Rosenberg Orthodontics, P.C.

纳米技术已成为开发纳米药物以替代传统药物的重要方向。多种有机纳米颗粒，如已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准的脂质体制剂Doxil、Onivyde及Marqibo，已在多种癌症治疗中发挥关键作用。然而，鉴于此类制剂存在的诸多局限性，研究人员开始探索源自无机材料的替代性递送系统。其中，生物无机纳米递送系统(bioinorganic nano-based delivery systems, BNDSs)，包括金、银、铂、硅基、金属氧化物及杂化纳米颗粒，已被证实在癌症、感染性疾病及非传染性疾病的治疗中具有应用潜力。本综述系统梳理了当前最常用的BNDSs，深入探讨了其作为治疗剂与成像剂的机制、应用面临的挑战、最新研究进展及未来发展前景，旨在为提升该类系统的疗效提供理论依据。1 引言 近年来纳米颗粒相关研究的激增表明，纳米技术正深刻变革日常生活的多个领域。过去几十年间，纳米技术在医学、能源、食品及环境科学等前沿领域的突破性进展，为解决当前全球性挑战提供了巨大潜力。纳米颗粒凭借其高反应活性、高比表面积及可调谐的光学与电学特性，被广泛应用于环境修复、储能及医药领域。纳米技术的进步有效克服了游离药物制剂递送过程中的瓶颈，基于纳米颗粒构建的安全、高效、靶向性药物递送系统已成为研究热点，有望通过降低毒副作用提升疾病的诊疗水平。例如，在COVID-19大流行期间，脂质纳米颗粒在疫苗研发与递送中的应用得到了充分验证。有机纳米材料，尤其是脂质体，长期以来一直是药物递送领域的研究焦点，也是首批获得FDA批准的纳米级治疗制剂。 尽管脂质体在药物递送中取得了成功，但其规模化生产困难、免疫原性风险及药物释放曲线不可控等问题仍亟待解决。相比之下，利用金、银、铁、锌等无机材料合成的BNDSs展现出独特优势，包括更高的载药量、优异的稳定性及可调控的降解速率。生物无机纳米颗粒通常由无机金属内核与脂质、蛋白质、多糖等生物分子稳定层构成，其结构中包含的铁(Fe)、金(Au)、银(Ag)、铂(Pt)及氧化铁、二氧化钛等金属氧化物在药物递送载体构建中发挥关键作用。治疗剂可包埋于内核或通过表面修饰实现负载。纳米颗粒在尺寸、形貌及光学性质上的多样性，使其成为集治疗与成像于一体的诊疗一体化(theranostics)应用的理想载体。与传统药物不同，生物无机纳米颗粒可实现病灶特异性靶向与可控药物释放，显著降低全身毒性并改善患者预后。其与体内蛋白质、脂质等生物组分的相互作用可诱导生理变化，服务于疾病诊断与治疗。纳米颗粒的尺寸、形貌、蛋白冠及表面修饰等理化性质是决定其与生物系统相互作用的关键因素。本综述聚焦于用于生物成像与治疗的各类主流无机纳米颗粒，系统阐述了其在多种疾病诊疗中的重要特性与应用，并结合体外、体内及临床研究数据论证了其诊疗效能，旨在为相关领域科研人员及转化医学研究者提供全面参考。 2 生物无机纳米材料用于高效药物递送的特性 精准医疗的发展推动了新型药物递送技术的革新，以应对化疗、放疗及手术等传统疗法面临的不良反应与耐药性问题。精准医疗旨在通过考量个体基因特征与药物代谢通路优化治疗方案，而非对病灶与健康组织进行非特异性杀伤。在此背景下，金属纳米颗粒等纳米材料为精准医疗提供了广阔的应用前景。下文将详细探讨基于无机元素合成的纳米材料在生物医学应用中的独特性质，其优势、局限、应用及临床状态汇总如表1所示。 2.1 固有活性 新兴技术手段已开发出优于传统剂型的新型治疗剂型，其中贵金属展现出显著的生物活性。金、银、铂等金属因其抗菌与抗肿瘤特性而被长期应用，这为新型剂型的研发奠定了基础。金属纳米颗粒的设计旨在通过改善生物利用度并赋予其有利于治疗的理化性质，从而增强金属的生物活性并降低全身毒性。例如，银纳米颗粒制剂作为广谱杀菌剂，其释放的游离Ag+可通过产生活性氧自由基并抑制DNA复制来增强抗菌效力。生物合成的AgNPs可与抗生素联用，产生协同效应，有效应对感染性疾病。此外，金、银、铂纳米颗粒能够克服多种化疗药物面临的耐药性问题。这些贵金属纳米颗粒可自发吸附谷胱甘肽(GSH)，并以巯基作为封端剂，这一特性在癌症治疗中尤为重要，因为肿瘤细胞依赖GSH抵御氧化应激以支持其快速增殖。 2.2 增强的细胞摄取 病理生理学证据表明，疾病常源于细胞层面的功能紊乱，进而影响分子与遗传过程。为实现癌症、感染及遗传性疾病等的诊疗，药物递送系统需将有效载荷转运至细胞内。纳米颗粒进入细胞的过程称为细胞摄取，是确保其发挥治疗作用的关键环节，该过程受纳米颗粒理化性质及细胞微环境的共同影响。BNDSs增强的细胞摄取能力归因于其适宜的粒径、形貌、表面电荷、生物相容性及表面功能化能力。内吞作用是BNDSs进入细胞的主要机制，包括网格蛋白依赖型、窖蛋白依赖型、非网格蛋白/窖蛋白依赖型、巨胞饮及吞噬作用等多种途径。除内吞途径外，纳米颗粒还可通过直接易位、脂质融合、电穿孔及显微注射等方式直接进入细胞。 2.2.1 尺寸 纳米颗粒的尺寸是决定其疗效的关键因素。生物无机纳米颗粒的小尺寸赋予了其高比表面积，有利于负载大量治疗药物。尺寸同时影响生物活性与生物安全性，是纳米材料成功进入细胞并实现胞内递送的决定性因素。研究表明，粒径在40–50 nm范围内的生物无机纳米材料具有最高的胞内摄取效率。例如，金纳米颗粒研究中发现，过小的颗粒难以结合膜受体，而过大的颗粒则无法被细胞膜充分包裹。此外，粒径小于10 nm的超小纳米颗粒易通过肾小球滤过屏障快速经尿液排泄，在肝、脾中蓄积较少；粒径大于100–200 nm的颗粒易被血液中的调理素蛋白识别，进而被网状内皮系统（尤其是肝脏库普弗细胞与脾脏）清除；微米级颗粒则通常被肺截留或在脾脏中长期滞留。 2.2.2 形貌 生物无机纳米颗粒可呈现球形、立方体、管状、棒状等多种形貌，其递送效率各异。球形纳米颗粒因优异的胶体稳定性与易功能化特性而被广泛研究，但近年来纳米棒与纳米管因其稳定性、导电性及高比表面积也备受关注。形貌对细胞摄取的影响并非单一规律，例如在某些研究中球形金纳米颗粒(AuNPs)摄取效率最高，而在另一些情况下，金纳米星、金纳米棒或金纳米笼可能表现出更优的摄取性能。形貌通过影响纳米颗粒与细胞膜的相互作用及所激活的内吞途径来调控胞内化过程。球形颗粒常通过网格蛋白介导的内吞途径进入细胞，而非球形颗粒则可能激活巨胞饮或吞噬作用。高长径比的非球形无机纳米颗粒还具有更优的药代动力学特征，其在血液循环中停留时间更长，清除率更低，这归因于其对巨噬细胞摄取的抵抗及对调理素蛋白相互作用的减弱。 2.2.3 表面电荷 表面电荷是决定纳米材料细胞摄取的关键因素。带正电荷的纳米颗粒相比中性或负电荷颗粒具有显著更高的细胞摄取率，这主要归因于细胞膜表面带负电，促进了带正电纳米颗粒的锚定与内吞。尽管纳米颗粒进入生理环境后会迅速吸附蛋白质形成蛋白冠，但表面电荷仍是决定蛋白冠组成及调控细胞摄取与体内分布的主导因素。 3 BNDSs在诊断与治疗中的通用应用 无机纳米颗粒(NPs)独特的理化性质使其能够与生物系统发生特异性相互作用。BNDSs通过整合无机材料，可显著提升治疗与成像分子的效能，实现靶向诊疗一体化。其可通过改善药物溶解度、生物利用度与稳定性来增强药物递送效果。金(Au)、银(Ag)、硅(Si)及氧化铁等纳米颗粒已在生物医学领域展现出巨大潜力。许多化疗药物水溶性较差，通过与无机NPs复合可有效提升其在血液等生物流体中的吸收并降低降解速率。无机NPs的磁性与光学特性便于追踪其在体内的运动轨迹，阐明药代动力学与生物分布特征。众多BNDSs设计将纳米药物与成像剂（如荧光探针、磁共振成像(MRI)造影剂）集成，实现了药物体内分布与疗效的实时监测。 BNDSs采用生物相容性与生物可降解材料构建，确保其在完成治疗后安全排出体外，从而降低药物毒性与副作用。为实现更佳治疗效果，BNDSs可在单一平台上负载疏水药物、蛋白质、DNA及核糖核酸(RNA)等多种化合物，并实现缓释效果，减少给药频率与剂量。金属、金属硫化物及金属氧化物的形貌、孔隙率、粒径、稳定性、表面修饰及电荷分布等性质均会影响其治疗效能。通过功能化修饰，可利用磁性、热学、光学及电化学特性实现遗传物质与药物的精准靶向递送。此外，BNDSs可通过表面配体修饰实现对特定细胞的主动靶向，减少脱靶效应，并响应温度、pH值、激光照射及特定生物分子等内外刺激实现智能释药。单一载体共递送多种化疗或免疫治疗药物可产生协同效应，进一步提升治疗效果。生物无机纳米颗粒还可作为DNA疫苗递送系统，通过增强免疫原性提高疫苗效力，其作为佐剂可增强免疫反应并实现抗原或遗传物质的控释，在肿瘤疫苗开发中具有重要价值。AuNPs凭借优异的免疫调节与佐剂特性，在纳米疫苗研发中占据重要地位。 4 用于诊断与治疗应用的常见BNDSs 常见的诊疗用BNDSs主要包括金属基纳米颗粒。金属离子不仅参与载体构建，还可直接用于光疗与化疗。多金属复合纳米颗粒可作为癌症成像的造影剂，其偶联修饰可显著提升载药量、稳定性与生物相容性。 4.1 金纳米颗粒 传统治疗面临的耐药性问题推动了AuNPs作为递送系统的研究。AuNPs因合成简便、尺寸形貌可调、易于生物功能化、表面性质优异及光热转换效率高，成为癌症药物递送领域发展最为成熟的纳米平台之一。研究表明，AuNPs可通过p53、bax/bcl-2及caspase通路诱导癌细胞凋亡，并呈现浓度依赖性细胞毒性。金、银、铜等金属纳米颗粒特有的局域表面等离子体共振(LSPR)现象已被广泛用于开发生物传感器。光照下，金属纳米颗粒表面的自由电子集体振荡产生强电磁场，显著提升光学灵敏度。通过调控纳米结构的几何参数与周围介电环境，可优化LSPR性能，用于配体-受体及核酸相互作用研究。AuNPs的光学特性已成功应用于传染病检测，例如基于金纳米蘑菇与AuNPs耦合的新型LSPR系统已实现CRISPR-Cas13a介导的RNA传感。 4.2 银纳米颗粒 银作为另一种贵金属，同样具备优异的抗菌与抗癌特性，是诊疗一体化系统的重要构建单元。绿色合成法制备的AgNPs因其环境友好性与卓越性能受到广泛关注。其高比表面积与广谱药理活性使其适用于多种剂型。研究显示，含AgNPs的水凝胶对烧伤感染细菌具有显著抑制作用。与AuNPs类似，AgNPs也因LSPR效应具备高灵敏度的生物传感能力，已被用于鳞状细胞癌抗原的检测。此外，AgNPs与抗生素联用可产生协同抗菌效应，显著降低所需抗生素剂量。针对炎症性肠病等炎症性疾病，AgNPs可作为载体递送美贝维林前体等药物，实现胃肠道靶向治疗。 4.3 铂纳米颗粒 PtNPs在近红外区具有深组织穿透能力与低散射、高吸收特性，适用于热等离子体应用。自20世纪60年代Rosenberg发现铂的抗癌特性以来，顺铂等铂类药物已成为临床常用的化疗药物，其细胞毒性源于DNA交联导致的合成抑制与凋亡诱导。然而，系统性毒性和耐药性限制了其临床应用。PtNPs作为纳米级载体可有效克服这些障碍，通过表面修饰延长循环时间并实现控释。双金属体系如Pt-Au纳米颗粒可整合多种优良性能。研究显示，金@铂@喹唑啉衍生物纳米系统对胶质母细胞瘤细胞具有优异的细胞毒性。通过层层组装法构建的负载吉西他滨与铂前药的壳聚糖-铂/透明质酸-吉西他滨纳米粒，在肺癌模型中展现出显著的体内外抗肿瘤协同效应。值得注意的是，临床使用的铂类药物在静脉注射后可体内生物合成为表面覆盖蛋白冠的PtNPs，这一过程可能贡献于其抗癌活性。 4.4 硅基纳米颗粒 二氧化硅纳米颗粒(SNPs)，特别是介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)，因其生物相容性好、性质可调且易于功能化，被广泛用于药物递送、诊断成像与生物传感。SNPs可改善难溶性药物的渗透性与生物利用度。聚乙二醇修饰的MSNs负载姜黄素(PEG-MSNPs-Cur)在肝癌与宫颈癌细胞中表现出远高于游离药物的累积量与细胞毒性，这归因于酸性环境下药物的快速释放。硅纳米颗粒还可负载串联肽抗传染剂，有效降低肺部铜绿假单胞菌感染负荷并提高小鼠生存率。脱氧胆酸修饰的MSNs涂层可携带胰岛素穿过肠道黏膜屏障，在糖尿病大鼠模型中实现显著的降糖效果。MSNs的孔径（通常为2–50 nm）可调，可负载从小分子药物到蛋白质、核酸等各类分子，其有序的孔道结构确保了药物的均匀分散与可预测释放。研究表明，不同孔道结构的MSNs在酸性环境下的药物释放行为存在显著差异，通过合理选择与表面修饰可实现药物的pH响应性控释。 4.5 金属氧化物纳米颗粒 氧化铁纳米颗粒(IONPs)在MRI可视化、磁场靶向递送及功能化修饰方面优势显著。研究表明，负载美罗培南的酪氨酸改性赤铁矿纳米管抗菌活性大幅提升。聚乙烯醇、Zn/Al层状双氢氧化物包覆的Fe3O4纳米颗粒负载索拉非尼，对肝癌细胞具有更高选择性毒性而对正常成纤维细胞无影响。IONPs还可在酸性溶酶体中释放Fe2+/Fe3+，通过芬顿反应生成羟基自由基等活性氧(ROS)杀伤癌细胞，并可协同负载光敏剂、声敏剂用于多种物理治疗。氧化铜纳米颗粒(CuO NPs)具有广谱抗菌、抗真菌、抗氧化及抗癌活性，绿色合成的CuO NPs在抗菌与抗癌方面表现优于化学合成品。氧化镁纳米颗粒(MgO NPs)具有高离子特性、大比表面积与氧空位，对革兰氏阳性与阴性菌均有显著抑菌效果，并对肺癌细胞具有细胞毒性，其生物合成版本还展现出优异的抗氧化活性。 4.6 杂化纳米颗粒 杂化纳米结构由至少两种不同材料构建，可整合各组分的优势并弥补单一材料的局限，实现协同诊疗效应。例如，磁性核壳金纳米颗粒结合了磁靶向、光热转换与介孔载药功能，实现了近红外光控的紫杉醇释放与协同肿瘤杀伤。层状双氢氧化物(LDHs)因其热稳定性、催化性、高比表面积及层间阴离子交换能力被用于药物递送。聚合物(PLGA)包覆的LDH负载甲氨蝶呤在骨肉瘤模型中显著提升了肿瘤部位的药物富集，大幅抑制了肿瘤生长。 5 BNDSs常用于诊断与治疗的疾病或病症 BNDSs凭借其抗菌、抗真菌、抗病毒、抗糖尿病、抗癌及抗炎特性，可用于多种感染性与慢性疾病的诊疗。 5.1 感染性疾病 病原微生物的多重耐药性是全球公共卫生的重大挑战。纳米级金属颗粒因其独特的性质成为对抗耐药菌的有力武器。AgNPs通过调节微生物信号转导、产生活性氧与自由基、破坏细胞膜完整性等多重机制发挥广谱抗菌、抗真菌与抗病毒作用，且与抗生素联用可降低用药剂量并延缓耐药性的产生。研究表明，儿茶酚胺聚合物聚多巴胺包覆的AgNPs可改变大肠杆菌包膜刚度。植物提取物合成的AgNPs相比提取物本身具有更低的抑菌浓度。铁、铜、银纳米颗粒对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)与耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)显示出良好抑制效果，并能减少黄曲霉毒素的产生。AgNPs在伤口愈合中也表现出优异的杀菌与促进再上皮化作用。丝素蛋白-壳聚糖复合氧化锌(ZnO) NPs对多种革兰氏阴性菌与阳性菌具有广谱抑菌活性，且ZnO NPs与常规抗生素联用可显著提升抗菌效果。此外，银纳米颗粒凝胶在局部抗感染应用中表现出良好的涂抹性与挤出性。 5.2 非传染性疾病 肿瘤的血管高通透性与淋巴回流障碍使得AuNPs、AgNPs等纳米颗粒可被动富集于肿瘤部位，实现化疗药物的靶向递送。AuNPs的光热疗法利用激光照射产热直接消融肿瘤。超顺磁性氧化铁纳米纳米颗粒(SPIONs)是优秀的MRI造影剂，新型超铁磁性氧化铁纳米颗粒(SFMIOs)相比传统SPIONs在磁粒子成像中分辨率与信噪比大幅提升。二氧化硅基纳米平台结合化疗药物、磁性内核与肿瘤干细胞抗体，在交变磁场作用下可实现肺癌干细胞的的高效杀灭与转移抑制。钆(III)氧化物与超铁纳米颗粒复合的介孔二氧化硅体系兼具磁热疗与MRI造影功能，并在乳腺癌靶向治疗中实现协同增效。针对神经退行性疾病，BNDSs的脑部递送是研究热点。AuNPs可通过诱导巨噬细胞向M2型极化减轻神经炎症。磁靶向技术可将磁性纳米颗粒引导至脑部特定区域治疗阿尔茨海默病与帕金森病。金包覆氧化铁纳米颗粒标记的CD163探针可实现动脉粥样硬化斑块的特异性MRI检测。ZnO NPs被证实具有抑制乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶及环氧合酶的潜力，在阿尔茨海默病、糖尿病与抗炎治疗中发挥作用。介孔二氧化硅负载小檗碱的脂质纳米粒可穿越血脑屏障，抑制淀粉样蛋白纤维化，改善阿尔茨海默病模型动物的认知功能。此外，AuNPs在实验性糖尿病肾病模型中显示出肾脏保护作用，金纳米颗粒偶联自身抗原的透皮免疫疗法为1型糖尿病的治疗提供了新的思路。 6 使用BNDSs的临床试验 多项BNDSs已进入临床试验阶段。铁基纳米颗粒在磁热疗、贫血治疗及MRI造影方面进展显著。Magnablate用于前列腺癌磁热疗的0期临床试验已完成。氨基矽烷包覆的SPIONs（NanoTherm）已获欧洲药品管理局(EMA)批准用于胶质母细胞瘤的局部热疗，临床试验显示其可延长患者生存期约12个月。FDA也已批准其用于前列腺癌的临床测试。此外，多种铁基制剂已获批用于缺铁性贫血的治疗。表2列出了常用SPIONs的纵向(r1)与横向(r2)弛豫率，反映了其作为MRI阳性与阴性造影剂的效能。 贵金属纳米颗粒在临床研究中备受关注。负载重组人肿瘤坏死因子(rhTNF)的金纳米平台CYT-6091在晚期实体瘤的I期临床试验中显示出良好的肿瘤靶向性与安全性。二氧化硅-金纳米壳AuroLase联合近红外激光照射用于前列腺癌局灶消融的临床试验证实了该技术的可行性与安全性，避免了传统疗法的全身副作用，但近红外的组织穿透深度限制了其对深部肿瘤的应用。银纳米颗粒凝胶SilvaSorb的III期临床试验正在评估其抗菌效果。然而，银纳米颗粒的长期生物安全性仍需进一步评估。 其他无机纳米颗粒如羟基磷灰石、磷酸钙、二氧化钛、氧化锌及钆基系统也在临床试验中取得进展。纳米晶羟基磷灰石与釉基质衍生物在牙周再生治疗中效果相当。磷酸钙骨移植材料已商业化。二氧化钛纳米颗粒用于口腔念珠菌感染治疗。氧化锌纳米颗粒用于足部皮肤病与龋齿防治。钆基造影剂虽已广泛应用，但其残留毒性与效率不足促使了AGuIX等新型钆基无机纳米颗粒的开发，后者在临床试验中展现出优异的放射增敏与MRI造影性能。 7 BNDSs面临的挑战 BNDSs的研发虽进展迅速，但仍面临生物学、技术与研究设计层面的多重挑战。生物学挑战主要包括免疫系统快速清除、跨越生物屏障（如血脑屏障、黏膜屏障、肿瘤微环境）困难、潜在毒性及炎症反应。无机纳米颗粒可能破坏细胞膜结构、干扰线粒体功能并诱发细胞核损伤，导致坏死、凋亡、自噬或铁死亡等多种细胞死亡方式。毒性程度取决于粒径、形貌、溶解度、聚集状态及离子释放量等理化性质。大多数纳米颗粒难以逃避单核吞噬细胞系统，进入血液循环后形成的蛋白冠会加速其被清除。因此，表面工程化以减少蛋白吸附至关重要。 技术挑战涉及规模化生产的成本与工艺控制、制剂参数的优化（如ζ电位、粒径、包封率、多分散指数、释药行为）及性能预测模型的建立。统计实验设计方法的应用有助于降低成本、提高批次一致性并缩短上市周期。 研究设计挑战包括样本量、干预时机与患者异质性。患者的遗传背景、环境因素及既往病史均会影响纳米药物的疗效，因此需结合个性化医疗理念，选择合适的细胞与动物模型。此外，亟需建立统一的国际标准与测试方法，以实现纳米颗粒的规范化表征与产品开发，确保其安全有效应用。这需要学术界、产业界与监管机构的紧密协作。 8 克服BNDSs相关挑战的当前趋势 针对上述挑战，研究人员提出了多种应对策略，其中最具前景的是智能刺激响应制剂与生物功能化修饰。 8.1 智能刺激响应制剂 基于对疾病微环境的深入理解，BNDSs可被设计为响应外部刺激（如光、磁场、温度）或内部刺激（如氧化还原电位、pH值、特定酶）的智能载体。例如，AuNPs的光热转换特性已被广泛用于癌症光热治疗，在激光照射下实现局部升温杀伤肿瘤细胞。 8.2 生物功能化 通过识别肿瘤等病变部位的特异性受体，利用配体对纳米颗粒表面进行功能化修饰，可实现主动靶向递送。无机纳米材料相比有机材料更易进行生物功能化，从而增强与特定细胞受体的相互作用，提高细胞摄取效率。表面修饰还可改善生物相容性，减少网状内皮系统的捕获，并通过高比表面积负载更多治疗或成像分子，最大化靶向递送效能。 9 结论 无机纳米颗粒凭借其高比表面积、优异的光学、磁学与电学特性，已成为生物医学领域极具潜力的平台，在生物成像、疾病诊断与治疗中发挥重要作用。通过功能化修饰，其可有效克服传统疗法的局限性，如全身毒性等。其理化性质的可调性使其能够满足不同治疗场景的需求，例如在抗肿瘤治疗中，通过调控粒径、形貌与表面性质可优化其在肿瘤微环境中的分布与滞留时间，提升疗效。高灵敏度检测技术的发展使得纳米颗粒的体内示踪成为可能，为安全性评估提供了保障。 近年来，无机纳米颗粒诊疗应用的发展得益于几个新兴研究方向。临床前动物模型与临床试验数据的积累为标准化纳米治疗平台的建立奠定了基础。人工智能(AI)与机器学习(ML)正在革新药物研发流程，通过分析海量数据优化制剂处方并预测患者应答，提升纳米载体的稳定性、生物利用度与靶向精度，并实现药物释放的实时监控与自适应调控，加速研发进程并降低成本。软物质纳米颗粒，尤其是仿生纳米颗粒（如细胞膜包覆的无机纳米颗粒），因其表面性质与天然生物组分相似，可有效逃避免疫清除，延长血液循环时间，为靶向治疗提供了新策略。

2015年药政改革启动，十年过去，中国生物医药产业在重大药物研发上往前迈了一大步，个别领域甚至跑到了前面。实验室里，新老明星药企的科学家们捣鼓出不少值钱的药物分子，这些分子正一点点撬开被欧美公司垄断的市场，将来能给中国药企带来大把经济和社会价值。中外企业靠这些分子搞权益合作，也让全球药物市场多了些信心和底气。经济观察报打算一直盯着这事，看中国重磅药怎么生出来，背后的公司怎么折腾，从商业、科技、人文各个角度捋一遍。这是【中国分子】系列的第六篇，讲的是全球头一个实体瘤CAR-T在中国诞生的故事。 2026年6月18号，上海徐汇区，科济药业的办公楼里，一群人盯着国家药监局的消息。上海药监局的人也跑来一块等。他们估摸着，科济的舒瑞基奥仑赛差不多该批了，这药要是成了，就是全球首个实体瘤CAR-T。CAR-T疗法搞了35年，打血液瘤一针见效，淋巴瘤、骨髓瘤都被收拾得服服帖帖，可一到肺癌、肝癌、胃癌这些实体瘤就歇菜。实体瘤患者占恶性肿瘤的94%，比血液瘤多出一大截。 6月22号，国家药监局正式放行舒瑞基奥仑赛，治的是晚期末线胃癌。这些病人基本没药可吃了。北大肿瘤医院消化内科主任、主要研究者沈琳说，肿瘤新药从来都是一点点蹭着进步，舒瑞基奥仑赛让生存期翻了一倍，这年头很难得。行业里的人觉得，这药获批说明实体瘤CAR-T这条路能走通。数据上看，实体瘤CAR-T没血液瘤CAR-T那么猛，但提升不小。临床试验里，没打这药的患者中位总生存期不到4个月，打了的能扛到9个多月。 消息传回来那天，科济创始人、董事长李宗海总算松了口气，晚上校友聚会上喝了点小酒。但他没空一直高兴，商业化才是眼下的大坎。6月23号，科济宣布舒瑞基奥仑赛定价每针99万。李宗海在网上刷到，好多患者看到价格后压力山大。CAR-T卖得贵这事，科济这些公司一直被骂。2024年科济头一个药，一款骨髓瘤CAR-T上市，115万一针。可一份CAR-T光生产成本就几十万，李宗海也没辙。 舒瑞基奥仑赛获批前后，经济观察报跟李宗海聊了聊胃癌CAR-T怎么搞出来的、商业化怎么打算。他个子高，人黑瘦，穿件程序员风格短袖格子衬衫，说话天马行空，不躲尖锐问题。除了当上市公司董事长，他还是上海市肿瘤研究所教授。他直接说，不建议没有商保或支付能力不够的病人硬用这药，这是他心里话。聊着聊着，他老说“要往前看”。实体瘤CAR-T获批只是个新起点，他们还在琢磨怎么用到更前线的治疗上。更关键的是，他们已经all-in通用型CAR-T和体内CAR-T——这两条新路有望把CAR-T价格打到20万以下，到时候可能进医保，让老百姓用得起。 说到体内CAR-T，李宗海语速慢下来，像在看什么不得了的景象。他说这是太美好的愿景，应该能实现。体内CAR-T现在是兵家必争的赛道，可能给很多病带来一针治愈方案，价格远低于现有CAR-T，尤其是对自身免疫病。十多年里，科济烧了几十亿做研发，还没赚过钱。全力推通用型和体内CAR-T，意味着还得继续烧钱。李宗海说，穷教授都没见过那么多钱，钱从这边打过来，从那边流出去，办公室简陋无所谓，当年毛主席的窑洞比我这简陋多了，不影响他打胜仗。 6月25日，一场报告会上，李宗海讲了个细节。有家专业外媒报道他们药物获批，配图是一面中国国旗，蓝天下飘着。他说那一刻，感觉自己像回到了少先队员时代。 血液瘤每年新发20万例，这个数字来自国家癌症中心。胃癌呢，2024年新发34.2万例，死亡24.9万例，发病排第6，死亡排第4。同样做胃癌CLDN18.2自体CAR-T的，还有易慕峰和传奇生物。易慕峰2025年9月启动III期临床，传奇还在I期晃着。 问他为什么选实体瘤CAR-T。他说九十年代学医那会儿，没什么好肿瘤药。后来去国家重点实验室做教授，单抗、双抗、ADC全摸过，最后发现CAR-T清除肿瘤能力最强。万一能治愈呢？人总得有点念想。2015年治了第一个病人，脑胶质瘤，难度十颗星，疗效一般。 科济药业2014年成立，第一个病人参加的是科济临床吗？对。之前他在实验室，2013年拿到仁济医院两张伦理批件，但没经费。问实验室能不能支持点，人家给了10万块。对实验室算不错了，做临床连杯水车薪都算不上。后来才融资，2014年成立科济，政策环境也在变，融资容易了些。现在融了五六十亿，研发烧了四十几亿。他觉得值，投入在推动新治疗模式发展。2015年又做肝癌CAR-T，靶点GPC3，世界上第一篇GPC3 CAR-T论文也是他发的。治了两个肝癌病人，去年随访，无病生存十年，完全正常健康。这给了点信心。 胃癌CAR-T靶点CLDN18.2。怎么定的？CLDN18.2是很重要的实体瘤靶点，相关论文也是他早发表的。没什么特别：第一，这个靶点适合做CAR-T；第二，对应中国高发瘤种，比如胃癌、胰腺癌。2015年就在美国递了专利申请，只要针对CLDN靶点的CAR，不管第几代，只要是免疫细胞，都在专利范围内。这些年细胞治疗经历过一堆失败。连Steven Rosenberg这样的细胞治疗先驱，做了大量贡献，后来也不那么看好实体瘤CAR-T。他和Rosenberg差不多同时期做脑胶质瘤CAR-T临床试验。但他认为CAR-T科学上是合理的，可能靶点没选好。脑胶质瘤还要继续做，希望一年左右用通用CAR-T卷土重来。 当时全世界没什么人做实体瘤CAR-T，他们先做，没人质疑吗，比如投资人？这个世界五彩缤纷，因为每个人想法不一样。投资人也是五彩缤纷，有人支持就行。 胃癌CAR-T什么时候进临床的？2020年下半年拿到IND批件。之前在北大肿瘤医院做了将近100例IIT。有人说他乱烧钱，因为要做各种尝试，看哪种方案最好。现在看确实可以更控制点，但也是积累经验。清淋方案都是他们探路的，别人跟随就简单，但他们有专利。 胃癌CAR-T主要研究者是北大肿瘤医院沈琳教授。她看到疗法什么反应？2017年一次会议上见的，不在北京。她看了就说要做，觉得是中国人的创新，挺自豪，三言两语就接了。当时对她没多少了解，后来才知道是多好的合作。开始两三个月没入组病人，她急了，批评了团队。毕竟引进新项目，大家谨慎，国际上没人做，就上海那边做了一点。 临床试验过程？做了世界上第一个随机对照实体瘤CAR-T临床试验。以前血液瘤很多是单臂的。要和医生很多互动，一起形成方案。分到对照组的病人有意见吗？会，跟抽签一样。大约40%对照组病人有机会转组接受CAR-T治疗，这样做了20例。就算这样，对照组也有4个直接退组，去参加其他试验。胃癌CAR-T一线序贯治疗、全世界胃癌术后辅助CAR-T治疗都是他们做的，一直为这个领域探索怎么做。全球能进关键临床的实体瘤CAR-T靶点，几乎只剩CLDN18.2和GPC3，都是他们开了第一项临床试验。 问他选的是不是一条做世界第一的路。他说选的是能治病救人的路。如果过程中做到世界领先，那是结果，不是最初唯一目的。 2023年12月，科济在美国的三项临床试验被FDA叫停，因为美国工厂检查出生产制造问题。整改后2024年11月FDA解除暂停。但这事还是影响了核心管线在美国的开发。当时FDA突击现场核查，提出GMP合规问题，让临床暂停。花了将近一年整顿。这种情况很少见，因为还没到NDA阶段。在美国的CAR-T工厂管理挑战大，有些跨国药企都被FDA发过警告信，网上能查到。还在美国开发吗？这事耽误了项目时间，每个项目至少晚1年到1年半，产品价值损失巨大。美国投入大，后续还有不可控风险。国内临床入组都结束了，可以把国内数据拿去美国看看能不能批，而且国内是随机对照，美国只是单臂。加上通用型CAR-T技术日趋成熟，觉得没必要继续维持美国工厂，决定壮士断臂，往前看。认为决策对，否则国内没那么多资金搞创新，通用型CAR-T可能落后。计划用国内数据和FDA沟通，看能否在美国申报NDA或进一步开展。最后美国和加拿大入组了多少人？骨髓瘤和胃癌两款CAR-T加起来入组了一百多例。美国团队怎么建的？工厂2022年初成立。自体CAR-T特殊，涉及海外生产，病人血单采T细胞要48小时送达，需要当地工厂。找了一个当地高管，疫情期间不能面对面交流，线上招募。对药品竞争时间很重要，没办法等。他原来在亚洲跨国企业工作过，应该有点经验。但有时候不是他不想管，是他没经验，选对领导层很重要。事件发生前，他去美国时就感到工厂管理水平不高，质量纪律还是他去督促落实的。不应该是CEO的工作。他对质量很有要求，但最擅长技术发明，生产管理不是专业。在美国他们做事很慢，他着急。疫情期间回国要隔离，远程看不到人，没人可以托付。那段时间很煎熬，晚上基本睡不着。 经历这种挫折后还会重新去美国吗？美国肯定还是会去的，明年总要去递交一些试验批件，估计会用中国工厂先生产通用型和体内CAR-T。肯定有优点。哪怕碰到这种事，美国还是讲证据的，达到合规要求就让他们重新开始。FDA授予了舒瑞基奥仑赛再生医学先进疗法资格，在欧洲它也是第一个获得优先药物资格的实体瘤CAR-T，这些资格都还在。也会去和监管机构交流，看能否上市。毕竟美国市场大。第一是大市场，第二要将来考虑全球研究。肿瘤领域通用型CAR-T，他们可能是比较确定的领先者。从技术数据看，有比较好的自然布局。体内CAR-T海外公司布局更早，他们做了比较大创新，技术性能可能更优秀，出海机会比较大。以后出海还会自主建厂吗？看不同地区，总体以合作为主，还没有海外商业化能力。 在美国，商保是很大支付方。有细胞行业人士看了舒瑞基奥仑赛在末线胃癌数据，中位总生存期不到10个月，问美国保险公司是否愿意为此支付几十万美元。他认为逻辑不对。人们买保险时希望保险能覆盖更多产品、更多创新药可用，药具体多好不是最关心的。在保险公司看来，高价值产品有吸引力，因为让投保人觉得将来可能有高价值产品服务自己。他跟一些保险公司负责人谈过，有些卖得好的保险还卖到海外去了。卖到海外的保险会吸引家族有胃癌病史的人吗？就算没病史，万一生病了呢？比如韩国是胃癌高发国家。患者买了这个保险，将来有机会得到CAR-T治疗。 6月23日，科济药业在电话会介绍，舒瑞基奥仑赛在中国内地市场定价99万元/人份，预计4—5年达到销售峰值，内地市场销售峰值20亿元以上，预计2026年接受订单200单。科济已自建商业化团队，约50人。初期优先聚焦100家国内头部肿瘤医院或综合三甲医院。胃癌CAR-T疗效和血液瘤不太一样。有人认为生存期只延长了5个月，药卖99万元太贵。定价和生命的关系，仁者见仁智者见智。几十万元生产成本摆在那，价格不可能很低。前期开发成本都没算。哪怕降到50万、40万，也没那么多人用得起，要靠整个保险体系。会申报2026年商保创新药目录，尽力通过商保等渠道降低患者支付负担。但想满足更多老百姓需求，只能等下一代通用型或体内CAR-T。另外，不建议没有商保或支付能力不足的患者勉强用。胃癌CAR-T提供了一种新选择。如果适应证像血液瘤那样向前线移，CAR-T会有更好疗效。当然看医生和患者决定。末线胃癌就是这么难，PD-1抗体当年只延长了1个月生存期，从4.14个月到5.26个月，也获批了。实在是没药。 有人认为更大竞争可能来自同靶点其他药物形式，比如ADC和TCE。他不担心这种竞争。原理上不交叠，甚至可能组合治疗。每个肿瘤病人像不同战场，要用不同战术达到最佳疗效。舒瑞基奥仑赛什么时候能拓展到一线？正在积累更多数据，之后再看。CAR-T胃癌术后辅助治疗、一线序贯治疗的临床试验都在进行。如果胃癌一线治疗不用CAR-T，生存期能有多长？晚期胃癌一线治疗大概十几个月。他们披露的一线序贯治疗，有些病人生存期达到50多个月。5个病人中有2人生存期50多个月，不是每个都这样。 有行业人士说，有些CAR-T公司建厂时高估了市场支付能力，按几千人使用规模建厂，成本摊不下来。他们总体上比较谨慎，不会这么冲动。几年前曾找奉贤区政府谈扩建产能，给了45亩地，但没要。因为当时没那么大产能需要，现金留给新管线开发。商保创新药目录等政策有拉动销售吗？长远看是好事，鼓励创新药发展。但涉及多头管理，比较复杂，总有挑战。政策从制定到落地到优化要时间。国家医保就那么多钱，只能保证基础民生用药。美国大量依靠商保。他有一次和政策制定者聊天，问能不能把闲置公积金用到商保上，商保钱袋子不就多了？听起来简单，但政策制定要考量很多方面。制定好政策，比做科学更难更复杂。 很多创新药到了商业化阶段，有说法认为销售对Biotech是负资产，因为销售费用高。一家公司在每个阶段挑战都不一样。第一款CAR-T商业化跟华东医药合作是正确的，当时一点商业经验都没有。科济是持续有新管线的公司，早晚要成为Biopharma，必然走到自主商业化这一步。通用型CAR-T已提交2个IND，接下来5年左右可能还有2到3个产品。体内CAR-T方面，接下来可能有5到10个IND。一万年太久，只争朝夕。国内市场是大本营。本来有临床开发能力，也有较强技术差异化保护，市场不会那么卷。从长远考虑，有了商业化团队，也可以渗入海外。现在有了一些经验，未来又是相对独占的市场，潜力较大。现在有不少海外患者在问。这些患者来自哪里，是不是日韩居多？目前有美国、印度和其他地区。日韩现在不多，但肯定会去宣传。韩国病人多，每年大概3万多胃癌新发病例，来中国也方便。新加坡、中国香港等亚洲国家和地区也会去交流。可能会辐射到南亚、东南亚。对，包括沙特。 李宗海说，在中国你必须面对一个拷问：你的定价多少，有多少老百姓能用得起？他很遗憾现在不能满足所有人。所以要技术迭代，满足更多患者需求。科济的通用型和体内CLDN18.2胃癌CAR-T管线，均处在临床前阶段。现在的自体CAR-T还是太贵了。行业里最火的是体内CAR-T，都有希望把价格打下来。其他管线有什么安排？明年上半年，肝癌的通用型GPC3 CAR-T可能递交IND。之前递交的两个通用型CAR-T IND，一个靶向BCMA，一个靶向CD19/CD20。2026年欧洲血液学协会年会，发布了通用型CAR-T数据，12例弥漫大B细胞淋巴瘤患者里，完全缓解率66.7%，可能比自体CAR-T还好。接下来还要递交体内CAR-T IND。他们的体内CAR-T和刚被礼来收购的Kelonia比，转导效率大概是他们的十倍。官网有数据。那跨国企业应该会想和你们做BD。对，所以现在有很多搭档在谈。 为什么通用CAR-T平台叫THANK-uCAR、THANK-u Plus？这是他想出来的。有个独创的“矛盾论”思路。通用型CAR-T回输体内后，宿主NK细胞会来反击。CAR上面有识别NK细胞的“矛”，还要有个“盾”，防止CAR-T被NK细胞干掉。THANK的意思是Target to Hinder the Attack of NK cells。将来如果质量好效果好，病人可能会说“谢谢你，CAR-T”。 通用型CAR-T和体内CAR-T都能大幅降低成本，让更多患者用到。这两种路线会不会产生竞合关系？按他的理解，通用型CAR-T应该在实体瘤有较大作为。体内CAR-T应该在血液瘤，特别像骨髓瘤，有比较大作用。他认为将来是体内CAR-T的天下，可以颠覆很多药物，在自身免疫疾病也会很有前景。现在用自体CAR-T治疗自免疾病已经看到几乎百分百的有效率。体内CAR-T比自体更方便，只要打一针，大部分病人都能治愈。这是太美好的愿景，简直是人类的奇迹，但应该能实现。有同样公司在做一样的事情吗，进度怎样？一堆公司都在做。大家在自免疾病的进度应该都差不多，因为比较容易。他认为他们的实体瘤差异会比较明显。淋巴瘤可能也至少能做到数一数二，因为转导效率更高。 作为上市公司，还在持续烧钱研发，没实现盈利。有压力吗？上市公司的好处是可以融资，今年5月通过配售快速融来4亿元。他要为更长远发展考虑。第一款产品卖得还可以，胃癌CAR-T上市后就有两个产品了。接下来的管线确定性比较高，淋巴瘤通用型CAR-T效果有望比已上市的自体CAR-T更好，技术平台也好。他觉得胜算比较高。

2015年药政改革启动，十年过去，中国生物医药产业在重大药物研发上往前迈了一大步，个别领域甚至跑到了前面。实验室里，新老明星药企的科学家们捣鼓出不少值钱的药物分子，这些分子正一点点撬开被欧美公司垄断的市场，将来能给中国药企带来大把经济和社会价值。中外企业靠这些分子搞权益合作，也让全球药物市场多了些信心和底气。经济观察报打算一直盯着这事，看中国重磅药怎么生出来，背后的公司怎么折腾，从商业、科技、人文各个角度捋一遍。这是【中国分子】系列的第六篇，讲的是全球头一个实体瘤CAR-T在中国诞生的故事。 2026年6月18号，上海徐汇区，科济药业的办公楼里，一群人盯着国家药监局的消息。上海药监局的人也跑来一块等。他们估摸着，科济的舒瑞基奥仑赛差不多该批了，这药要是成了，就是全球首个实体瘤CAR-T。CAR-T疗法搞了35年，打血液瘤一针见效，淋巴瘤、骨髓瘤都被收拾得服服帖帖，可一到肺癌、肝癌、胃癌这些实体瘤就歇菜。实体瘤患者占恶性肿瘤的94%，比血液瘤多出一大截。 6月22号，国家药监局正式放行舒瑞基奥仑赛，治的是晚期末线胃癌。这些病人基本没药可吃了。北大肿瘤医院消化内科主任、主要研究者沈琳说，肿瘤新药从来都是一点点蹭着进步，舒瑞基奥仑赛让生存期翻了一倍，这年头很难得。行业里的人觉得，这药获批说明实体瘤CAR-T这条路能走通。数据上看，实体瘤CAR-T没血液瘤CAR-T那么猛，但提升不小。临床试验里，没打这药的患者中位总生存期不到4个月，打了的能扛到9个多月。 消息传回来那天，科济创始人、董事长李宗海总算松了口气，晚上校友聚会上喝了点小酒。但他没空一直高兴，商业化才是眼下的大坎。6月23号，科济宣布舒瑞基奥仑赛定价每针99万。李宗海在网上刷到，好多患者看到价格后压力山大。CAR-T卖得贵这事，科济这些公司一直被骂。2024年科济头一个药，一款骨髓瘤CAR-T上市，115万一针。可一份CAR-T光生产成本就几十万，李宗海也没辙。 舒瑞基奥仑赛获批前后，经济观察报跟李宗海聊了聊胃癌CAR-T怎么搞出来的、商业化怎么打算。他个子高，人黑瘦，穿件程序员风格短袖格子衬衫，说话天马行空，不躲尖锐问题。除了当上市公司董事长，他还是上海市肿瘤研究所教授。他直接说，不建议没有商保或支付能力不够的病人硬用这药，这是他心里话。聊着聊着，他老说“要往前看”。实体瘤CAR-T获批只是个新起点，他们还在琢磨怎么用到更前线的治疗上。更关键的是，他们已经all-in通用型CAR-T和体内CAR-T——这两条新路有望把CAR-T价格打到20万以下，到时候可能进医保，让老百姓用得起。 说到体内CAR-T，李宗海语速慢下来，像在看什么不得了的景象。他说这是太美好的愿景，应该能实现。体内CAR-T现在是兵家必争的赛道，可能给很多病带来一针治愈方案，价格远低于现有CAR-T，尤其是对自身免疫病。十多年里，科济烧了几十亿做研发，还没赚过钱。全力推通用型和体内CAR-T，意味着还得继续烧钱。李宗海说，穷教授都没见过那么多钱，钱从这边打过来，从那边流出去，办公室简陋无所谓，当年毛主席的窑洞比我这简陋多了，不影响他打胜仗。 6月25日，一场报告会上，李宗海讲了个细节。有家专业外媒报道他们药物获批，配图是一面中国国旗，蓝天下飘着。他说那一刻，感觉自己像回到了少先队员时代。 血液瘤每年新发20万例，这个数字来自国家癌症中心。胃癌呢，2024年新发34.2万例，死亡24.9万例，发病排第6，死亡排第4。同样做胃癌CLDN18.2自体CAR-T的，还有易慕峰和传奇生物。易慕峰2025年9月启动III期临床，传奇还在I期晃着。 问他为什么选实体瘤CAR-T。他说九十年代学医那会儿，没什么好肿瘤药。后来去国家重点实验室做教授，单抗、双抗、ADC全摸过，最后发现CAR-T清除肿瘤能力最强。万一能治愈呢？人总得有点念想。2015年治了第一个病人，脑胶质瘤，难度十颗星，疗效一般。 科济药业2014年成立，第一个病人参加的是科济临床吗？对。之前他在实验室，2013年拿到仁济医院两张伦理批件，但没经费。问实验室能不能支持点，人家给了10万块。对实验室算不错了，做临床连杯水车薪都算不上。后来才融资，2014年成立科济，政策环境也在变，融资容易了些。现在融了五六十亿，研发烧了四十几亿。他觉得值，投入在推动新治疗模式发展。2015年又做肝癌CAR-T，靶点GPC3，世界上第一篇GPC3 CAR-T论文也是他发的。治了两个肝癌病人，去年随访，无病生存十年，完全正常健康。这给了点信心。 胃癌CAR-T靶点CLDN18.2。怎么定的？CLDN18.2是很重要的实体瘤靶点，相关论文也是他早发表的。没什么特别：第一，这个靶点适合做CAR-T；第二，对应中国高发瘤种，比如胃癌、胰腺癌。2015年就在美国递了专利申请，只要针对CLDN靶点的CAR，不管第几代，只要是免疫细胞，都在专利范围内。这些年细胞治疗经历过一堆失败。连Steven Rosenberg这样的细胞治疗先驱，做了大量贡献，后来也不那么看好实体瘤CAR-T。他和Rosenberg差不多同时期做脑胶质瘤CAR-T临床试验。但他认为CAR-T科学上是合理的，可能靶点没选好。脑胶质瘤还要继续做，希望一年左右用通用CAR-T卷土重来。 当时全世界没什么人做实体瘤CAR-T，他们先做，没人质疑吗，比如投资人？这个世界五彩缤纷，因为每个人想法不一样。投资人也是五彩缤纷，有人支持就行。 胃癌CAR-T什么时候进临床的？2020年下半年拿到IND批件。之前在北大肿瘤医院做了将近100例IIT。有人说他乱烧钱，因为要做各种尝试，看哪种方案最好。现在看确实可以更控制点，但也是积累经验。清淋方案都是他们探路的，别人跟随就简单，但他们有专利。 胃癌CAR-T主要研究者是北大肿瘤医院沈琳教授。她看到疗法什么反应？2017年一次会议上见的，不在北京。她看了就说要做，觉得是中国人的创新，挺自豪，三言两语就接了。当时对她没多少了解，后来才知道是多好的合作。开始两三个月没入组病人，她急了，批评了团队。毕竟引进新项目，大家谨慎，国际上没人做，就上海那边做了一点。 临床试验过程？做了世界上第一个随机对照实体瘤CAR-T临床试验。以前血液瘤很多是单臂的。要和医生很多互动，一起形成方案。分到对照组的病人有意见吗？会，跟抽签一样。大约40%对照组病人有机会转组接受CAR-T治疗，这样做了20例。就算这样，对照组也有4个直接退组，去参加其他试验。胃癌CAR-T一线序贯治疗、全世界胃癌术后辅助CAR-T治疗都是他们做的，一直为这个领域探索怎么做。全球能进关键临床的实体瘤CAR-T靶点，几乎只剩CLDN18.2和GPC3，都是他们开了第一项临床试验。 问他选的是不是一条做世界第一的路。他说选的是能治病救人的路。如果过程中做到世界领先，那是结果，不是最初唯一目的。 2023年12月，科济在美国的三项临床试验被FDA叫停，因为美国工厂检查出生产制造问题。整改后2024年11月FDA解除暂停。但这事还是影响了核心管线在美国的开发。当时FDA突击现场核查，提出GMP合规问题，让临床暂停。花了将近一年整顿。这种情况很少见，因为还没到NDA阶段。在美国的CAR-T工厂管理挑战大，有些跨国药企都被FDA发过警告信，网上能查到。还在美国开发吗？这事耽误了项目时间，每个项目至少晚1年到1年半，产品价值损失巨大。美国投入大，后续还有不可控风险。国内临床入组都结束了，可以把国内数据拿去美国看看能不能批，而且国内是随机对照，美国只是单臂。加上通用型CAR-T技术日趋成熟，觉得没必要继续维持美国工厂，决定壮士断臂，往前看。认为决策对，否则国内没那么多资金搞创新，通用型CAR-T可能落后。计划用国内数据和FDA沟通，看能否在美国申报NDA或进一步开展。最后美国和加拿大入组了多少人？骨髓瘤和胃癌两款CAR-T加起来入组了一百多例。美国团队怎么建的？工厂2022年初成立。自体CAR-T特殊，涉及海外生产，病人血单采T细胞要48小时送达，需要当地工厂。找了一个当地高管，疫情期间不能面对面交流，线上招募。对药品竞争时间很重要，没办法等。他原来在亚洲跨国企业工作过，应该有点经验。但有时候不是他不想管，是他没经验，选对领导层很重要。事件发生前，他去美国时就感到工厂管理水平不高，质量纪律还是他去督促落实的。不应该是CEO的工作。他对质量很有要求，但最擅长技术发明，生产管理不是专业。在美国他们做事很慢，他着急。疫情期间回国要隔离，远程看不到人，没人可以托付。那段时间很煎熬，晚上基本睡不着。 经历这种挫折后还会重新去美国吗？美国肯定还是会去的，明年总要去递交一些试验批件，估计会用中国工厂先生产通用型和体内CAR-T。肯定有优点。哪怕碰到这种事，美国还是讲证据的，达到合规要求就让他们重新开始。FDA授予了舒瑞基奥仑赛再生医学先进疗法资格，在欧洲它也是第一个获得优先药物资格的实体瘤CAR-T，这些资格都还在。也会去和监管机构交流，看能否上市。毕竟美国市场大。第一是大市场，第二要将来考虑全球研究。肿瘤领域通用型CAR-T，他们可能是比较确定的领先者。从技术数据看，有比较好的自然布局。体内CAR-T海外公司布局更早，他们做了比较大创新，技术性能可能更优秀，出海机会比较大。以后出海还会自主建厂吗？看不同地区，总体以合作为主，还没有海外商业化能力。 在美国，商保是很大支付方。有细胞行业人士看了舒瑞基奥仑赛在末线胃癌数据，中位总生存期不到10个月，问美国保险公司是否愿意为此支付几十万美元。他认为逻辑不对。人们买保险时希望保险能覆盖更多产品、更多创新药可用，药具体多好不是最关心的。在保险公司看来，高价值产品有吸引力，因为让投保人觉得将来可能有高价值产品服务自己。他跟一些保险公司负责人谈过，有些卖得好的保险还卖到海外去了。卖到海外的保险会吸引家族有胃癌病史的人吗？就算没病史，万一生病了呢？比如韩国是胃癌高发国家。患者买了这个保险，将来有机会得到CAR-T治疗。 6月23日，科济药业在电话会介绍，舒瑞基奥仑赛在中国内地市场定价99万元/人份，预计4—5年达到销售峰值，内地市场销售峰值20亿元以上，预计2026年接受订单200单。科济已自建商业化团队，约50人。初期优先聚焦100家国内头部肿瘤医院或综合三甲医院。胃癌CAR-T疗效和血液瘤不太一样。有人认为生存期只延长了5个月，药卖99万元太贵。定价和生命的关系，仁者见仁智者见智。几十万元生产成本摆在那，价格不可能很低。前期开发成本都没算。哪怕降到50万、40万，也没那么多人用得起，要靠整个保险体系。会申报2026年商保创新药目录，尽力通过商保等渠道降低患者支付负担。但想满足更多老百姓需求，只能等下一代通用型或体内CAR-T。另外，不建议没有商保或支付能力不足的患者勉强用。胃癌CAR-T提供了一种新选择。如果适应证像血液瘤那样向前线移，CAR-T会有更好疗效。当然看医生和患者决定。末线胃癌就是这么难，PD-1抗体当年只延长了1个月生存期，从4.14个月到5.26个月，也获批了。实在是没药。 有人认为更大竞争可能来自同靶点其他药物形式，比如ADC和TCE。他不担心这种竞争。原理上不交叠，甚至可能组合治疗。每个肿瘤病人像不同战场，要用不同战术达到最佳疗效。舒瑞基奥仑赛什么时候能拓展到一线？正在积累更多数据，之后再看。CAR-T胃癌术后辅助治疗、一线序贯治疗的临床试验都在进行。如果胃癌一线治疗不用CAR-T，生存期能有多长？晚期胃癌一线治疗大概十几个月。他们披露的一线序贯治疗，有些病人生存期达到50多个月。5个病人中有2人生存期50多个月，不是每个都这样。 有行业人士说，有些CAR-T公司建厂时高估了市场支付能力，按几千人使用规模建厂，成本摊不下来。他们总体上比较谨慎，不会这么冲动。几年前曾找奉贤区政府谈扩建产能，给了45亩地，但没要。因为当时没那么大产能需要，现金留给新管线开发。商保创新药目录等政策有拉动销售吗？长远看是好事，鼓励创新药发展。但涉及多头管理，比较复杂，总有挑战。政策从制定到落地到优化要时间。国家医保就那么多钱，只能保证基础民生用药。美国大量依靠商保。他有一次和政策制定者聊天，问能不能把闲置公积金用到商保上，商保钱袋子不就多了？听起来简单，但政策制定要考量很多方面。制定好政策，比做科学更难更复杂。 很多创新药到了商业化阶段，有说法认为销售对Biotech是负资产，因为销售费用高。一家公司在每个阶段挑战都不一样。第一款CAR-T商业化跟华东医药合作是正确的，当时一点商业经验都没有。科济是持续有新管线的公司，早晚要成为Biopharma，必然走到自主商业化这一步。通用型CAR-T已提交2个IND，接下来5年左右可能还有2到3个产品。体内CAR-T方面，接下来可能有5到10个IND。一万年太久，只争朝夕。国内市场是大本营。本来有临床开发能力，也有较强技术差异化保护，市场不会那么卷。从长远考虑，有了商业化团队，也可以渗入海外。现在有了一些经验，未来又是相对独占的市场，潜力较大。现在有不少海外患者在问。这些患者来自哪里，是不是日韩居多？目前有美国、印度和其他地区。日韩现在不多，但肯定会去宣传。韩国病人多，每年大概3万多胃癌新发病例，来中国也方便。新加坡、中国香港等亚洲国家和地区也会去交流。可能会辐射到南亚、东南亚。对，包括沙特。 李宗海说，在中国你必须面对一个拷问：你的定价多少，有多少老百姓能用得起？他很遗憾现在不能满足所有人。所以要技术迭代，满足更多患者需求。科济的通用型和体内CLDN18.2胃癌CAR-T管线，均处在临床前阶段。现在的自体CAR-T还是太贵了。行业里最火的是体内CAR-T，都有希望把价格打下来。其他管线有什么安排？明年上半年，肝癌的通用型GPC3 CAR-T可能递交IND。之前递交的两个通用型CAR-T IND，一个靶向BCMA，一个靶向CD19/CD20。2026年欧洲血液学协会年会，发布了通用型CAR-T数据，12例弥漫大B细胞淋巴瘤患者里，完全缓解率66.7%，可能比自体CAR-T还好。接下来还要递交体内CAR-T IND。他们的体内CAR-T和刚被礼来收购的Kelonia比，转导效率大概是他们的十倍。官网有数据。那跨国企业应该会想和你们做BD。对，所以现在有很多搭档在谈。 为什么通用CAR-T平台叫THANK-uCAR、THANK-u Plus？这是他想出来的。有个独创的“矛盾论”思路。通用型CAR-T回输体内后，宿主NK细胞会来反击。CAR上面有识别NK细胞的“矛”，还要有个“盾”，防止CAR-T被NK细胞干掉。THANK的意思是Target to Hinder the Attack of NK cells。将来如果质量好效果好，病人可能会说“谢谢你，CAR-T”。 通用型CAR-T和体内CAR-T都能大幅降低成本，让更多患者用到。这两种路线会不会产生竞合关系？按他的理解，通用型CAR-T应该在实体瘤有较大作为。体内CAR-T应该在血液瘤，特别像骨髓瘤，有比较大作用。他认为将来是体内CAR-T的天下，可以颠覆很多药物，在自身免疫疾病也会很有前景。现在用自体CAR-T治疗自免疾病已经看到几乎百分百的有效率。体内CAR-T比自体更方便，只要打一针，大部分病人都能治愈。这是太美好的愿景，简直是人类的奇迹，但应该能实现。有同样公司在做一样的事情吗，进度怎样？一堆公司都在做。大家在自免疾病的进度应该都差不多，因为比较容易。他认为他们的实体瘤差异会比较明显。淋巴瘤可能也至少能做到数一数二，因为转导效率更高。 作为上市公司，还在持续烧钱研发，没实现盈利。有压力吗？上市公司的好处是可以融资，今年5月通过配售快速融来4亿元。他要为更长远发展考虑。第一款产品卖得还可以，胃癌CAR-T上市后就有两个产品了。接下来的管线确定性比较高，淋巴瘤通用型CAR-T效果有望比已上市的自体CAR-T更好，技术平台也好。他觉得胜算比较高。