜利，证实了其突破性临床价值和创新竞争力。全球顶级投行高盛曾在一份报告中预测，到2041年，依沃西单抗的销售峰值将达到530亿美元，近乎是K药2024年销售额的2倍。而辉瑞与Summit的联合，无疑将为依沃西单抗的适用范围再添一砖。两家公司于今年2月达成合作，将共同推进依沃西单抗与ADCs药物在多种实体瘤中的联合治疗应用。备受瞩目的明星双抗联合目前备受行业追捧的ADC，两者将会擦出什么样的火花，值得期待。聚焦肿瘤和慢病赛道打造“小而美”Biopharma与传统Biopharma广泛布局不同，康方目前管线主要聚焦肿瘤和慢病赛道，试图打造“小而美”Biopharma。肿瘤领域除了依沃西单抗外，康方生物还有自主研发的PD-1单抗药物派安普利单抗（商品名：安尼可），它是全球首个采用IgG1亚型并进行Fc段改造的PD-1单抗。其Fc段改造通过消除与FcγR的结合，避免了抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）和细胞因子释放（ADCR），从而提升抗肿瘤活性并降低全身免疫毒性。近日，派安普利单抗获FDA批准，用于治疗复发或转移性鼻咽癌（NPC）的一线治疗和用于以铂类为基础的化疗治疗失败的转移性鼻咽癌的两项适应症。这是首个由中国公司全过程独立主导（研发，临床，生产供药和申报注册）且成功获得FDA批准上市的创新生物药，也是中国第三个成功获FDA批准上市的PD-1单抗。另外，早在2022年6月，康方生物的PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利获NMPA批准上市，成为全球首个获批的肿瘤免疫治疗双抗新药，也是中国 第一个双特异性抗体新药。卡度尼利单抗目前已拿下二线宫颈癌适应症，且于2024年12月，和依沃西单抗一起，通过医保谈判被纳入国家新版医保目录。今年初，这两款药已完成所有挂网工作（西藏除外），纳入30+省份的双通道目录，实现1000余家医院准入，预计2025年底实现2000+医院覆盖。除了双抗产品外，康方生物还积极布局ADC，已有两款ADC新药推进到临床阶段，其中第二款ADC新药AK146D1首次披露为Trop2/Nectin-4 ADC，未来康方生物将推进多款ADC候选产品到临床阶段。除此以外，康方生物还布局了mRNA肿瘤疫苗，并且将目标瞄准“癌王”胰腺癌。4月6日，康方生物在Clinicaltrials.gov网站上注册了个体化mRNA疫苗单药或联合PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗辅助治疗胰腺癌的IIT临床试验。在慢病领域，康方生物自主研发的PCSK9抑制剂伊努西单抗于2024年10月获NMPA批准，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及杂合子型家族性高胆固醇血症，是康方生物在非肿瘤领域的首个获批产品，今年4月，康方生物的依若奇单抗在国内上市，用于对环孢素、甲氨蝶呤（MTX）等其他系统性治疗或PUVA（补骨脂素和紫外线A）不应答、有禁忌或无法耐受的中度至重度斑块状银屑病的成年患者的治疗。依若奇单抗是中国首个且唯一获批上市的IL-12/IL-23“双靶向”单克隆抗体，其上市为数百万银屑病患者带来了新的治疗药物选择。很明显，无论是心血管疾病还是银屑病，都是容易出重磅炸弹的领域。康方生物的野心可见一斑。过去一年，康方生物由于没有了高额的授权收入导致营收和净利润锐减并由盈转亏，总收入下滑53.08%至约21.24亿元，但同期的产品商业销售收入实现了同比24.88%的涨幅，达20.02亿元，同时经营性亏损持续收窄。接下来随着两款核心产品卡度尼利单抗、依沃西单抗被纳入2024年医保目录，2025年将进一步放量，加之不断解锁新的适应症，未来无疑将为康方生物贡献更多的收入。而康方生物也在从一个名不见经传的Biotech历变为一个冉冉升起的全球性Biopharma。参考来源：       1.康方官网，CDE官网       2.国际金融报，《康方生物再传喜讯！PD-1在美拿下两项适应症》END领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

近日，再鼎医药宣布将在2025年ASCO年会上，公布其靶向DLL3的ADC ZL-1310用于治疗小细胞肺癌的全球1期临床研究数据。此次再鼎将公布的更新结果将包括更多患者的数据以及来自ZL-1310正在进行研究的随访信息。这也将是再鼎这款内部研发产品在去年ENA大会上大放异彩以后，又一次在全球医学会议上的重要亮相。图片来源于ASCODLL3靶点是许多神经内分泌肿瘤（如小细胞肺癌）中过度表达的抗原，通常与较差的临床预后相关，因此被认为是SCLC的一个重要治疗靶点。就在今年4月，安进宣布全球3期研究达到终点，其靶向DLL3和CD3靶点的双特异性T细胞连接器tarlatamab在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）二线治疗中显著延长总生存期，这不仅再次验证了DLL3这一靶点的潜力，甚至让小细胞肺癌为代表的神经内分泌瘤治疗领域有了“DLL3时刻已来”的认识。再鼎的ZL-1310包含人源化抗DLL3单克隆抗体，该抗体与新型喜树碱衍生物（一种拓扑异构酶1抑制剂）连接作为其有效载荷。由新型连接子有效载荷平台TMALIN®设计，该平台能够利用肿瘤微环境克服第一代ADC疗法遇到的相关挑战，包括脱靶有效载荷毒性。ZL-1310基于TMALIN®技术平台的结构示意图与临床前研究结果（图片来源于ENA）在去年底的2024年欧洲肿瘤大会（ENA）上，再鼎医药公布的ZL-1310全球1a期数据，表现出亮眼的ORR数据，显示了成为同类首创且最佳药物的潜力。在全球1a的临床试验中，ZL-1310的客观缓解率（ORR）数据优异。数据显示，在复发的广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者中，ZL-1310在所有测试剂量水平的客观缓解率（ORR）达74%。虽然入组人数还有限，但74%的ORR明显超过唯一获批二线靶向疗法tarlatamab 40%的ORR数据。这也预示着，如果后续ZL-1310进展顺利，那么它极有可能成为SCLC的核心疗法。ZL-1310的初步临床数据（图片来源于ENA）此外，多达50%的SCLC患者在病程中会出现脑转移。临床数据结果显示，ZL-1310穿透血脑屏障能力极好，在脑转移患者中，实现了100%的ORR肿瘤缩小。而之前在2024年的ASCO大会上，tarlatamab公布的脑转移患者ORR为52%。此外，ZL-1310的数据还包括了1位接受tarlatamab治疗后进展的患者，其肿瘤缩小了67%，这也暗示， ZL-1310有可能填补tarlatamab留下的空白。同时，ZL-1310具备良好的安全性，根据公开数据显示，ZL-1310在所有剂量水平下均具有良好的耐受性，大多数治疗出现的不良事件（TEAE）为1级或2级。不仅没有发生双抗存在的CRS和ICANS，仅20%的患者发生了3级及以上TRAE，3级及以上TEAE比例为40%但没有患者因TEAE而终止治疗。自ZL-1310的临床数据在ENA大会上公布后，再鼎医药股价一度暴涨15%，并引发国内外多家券商投行关注，不少人认为其有成为DLL3 ADC同类首创和同类最优的潜力。其中，摩根大通就认为，ZL-1310初始数据非常强劲，这主要得益于安全性良好与临床早期的疗效非常令人鼓舞。花旗当时则在数据公布后上调了再鼎医药的目标价，并指出，再鼎的DLL3相较安进此前获批的DLL3双抗tarlatamab，可能有几个优势：1.给药方式友好。可以在门诊给药；2.安全性数据更好，这意味着可能更容易与一线治疗中的抗PD-L1药物联合使用。LEERINK也在报告中指出，尽管尚处于初级阶段，但ZL-1310预示着一个20-30 亿美元的市场机会。未来的关键是再鼎医药能多快完成更大规模的2期研究，以进一步验证临床特征并迈向最终获批。更值一提的是，基于1a/1b期临床研究取得的令人鼓舞的数据，ZL-1310于2025年1月23日获得FDA授予的孤儿药资格认定。这意味着，ZL-1310将有资格获得某些开发激励措施，包括免除处方药用户付费法案（PDUFA）的注册申请费，获得相应临床研究的税收抵免，以及在产品获批后有望被授予在美国市场的七年独占期。这一认定与小细胞肺癌（SCLC）的临床需求密切相关，尤其是广泛期患者，亟待探索新的治疗模式与精准策略。在中国这一临床亟需更为显著。根据我国首部《中国小细胞肺癌患者生存现状白皮书》发布的内容显示，2022年中国肺癌新发病例约106.1万例，死亡人数达73.3万人，在全部恶性肿瘤中均居首位。小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中侵袭性最强的亚型，约占所有肺癌病例的15%-20%，具有进展迅速、早期转移、预后差等特点。大约80%至85%的患者在首次确诊时已处于广泛期，肿瘤已扩散到对侧胸腔或远处转移，5年生存率低于7%，患者面临生存挑战。根据再鼎此前透露的信息，面对SCLC这一潜在的百亿级市场，再鼎医药即将推动这一全球首个DLL3 ADC进入注册性临床研究，有望于2026年提交ZL-1310的上市许可申请，最快在2027年，ZL-1310有望获得FDA批准。此外，ZL-1310用于神经内分泌瘤的新的临床研究也已在2025年开启。目前ZL-1310公布的早期数据已经彰显出这款创新药物的巨大潜力，随着后续临床研究数据的读出，ZL-1310的疗效和安全性将会在更广泛的患者群体中验证，而6月的ASCO会议上，ZL-1310的数据更新，将成为迈向这一目标的重要一步。欢迎感兴趣的朋友进群讨论，群二维码如下：推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览”  ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

在抗癌药物的江湖里，竞争激烈程度堪比武侠小说里的华山论剑，各路 “高手” 摩拳擦掌，都想在肺癌治疗领域打出一片天。这不，Akeso与顶峰治疗公司（Summit Therapeutics）联合研发的 PD-1xVEGF 双特异性抗体依沃西单抗（ivonescimab），堪称抗癌界 “黑马选手”，最近又在肺癌治疗赛道上整出了大新闻！这次它带着 “联合化疗” 这个超强 “武器”，在3 期临床试验里大杀四方，成功通关！中期分析 “成绩单” 亮瞎眼，直接 KO 对手周二，Akeso迫不及待地放出了 “大招”—— 一个独立数据监测委员会宣布，用于一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的 HARMONi-6 试验，顺利达到了无进展生存期（PFS）这一主要终点！这就好比学生时代，老师公布期中考试成绩，依沃西单抗联合化疗直接考了年级第一，还把原本的 “学霸” 百济神州的 PD-1 抑制剂替雷利珠单抗（Tevimbra）联合化疗方案给狠狠 “碾压” 了！在这场针对 532 名中国患者的研究首次预先设定的中期分析中，依沃西单抗联合化疗那叫一个 “狠”，直接 “决定性地击败了” 对手。Akeso也底气十足地表示，这些结果 “具有统计学显著性和临床意义”，就等着今年晚些时候在医学会议上，像 “凡尔赛” 一样，把这份亮眼的 “成绩单” 拿出来好好炫耀一番了！全能 “选手”，安全又靠谱依沃西单抗联合化疗可不是 “偏科生”，不管是 PD-L1 阳性还是阴性患者，它都能 “雨露均沾”，治疗效果杠杠的！而且，它还特别让人省心，安全性表现良好，没发现啥新的 “幺蛾子”（安全性信号）。两个研究组中，与治疗相关的严重不良事件以及 3 级或更高级别出血事件的发生率，就跟 “复制粘贴” 似的，相当接近，这稳定性，简直堪比 “定海神针”！HARMONi-6 试验的主要研究者陆舜，在新闻稿里毫不吝啬地夸赞：“这一突破就像是给非小细胞肺癌治疗按下了‘加速键’，在全球肿瘤免疫治疗领域也立起了一块超有分量的‘里程碑’！依沃西单抗靠着免疫和抗血管生成的双重‘魔法’，给晚期肺鳞癌患者送来了一个超有盼头的新选择！”Akeso和顶峰治疗公司（Summit Therapeutics）的 PD-1 与 VEGF 双特异性抗体依沃西单抗（ivonescimab）在其第三项肺癌试验中取得成功，在无进展生存期方面超过了百济神州的替雷利珠单抗（Tevimbra）。（穆罕默德・哈尼法・尼扎穆丁 / 盖蒂图片社）战绩辉煌，一路 “狂飙”要说依沃西单抗，那战绩简直能写成一部 “传奇小说”。这已经是它在肺癌治疗方面的第三次成功试验了，在非小细胞肺癌治疗中，更是第二次把 PD-1 疗法给 “打趴下”。之前在中国开展的 HARMONi-2 研究里，依沃西单抗单枪匹马 “出战”，就把默沙东的可瑞达（Keytruda）给击败了，在双终点试验中，直接让疾病进展或死亡风险降低了 49%，这战斗力，妥妥的 “抗癌界顶流”！HARMONi-6 试验结果一公布，顶峰治疗公司的股价就像坐了火箭一样，周三直接上涨了 18%！这就好比公司股价开了 “外挂”，一路 “狂飙”。要知道，顶峰治疗公司手握依沃西单抗在美国、欧洲和日本的权益，Akeso则掌控着该药物在澳大利亚和中国的权益，而依沃西单抗在中国，10 个月前就已经 “持证上岗” 了。权威 “认证”，未来可期花旗集团分析师伊戈尔・诺乔莫维茨（Yigal Nochomovitz）博士，作为行业里的 “大佬”，也对依沃西单抗的这次成功给出了超高评价。他表示，HARMONi-6 试验的成功，就像给大家吃了一颗 “定心丸”，彻底打消了人们之前怀疑 HARMONi-2 试验结果是 “侥幸” 的顾虑。而且这次试验两个组都用了化疗基础方案，难度升级，成功的标准更高，也更能证明 HARMONi-2 试验的成功绝不是 “偶然”！诺乔莫维茨在给投资者的报告里还写道：“HARMONi-6 试验结果一出，那些质疑依沃西单抗联合化疗时临床效果会被削弱的争议，瞬间就‘哑火’了！” 不仅如此，这次成功还给顶峰治疗公司在中国境外开展的 HARMONi-3 研究注入了 “强心剂”，在这项研究中，依沃西单抗联合化疗即将和可瑞达联合化疗正面 “battle”，这 “神仙打架” 的场面，真让人期待！不过，依沃西单抗虽然已经很 “牛” 了，但在全球市场，它还有个终极 “BOSS”—— 可瑞达。在这个 “内卷” 严重的抗癌药物市场，只有打败可瑞达，而不是替雷利珠单抗，依沃西单抗才能在美国市场真正站稳脚跟，成为无可争议的 “王者”。未来的抗癌江湖，依沃西单抗还会带来哪些惊喜？让我们拭目以待！参考资料：https://www.fiercepharma.com/pharma/new-trial-akesos-ivonescimab-shows-success-vs-keytruda-no-fluke识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。