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近年来,前沿技术的发展正在深刻变革疾病治疗的手段和理念,新药研发和投资的热潮也不断渗透到自免、呼吸、心血管、肾病等慢性疾病领域,无论是FDA和中国批准上市的慢病新药数量,还是制药企业间开展的项目交易合作并购,都将慢病推动成为新一波的产业热潮。
慢性疾病有着广泛的患者群体、持久的用药需求、庞大的产业链与市场规模,无论是从药企业务开展还是投资布局角度,都是值得深耕的“长坡厚雪”赛道。
阿斯利康在慢病领域积淀深厚,尤其是在慢性呼吸疾病赛道深耕超50年,将其打造成为了自己的优势业务,不仅拥有多款畅销产品,而且持续引领着呼吸疾病药物治疗手段的变革。呼吸业务也成为阿斯利康整体慢病领域布局的关键一环,以及未来业绩增长的重要引擎。
近期,阿斯利康在呼吸领域的首款生物制剂在中国正式获批,用于成人和12岁及以上青少年重度嗜酸粒细胞性哮喘(SEA)的维持治疗。生物制剂也代表着中国呼吸慢病治疗的前沿方向。适逢2024青岛呼吸产业大会暨二十三届呼吸周举办,医药魔方特别采访了阿斯利康中国生物制药业务总经理、香港及澳门地区负责人林骁,向其了解到阿斯利康中国在慢病业务领域的更多布局规划和进展。
阿斯利康中国生物制药业务总经理、香港及澳门地区负责人林骁
林骁表示:“慢性疾病影响中国亿万患者,阿斯利康期望以科学革新慢病治疗方案,同时以创新重塑慢病管理历程,并通过多方协作,充分发挥桥梁作用,为全球决胜慢病贡献中国力量,特别是以慢性呼吸疾病为始,重塑慢病治疗格局,最终为全球慢病患者带来更高质量的生活。”
创新产品引领慢病治疗药物变革
慢性疾病泛指那些病程较长、发展缓慢、一旦发病即长期存在的疾病。这类疾病通常无法通过短期治疗实现治愈,而是需要长期管理,实现控制症状和减缓疾病进展的目标。比如慢性阻塞性肺病(COPD,简称慢阻肺病)、哮喘、三高、慢性肾脏病等。每一种慢性疾病在中国都有庞大患者基数,造成了巨大的公共卫生负担。
同时,慢病往往不会孤立存在,而是彼此互相影响,互为因果。比如我国 20岁以上的慢阻肺病患者接近1亿人[1],而慢性心衰和慢阻肺病常合并存在,导致患者病情复杂且预后较差,需心肺共管[2]。此外,我国29%以上的“三高”患者同时存在至少“两高”,需三高共管[3]。
针对COPD等慢性呼吸疾病,阿斯利康凭借对疾病机制的深刻理解和科学底蕴,打造了多款临床经典产品,而且从单药到三联复方,从小分子到生物制剂,持续推动着COPD治疗方式的进步。在心血管、肾病、代谢疾病领域,阿斯利康也不断推陈出新,不仅推出了多款first in class产品,这些创新产品同时也在夯实“慢病共管”的治疗理念。
林骁在分享阿斯利康在慢病业务上创新产品布局时说道:“阿斯利康全球目前在慢病领域有近50个临床研发管线在推进,临床管线内的新分子药物超过20个;具体到中国,已将10余个慢病领域的创新药品引入中国,覆盖多个适应症。在慢病领域,阿斯利康已经逐渐从化药向生物药、普药向特药、传统治疗领域向创新治疗领域逐步进发。到2030年,还将陆续有20个新产品及新适应症在中国获批上市。”
除了自主研发,与本土药企合作也是阿斯利康在慢病领域构建多样研发模式的重要策略。今年,阿斯利康与国内药企达成多项合作,均针对慢性病领域,包括最近与石药合作,获得一款用于治疗血脂异常的临床前口服脂蛋白(a)抑制剂;与诚益生物合作,获得治疗肥胖症、2型糖尿病和其他合并症的小分子GLP-1受体激动剂。
成功经验重塑中国慢病管理历程
慢病治疗管理的成功当然不仅取决于临床可用的药物种类和数量,还在于“全病程管理”理念的提升和普及。比如我国90%以上的慢阻肺病人群由于早期症状较轻甚至没有症状[4],常得不到足够的重视。当病情发展至中重度或者极重度,会出现严重的呼吸困难。此时才干预的治疗效果往往不佳。
全病程管理是一种以患者为中心的照护模式,它涵盖了患者从预防、早期治疗、疾病发展全过程到终末期替代治疗的每一个环节。这种针对慢病长期、规范的管理模式强调对患者进行全程、个性化的健康管理服务,包括院前管理、院内诊断、连续性治疗、院后康复、追踪随访等。
以慢阻肺病为例,早筛、早诊、早治是其防治的基础。其中,肺功能检查是呼吸系统疾病的重要检查方法,吸入药物是慢阻肺病稳定期治疗的标准治疗方案。早筛确诊后经长期规范使用吸入药物能够有效缓解患者症状、预防病情急性加重和降低病死率,改善患者生活质量。
国家公共卫生管理部门和各家开展慢病业务的制药企业也都在致力于提升慢病的长期规范管理。2024年9月13日,国家卫生健康委、财政部等部门公布,将慢阻肺病纳入国家基本公共卫生服务项目。慢阻肺病成为继高血压、糖尿病之后第三种被纳入国家基本公共卫生项目的慢性疾病,这也体现出国家层面对人民健康的关怀,以及通过增加早期筛查、规范管理的保障支出来降低COPD远期医疗负担的迫切。
对此,阿斯利康积极支持政府在重点地区开展疾病科普教育,助力提升基层医生的专业能力,并协助科室构建规范的诊疗体系,助力慢阻肺病纳入基本公卫这一政策有效落地,最大化惠及基层群众。
“阿斯利康还将通过与中国政府、医疗机构、科研院所等合作伙伴的紧密合作,共同推动呼吸治疗领域的技术进步和产业升级,包括大力支持了中国呼吸与危重症医学科 (PCCM) 规范化建设*,聚焦危重症患者管理水平的提升,助力加强重症监护室的硬件和软件建设,提高呼吸危重症患者救治水平等,不断加速引进全球呼吸创新药物进入中国,推动呼吸疾病规范诊疗,减轻基层患者就医负担,为更多中国呼吸患者带去福音。”林骁分享到。
针对其他各类慢病,阿斯利康积极推动建立的“1+X”模式,即全县/全区模式、院内外联动慢病管理模式,也在助力提升基层医疗卫生机构的服务能力,改变慢病患者的诊疗模式。比如阿斯利康支持零售药房打造慢病管理中心或慢病角,让广大患者不出社区,在家门口的药店内就可以进行血压、血脂、血糖、呼吸等慢病的快速检测,并基于这些检测数据,为患者提供后续的用药提醒、风险预警、个性化宣教乃至医生随访等服务。
围绕慢病管理全链条,阿斯利康通过与政府、医疗机构、零售药店、移动医疗企业以及CRO、非盈利组织等其他机构开展合作,构建整个疾病领域的生态圈,以此实现真正的慢病诊疗一体化,推动慢病管理历程的重塑。目前,阿斯利康协力支持建设了重度哮喘中心、国家标准化代谢性疾病管理中心(MMC)、中国胸痛中心、中国心衰中心、慢性肾脏病全程管理中心等*,落地超过1000家医院,并支持咳喘管理中心方案落地,服务数百万慢病患者。
聚焦中国慢病患者需求
多维打造全病程解决方案
中国是全球最大的慢病市场,患者基数庞大,医疗健康需求不断增长。数据显示,当前我国慢阻肺病患者接近1亿[1],心血管疾病的患病人数达3.3亿[5],慢性肾脏病患病人群1.2亿[6],糖尿病患病人群1.41亿[7]。在巨大的临床需求面前,包括阿斯利康在内的众多跨国制药巨头纷纷选择加码加速布局中国。
以呼吸慢病产品布局为例,阿斯利康目前在中国上市有呼吸吸入和雾化治疗方面的多个经典产品,覆盖哮喘、儿科及慢阻肺病治疗领域。在阿斯利康中国目前的生物制药研发管线中,呼吸管线占比达到了55%。在呼吸及免疫领域目前有超过20种在研药物。预计到2025年,还将陆续引入治疗哮喘、慢阻肺病等领域多个创新药物。
同时,慢病患者的管理其实是要提供“筛、诊、治、管”一体化的全病程解决方案,需要在早筛、精准诊断和治疗及共病管理的各个环节携手各方力量共同打造健康产业领域创新生态圈,以实现慢病的关口前移、重心下沉,达到延缓疾病进展,改善患者健康结局的最终目标。
在这一方面,阿斯利康在中国也与很多行业伙伴和政府机构开展了广泛合作,如联合阿里健康、京东健康等零售及互联网领域合作伙伴把慢病的部分消费场景搬到了线上,通过数字化手段提升优质药品的可及性及医疗服务能力,充分打通覆盖患者完整治疗旅程的慢病全病程管理;支持慢阻肺病“舒畅呼吸行动”,与青岛市政府、青岛市卫生健康委员会共同努力,将慢阻肺病作为市办实事之“三高一慢”健康服务包的疾病之一等。
结语
作为一家将慢性疾病和恶性肿瘤作为核心业务的跨国药企,阿斯利康凭借其丰富的产品组合、深厚的科学基础和创新的疾病诊疗生态不断踏浪新热潮。药企业务的增长最终取决于对患者需求的满足程度,包括药物治疗技术手段的迭代速度和对疾病治疗理念的变革。阿斯利康在慢病产品研发上的推陈出新,以及在慢病诊疗生态圈建设上的步步为营,体现了它在慢病业务上的精耕细作,也是保障其未来业绩“快”速增长的有效策略。
*第三方项目
审批编号:CN-146231
声明:本材料由阿斯利康提供,仅用于疾病教育目的。如有任何疑问,请咨询医疗卫生专业人士。
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参考资料
[1] 健康中国行动2019-2030,2019,http://www.gov.cn/xinwen/2019-07/15/content_5409694.htm [Last accessed: March 2024].
[2]张开进.慢性阻塞性肺疾病合并心力衰竭诊治进展[J].心血管病学进展, 2018, 39(3):4.DOI:10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2018.03.024.
[3] "三高"共管规范化诊疗中国专家共识(2023版)专家组. "三高"共管规范化诊疗中国专家共识(2023版) [J] . 中华心血管病杂志(网络版), 2023, 06(1) : 1-11. DOI: 10.3760/cma.j.cn116031.2023.1000144.
[4] Wang C, Xu J, Yang L, et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study. The Lancet,2018.
[5] 中国心血管健康与疾病报告编写组.中国心血管健康与疾病报告2022概要.中国循环杂志,2023,38(6):583-612.
[6] 李丹, 赵学智. 国际泌尿系统杂志,2007,27(2):277-281
[7] IDF Diabetes Atlas 10th edition
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▎Armstrong
2024年10月23日,诚益生物宣布收到阿斯利康6000万美元里程碑付款,此次里程碑由小分子GLP-1受体激动剂ECC5004/AZD5004完成2b期临床受理患者给药触发。
2023年11月,诚益生物与阿斯利康就ECC5004/AZD5004达成授权合作协议,阿斯利康支付1.85亿美元预付款,18.25亿美元里程碑金额,以及一定比例的销售分成,诚益生物保留在中国共同开发和商业化的权利。
心肾代谢为阿斯利康重要的业务板块,Farxiga(达格列净)2023年销售额高达60亿美元,阿斯利康进一步布局更多新机制产品,联合治疗则可以进一步提升管线组合的价值。
总结
2024年8月30日,阿斯利康在Clinicaltrials.gov网站上注册了小分子GLP-1受体激动剂AZD5004两项2b期临床试验,分别用于治疗二型糖尿病、肥胖。肥胖2b期临床计划入组285例患者,预计2025年底完成,二型糖尿病2b期临床计划入组384例患者,预计2025年底完成。
Armstrong技术全梳理系列
GPRC5D靶点全梳理;
CD40靶点全梳理;
CD47靶点全梳理;
补体靶向药物技术全梳理;
补体药物:眼科治疗的重要方向;
Claudin 6靶点全梳理;
Claudin 18.2靶点全梳理;
靶点冷暖,行业自知;
中国大分子新药研发格局;
被炮轰的“me too”;
佐剂百年史;
胰岛素百年传奇;
CUSBEA:风雨四十载;
中国新药研发的焦虑;
中国生物医药企业的研发竞争;
中国双抗竞争格局;
中国ADC竞争格局;
中国双抗技术全梳理;
中国ADC技术全梳理;
Ambrx技术全梳理;
Vir Biotech技术全梳理;
Immune-Onc技术全梳理;
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康哲药业技术全梳理;
科济药业技术全梳理;
恺佧生物技术全梳理;
同宜医药技术全梳理;
百奥赛图技术全梳理;
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创胜集团技术全梳理;
永泰生物技术全梳理;
中国抗体技术全梳理;
德琪医药技术全梳理;
德琪医药技术全梳理2.0;
和铂医药技术全梳理;
荣昌生物技术全梳理;
再鼎医药技术全梳理;
药明生物技术全梳理;
恒瑞医药技术全梳理;
豪森药业技术全梳理;
正大天晴技术全梳理;
吉凯基因技术全梳理;
基石药业技术全梳理;
百济神州技术全梳理;
百济神州技术全梳理第2版;
信达生物技术全梳理;
信达生物技术全梳理第2版;
中山康方技术全梳理;
复宏汉霖技术全梳理;
先声药业技术全梳理;
君实生物技术全梳理;
嘉和生物技术全梳理;
志道生物技术全梳理;
道尔生物技术全梳理;
尚健生物技术全梳理;
康宁杰瑞技术全梳理;
科望医药技术全梳理;
科望医药技术全梳理2.0;
岸迈生物技术全梳理;
礼进生物技术全梳理;
康桥资本技术全梳理;
余国良的抗体药布局;
荃信生物技术全梳理;
安源医药技术全梳理;
三生国健技术全梳理;
仁会生物技术全梳理;
乐普生物技术全梳理;
同润生物技术全梳理;
宜明昂科技术全梳理;
派格生物技术全梳理;
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Momenta技术全梳理;
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普米斯生物技术全梳理;
普米斯生物技术全梳理2.0;
三叶草生物技术全梳理;
贝达药业抗体药全梳理;
泽璟制药抗体药全梳理;
恒瑞医药抗体药全梳理;
齐鲁制药抗体药全梳理;
石药集团抗体药全梳理;
豪森药业抗体药全梳理;
华海药业抗体药全梳理;
科伦药业抗体药全梳理;
百奥泰技术全梳理;
凡恩世技术全梳理。
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· 市值超过1,000亿美元的15家大药企中,7家拥有新一代的减重产品资产;
· 基于已发布的减重临床试验数据,12周、24周和48周的减重最好的药物分别是:安进的MariTide、罗氏的CT-388和礼来的retatrutide;
· 口服小分子药物更适合作为快速减重后的长期维持治疗,正在成为各大药企角逐的又一个战场;
· 该领域未来有可能催生大量交易。
随着GLP-1药物的热度不断攀升,越来越多的公司进入这场减肥大战的同时,推高了相关药企在公开市场的市值。两款重磅GLP-1类减重产品的开发商——礼来和诺和诺德的股价也不断走高,超越强生,成为全球市值最高的两家药企。
礼来和诺和诺德在公开市场上的优异表现,在医药行业掀起了一场减重产品大战,大量资本和药企冲进这一领域。据Stifel,2024 年至 2019 年间,针对减重产品的风险投资额增长了 10 倍,今年预计将超过10亿美元。而当前正在开发和已经获批的减重产品有264个。
来源|CompaniesMarketcap.com,Bernstein,研发客分析,截至9月13日收盘
基于9月13日的收盘价,市值超过1,000亿美元的15家大药企中,7家已经通过自研或者交易拥有了新一代的减重产品(见上图),并寄希望于这些产品能帮助公司进一步推高市值。
关于交易及合作的讨论,欢迎关注第八届研发客临床年会(左右滑动查看讨论主题)。
更好的激动剂出现?
去年,诺和诺德的GLP-1明星产品司美格鲁肽销售额达到了212亿美元,成为全球最畅销的药物之一。公司股价也一路走高,超过100美元。
五年后,礼来GLP-1/GIP受体双重激动剂替尔泊肽上市,并报告了更为强劲的减重数据。今年二季度,替尔泊肽的销售额大幅增长至43亿美元。得益于这款药物的强劲表现,礼来今年两次提高了全年的销售预期,年初至今股价上涨超过50%,成为全球市值最高的药企。
患者接受GLP-1类药物治疗后一年半内的平均体重减轻情况 来源|Epic Research
相比而言,诺和诺德的司美格鲁肽在二季度的销售额仅有59亿美元,其中减重品牌Wegovy销售额比市场预期低了14%,因此引发股价暴跌。尽管如此,凭借这款重磅减重产品,诺和诺德目前仍然稳居药企市值第二位。
据FactSet,分析师预期到2026年,替尔泊肽的销售额将达到300亿美元,司美格鲁肽将超过400亿美元。为了获得销售持续的增长,两家公司正在投入巨资加快生产,解决供应问题。
利润如此丰厚的市场,吸引了更多大玩家进入。
罗氏在9月30日的Roche Pharma Day上,提到了对这个潜在价值高达1,000亿美元的大市场的兴趣。去年,罗氏以27亿美元收购Carmot Therapeutics获得了三款G蛋白偏向的GLP-1受体激动剂——CT-868、CT-388和CT-996。
来源|Roche
当GLP-1和GIP受体激活剂与相关受体结合后,环磷酸腺苷 (cAMP) 信号通路被激活,但同时ß-arrestin也会被募集到受体上,然后部分通过受体运输减弱 G 蛋白信号传导,导致受体内化(receptor internalization)和脱敏(desensitization),削弱了药物疗效。
为了最大限度扩大GLP-1和GIP受体激活剂的治疗窗口,Carmot 将产品设计成具有信号传导偏向性,以优先激活 cAMP,同时很少甚至没有 ß-arrestin募集,从而减少受体内化和脱敏,以延长药理活性。
5月16日,罗氏披露了CT-388(GLP-1/GIP受体双重激动剂)的1期临床研究数据。结果显示,24周时最高剂量组安慰剂调整后的体重减轻达到18.8%,当天公司股价上涨超过4%。这一数据也超过了6月恒瑞ADA上发布的同类药物HRS9531的2期24周减重数据(16.7%),以及已上市产品替尔泊肽(11.9%)和司美格鲁肽(8.0%),成为已发布24周数据中减重最多的产品。
未来的市场领导者
在新竞品出现的同时,减重市场领军公司也对正在研发的下一代GLP-1产品寄予厚望。
在3月的资本市场日上,诺和诺德透露,在研新药CagriSema正在开展的3期减重研究包括五个子研究,计划招募1.3万名参与者,今年晚些时候将报告第一个研究的数据。此前发布的 20 周的 1 期减重试验结果显示,CagriSema可减重 17.1%,超过了司美格鲁肽的 9.8%。
CagriSema是cagrilintide(胰淀素和降钙素双重受体激动剂)和已上市药物司美格鲁肽的组合制剂。诺和诺德希望胰淀素(amylin)类似物和 GLP-1 受体激动剂的互补的机制能增强食欲抑制,实现更好的减重效果。
礼来同样在做加法。
去年的ADA(美国糖尿病协会)年会上,礼来发布了同时靶向GLP-1、GIP和GCG(glucagon)的新药retatrutide的2期减重研究结果。最高剂量下,48周安慰剂调整后减重22.1%,是已发布48周数据中减重最大的药物。此外,24周的安慰剂调整后减重也达到16%。
安进的高管及其投资者对他们的减重药物MariTide(maridebart cafraglutide,AMG133)寄予厚望,期望MariTide能挑战两巨头的霸主地位。在5月的一季度业绩会上,公司CEO Bob Bradway暗示2期数据很好,“我们对 MariTide 这款差异化产品很有信心”。随后股价飙升了15%。
在已发布12周减重数据的药物中, MariTide减重幅度最大,最高剂量组达到了16%,优于在2a期研究中表现出色的GLP-1/GIP受体双重激动剂VK2735的13周数据(13.1%)。安进目前正在开展MariTide针对超重和肥胖人群的2期研究,预计年底将发布结果。
MariTide拥有独特的机制,是一款同时靶向两个靶点的抗体-肽共轭物,抗体部分抑制GIP受体,而与抗体结合的两个GLP-1类似物可激活GLP-1受体。
来源|Véniant, M.M., et al. Nat Metab 6, 290–303 (2024).
安进的机制研究表明,MariTide 能同时与 GIP 和 GLP-1的受体结合,从而触发 GLP-1受体 的早期受体内化(receptor internalization),增强 GLP-1 特异性血浆和胞内体膜 cAMP 的生成,从而导致快速、显著和持续的体重减轻,且不易出现体重反弹。
口服制剂:又一个战场
尽管减重效果不如肽类注射剂,但口服小分子制剂生产成本低,且使用方便,更适合作为快速减重后的长期维持治疗,因此成为各大药企角逐的又一个战场。
诺和诺德已经成功完成了司美格鲁肽的口服制剂的减重3期研究,但该公司更在意的是新的候选药物。其中,GLP-1/amylin受体双重激动剂amycretin(NN6487)的口服制剂。3月发布的1期研究初步结果显示,用药12周后,安慰剂调整后减重12.0%,诺和诺德股价应声大涨9%。
年初,礼来的CEO David Ricks在投资者会议上提到了口服非肽类GLP-1受体激动剂orforglipron。根据去年ADA上发布的2期数据,最高剂量组下26周和36周安慰剂调整后减重分别可达到10.6%和12.4%。
辉瑞的口服GLP-1受体激动剂danuglipron(PF-06882961)则命运多舛。在放弃开发代谢功能障碍相关性脂肪肝(MASH)适应症后,去年底又因为退出率超过50%而放弃了每日两次的剂型。不过,今年7月辉瑞表示,将继续开发剂量优化后的danuglipron每日一次的剂型。然而,此前每日两次剂型的2b期研究中,最高剂量组32周安慰剂调整后减重10%,相对于礼来的orforglipron并无优势。
罗氏从Carmot获得的CT-996是一款小分子的GLP-1受体激动剂,根据7月发布的初步结果,这款每日一次的药物能在四周内达到安慰剂调整后6.1%。受此消息影响,罗氏股价一度上涨7%,竞争对手诺和诺德和礼来的股价则分别下跌了5%和近4%。
阿斯利康同样选择从外部购入口服资产。去年11月,该公司花费1.85亿美元首付款从中国公司诚益生物获得了每日一次口服GLP-1受体激动剂ECC5004(AZD5004),目前正在开展2期研究,尚未公布数据。
潜在买家有哪些
为了尽快获得具有竞争力的产品,除了自主开发以外,大药企还积极开展交易。前文提到的罗氏和阿斯利康都是通过外部购买获得了减重候选药物。
不过,仍有不少大药企迄今为止尚无新一代的减重产品,如强生、艾伯维、诺华、赛诺菲和BMS等。此外,默沙东的GLP-1和GCG受体双重抑制剂efinopegdutide(MK-6024)当前仅进行MASH适应症的开发,这些公司不可能放弃减重领域这个大市场,未来很可能会通过购买有竞争力的资产进入该领域。
而已有资产的公司也不会停止交易。
9月初,礼来与Haya Therapeutics达成多年期合作,探索使用Haya的专有技术平台,寻找暗基因组中的长链非编码RNA(lncRNA)靶点,开发减重和代谢新药物。去年该公司还斥资19.3亿美元收购了Versanis,获得myostatin单抗bimagrumab,开发减重适应症。
诺和诺德在今年1月以2.35亿欧元获得了EraCal的临床前食欲抑制剂Era-379等多款口服创新机制的口服小分子减重药物。去年8月,该公司11亿美元收购Inversago,获得的大麻素1型受体(CB1)逆激动剂monlunabant(INV-202)。
另一方面,一些拥有不错数据的在研减重药物及其开发商很有可能是大药企未来的收购目标。例如,Viking的GLP-1/GIP受体双重激动剂VK2735,以及Altimmune 的 GLP-1/GCG受体双重抑制剂pemvidutide等。
可喜的是,多家中国公司在今年的ADA等会议上发布的减重在研产品数据也相当不错,如甘李药业的GZR-18、恒瑞的HRS9531、先为达的伊诺格鲁肽(Ecnoglutide,XW003)等,受到海外关注。未来,或许会有大药企与中国药企的减重资产交易出现。
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
总第2228期
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