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-Ascend Advanced Therapies任命John Chiminski为主席， Karen Flynn为独立董事 马里兰州罗克维尔 2025年3月14日 /美通社/ -- 从基因到GMP的先进疗法开发合作伙伴 Ascend Advanced Therapies（简称Ascend） 今日宣布，任命John Chiminski和Karen Flynn担任董事会非执行董事。 John将担任董事会主席，而EW Healthcare Partners已指派Karen作为其代表在公司董事会任职。 他们的领导力和深厚的行业专业知识将在Ascend提升能力、实现增长的过程中发挥关键作用。 John Chiminski在医疗保健和制药服务领域拥有超过三十年的领导经验。 他于2009年至2015年担任Catalent首席执行官，2016年至2022年担任主席兼首席执行官，并担任执行主席至2023年6月。 在其领导下，Catalent发展成为全球顶级CDMO（医药合同研发生产机构），扩展了自身服务能力，并大幅提升了在制药和生物技术开发及生产生态系统中的影响力。 他目前是QuidelOrtho（QDEL）的董事会成员，也是Abingworth的高级顾问。 "Ascend正处于增长的关键时期，我非常高兴能为团队提供支持，共同打造世界级的基因疗法CDMO，"Chiminski表示， "凭借正确的战略、投资和卓越运营，Ascend完全有能力成为先进疗法领域的领先合作伙伴。" Karen Flynn为Ascend董事会带来了超过三十年的商业和运营经验。 最近，她在Catalent担任BioModalities部门临时总裁。 在此之前，Karen曾在Catalent担任首席商务官和生物制剂部总裁。 在Catalent任职之前，她曾担任West Pharmaceutical Services的高级副总裁兼首席商务官，并担任药品包装系统业务总裁。 她目前在Quanterix Corporation（QTRX）、Sotera Health Company（SHC）、Stevanato Group和Germfree Laboratories（EW Healthcare Partners旗下投资组合公司）的董事会任职。 "凭借 2024年末ABL, Inc.的加入 以及EW Healthcare Partners的投资，Ascend网络能为基因疗法、溶瘤病毒疗法、疫苗、免疫疗法以及政府客户在从开发到灌装/完成的所有阶段提供支持，"Flynn表示， "工艺开发、优化以及即将在 德国慕尼黑打造完成的GMP质量控制功能，将与位于佛罗里达州阿拉楚阿的GMP设施 以及位于马里兰州罗克维尔的公司总部相辅相成。 这是世界一流的服务方案，旨在为客户提供长期支持。" "热烈欢迎John和Karen加入董事会。 John和Karen带来了卓越领导力、战略专长和行业知识，这将有助于塑造我们的未来，"Ascend首席执行官Mike Stella表示， "他们的指导和丰富经验对于我们继续创造先进疗法，并积极扩展公司的能力将起到关键作用。" Ascend专注于高质量且具有成本效益的基因治疗开发和制造。 继2024年底与EW Healthcare Partners及其投资组合公司ABL, Inc.建立合作伙伴关系后，Ascend在美国和欧洲的多处设施扩大了 商业化生产、工艺开发和分析功能 。 如要加入Ascend，请访问： www.ascend-adv.com或在 LinkedIn上关注我们。 如要安排时间交流，请发送邮件至 business@ascend-adv.com。 Ascend Advanced Therapies（Ascend）是一家从基因到GMP的CDMO（医药合同研发生产机构），专注于高质量且具有成本效益的先进疗法开发与生产。 公司拥有经过扩展的商业设施和多功能平台，可支持基因疗法、溶瘤病毒疗法、疫苗和免疫疗法的开发与生产。 以治疗开发经验为基础的协作式CMC方法有助于该团队引导客户从临床试验完成商业化，同时平衡产量、质量和成本。 投资者包括 EW Healthcare Partners、 Monograph、 Abingworth、 Petrichor、 DCVC Bio、 4BIO Capital、 Cathay Health、 Ajinomoto、 Deerfield和 Digitalis Ventures。 如需了解更多信息，请访问 www.ascend-adv.com。

2025年3月11日，东曜药业股份有限公司（“东曜药业”或“本集团”），发布截至2024年12月31日的经审核全年业绩。   一 2024全年业绩及里程碑亮点   •公司业绩超预期，全年营收超十亿，至人民币1,098,329千元，同比增长41%。产品销售收入为人民币877,410千元，同比增长39%，这主要贡献来自于核心产品朴欣汀®（贝伐珠单抗注射液）销量的稳步增长。CDMO/CMO业务收入人民币207,133千元，同比增长47%。造血能力持续增强，经营活动现金净额连续三年持续正向，2024年达人民币116,403千元。 •CDMO战略转型成果显著，自研产品销售也稳步提升。2024年首次实现扭亏为盈，全年净利润达人民币34,757千元。 •CDMO业务呈现强劲发展潜力，漏斗效应明显；得益于前沿的技术平台，强化前端引流，早期项目大幅增加。全年新增项目58个，其中ADC项目48个，累计至153个项目。全年成功获得2个Pre-BLA（上市前关键临床及新药申报阶段）项目，累计在手8个，充分展示了公司CDMO后期商业化项目卓越能力，强化公司未来收入预期潜力。在手已签约未完成订单达人民币1.91亿元，同比增长39%。 •公司高标准质量管理体系获得了国内外业界广泛的认可，已通过多次药监部门生产现场核查和多国家GMP符合性检查以及多次客户和第三方咨询机构的GMP检查。仅2024年，公司共就接受了38次GMP审计，其中包含7次官方GMP审计（3次国外、4次国内），和2次欧盟QP审计（其中1次零缺陷通过），取得了哥伦比亚、埃及以及印度尼西亚等国家的GMP证书。与此同时，公司还取得了日本PMDA外国制造业者认定证书，这意味着东曜药业的生产线与质量体系符合日本医药产品质量以及安全性标准。此外，公司还多次配合客户完成海外合作方MNC药企的检查以及机构检查，成功配合客户完成授权并获得高度认可。   二 上市产品销售持续增长 贡献稳定现金流 2024年，东曜药业持续专注生物药CDMO，聚焦核心业务，通过对在研管线的精简，使本集团新药研发费用持续下降，积极推进已上市产品销售，有效改善公司的现金流，并里程碑式实现扭亏为盈。 朴欣汀®（贝伐珠单抗注射液） • 销售持续增长，全年销量同比提升42%。 • 积极推进海外上市注册申请，截至2024年12月31日，已经启动34个海外国家的上市注册申请工作，已有20个国家的申请获得受理，预计在2025年完成首个海外国家获批，打开海外市场。   三 CDMO业务呈现强劲发展潜力 漏斗效应明显 东曜药业凭借稀缺的商业化产品生产经验及高端的一体化产业平台，目前已累积百余个国际标准的抗体、ADC及XDC项目执行经验，拥有卓越的综合服务能力。 •全年CDMO/CMO收入人民币207,133千元，同比增长47%，其中ADC项目收入占比86%（含抗体生产）。 左右滑动查看更多 •公司凭借前沿的技术平台，加强项目前端引流能力。全年新增项目58个，其中48个为ADC项目。 •公司累计至8个Pre-BLA（上市前关键临床及新药申报阶段）项目，其中全年新增2个。 •与海外相关的临床期订单持续增加，多次配合客户完成海外合作方MNC药企的检查并成功授权。 •伴随项目高质量交付结果，公司审计数量持续攀升，其中跨国药企访问时，均给出正向反馈，对公司质量体系高度认可。良好的客户及监管机构审计结果，验证了公司从临床到商业化生产的服务能力。   四 以国际标准衡量自身 成为国际认可的CDMO服务商 01 持续强化国际化质量体系建设 •公司满足中国/美国/欧盟GMP标准的质量管理体系，获得了国内外业界广泛的认可。 •可靠的质量体系是助力客户项目成功的关键。仅2024年，公司共就接受了38次GMP审计，其中包含7次官方审计和2次欧盟QP审计。 •已取得日本PMDA（医药品医疗器械综合机构）的外国制造业者认定证书，开启日本CDMO服务全新篇章。 •多次配合客户完成海外合作方MNC药企的检查并成功授权。 02 专注打造符合客户需求的技术平台 •与糖岭生物共同开发GL-DisacLink® ADC糖定点偶联技术平台，深化探索，扩大应用，持续引流。 •与合作伙伴达成战略合作，引入“OS一步偶联”及HydroTrio技术。 •自主推出的细胞株构建技术平台BDKcellTM，提供高产量、高质量的稳定细胞株，抗体表达量最高可达12g/L，已经助力多种抗体的开发。 03 灵活多样的产能 •公司拥有 4 条（2条抗体，2条ADC）完整的国际一线品牌商业化产线，包括5个原液车间（包含非毒偶联原液车间），4个制剂车间。 •公司第二条高端的ADC商业化制剂线的建成及投入使用，已顺利完成数十批次的生产，其中包括数个Pre-BLA项目。 •公司生物药CDMO总体规模位居国内前列，更是国内一站式ADC CDMO产能领先的企业。 04 持续建设CDMO团队能力 •为满足CDMO业务快速发展，推动团队成员学历层次持续进阶，CDMO团队中本科及以上占75%。 •提升核心业务能力，ADC CDMO团队同比增幅17%，其中硕博学历占比85%，确保项目高质量推进。 •核心高管团队平均拥有15+年海外知名跨国企业工作经验。 财务详情 •营业收入为人民币1,098,329千元，较2023年度的人民币780,629千元增加人民币317,700千元，增幅为41%。 •研发费用人民币79,313千元，由2023年度的人民币103,890千元减少人民币24,577千元，主要系产品管线精简，研发资源进一步向ADC CDMO工艺开发、技术创新聚焦所致。 •销售开支为人民币606,711千元，由2023年度的人民币441,019千元增加人民币165,692千元，主要系因拓展市场需求带来的人员费用及活动费用增加，及自研产品销量增加导致营销推广费用同比增加所致。 •一般及行政费用为人民币81,375千元，由2023年度的人民币68,310千元增加人民币13,065千元，主要系因公司规模扩展、提升管理体系所致。 •经营活动现金净流入为人民币116,403千元；净利润为人民币34,757千元，2023年度则为净亏损人民币37,757千元，2024年首次实现扭亏为盈。 关于东曜药业股份有限公司 东曜药业从事抗体及ADC药物开发10多年，公司于2019年在香港联交所主板上市，2020年全面转型，致力于成为全球药物开发领域专业CDMO合作伙伴，提供生物药开发到生产一站式解决方案。 东曜药业拥有从研发、工艺开发、临床试验、注册报批到商业化生产的全流程经验，建立了完整的抗体、蛋白、ADC及XDC技术平台，具备生物药与偶联工艺和放大的核心技术优势，以及药物关键质量属性的自主分析能力，保证产品高质量开发。 在生产方面，东曜药业拥有多条集抗体、蛋白、ADC及XDC原液(包含非毒偶联)及制剂于一体、国内产能领先的生物药商业化生产线，抗体产能达万升级以上，并有商业化产品在线生产。 在质量体系方面，东曜药业质量管理体系满足中国、美国、欧盟申报要求，通过国家药品注册生产现场和GMP质量管理体系核查，具有丰富的产品上市注册核查经验，已为客户提供百余个抗体、蛋白、ADC及XDC项目的中美欧工艺开发、临床申报及生产服务。 东曜药业秉持“以品质 助创新 共成长”的服务理念，为产品高质量研发与商业化生产保驾护航，赋能合作伙伴，共创双赢。

“ 点击蓝字 关注我们 陈蕾 硕士、主任药师，负责中国药典药用辅料和药包材标准制修订管理工作，中国药学会药用辅料专委会委员。以第一作者或通信作者在核心期刊发表论文50篇，参与课题获国家市场监督管理总局、 中国药学会等颁发的科技成果奖。 基于ICH指导原则的药用辅料元素杂质风险管理与评估 PPS  王粟明1，宋郁2，陈蕾3* （1. 亚什兰（中国）投资有限公司，上海 200233；2. 默克化工技术（上海）有限公司，上海 200126；3.国家药典委员会,北京 100061） [摘要] 评估药用辅料的元素杂质是控制药品安全的重要一环。基于国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布的指导原则和质量风险管理的理念，采用ICH Q3D元素杂质指导原则对药用辅料元素杂质进行有效风险评估的方法，可用于药用辅料和药品研发及生产实践。通过药用辅料中元素杂质的来源及其对药品安全性的影响研究，提出系统性的风险管理流程，包括风险评估、风险控制、风险沟通和风险回顾4个关键步骤。引用具体案例分析药用辅料元素杂质风险评估的实际操作方法，展望相关风险管理工具的应用前景和药用辅料质量管理的持续改进。 药用辅料是药品生产中重要的组成部分，一般在预定剂量下不发挥治疗效果，但可以起到改善活性成分递送的作用。药用辅料不但有利于提高药物稳定性，且对于增溶、助溶、缓释或控释等也发挥了重要作用，因此，药用辅料是影响药品质量、可及性、安全性和有效性的关键因素。药用辅料中引入元素杂质的来源包括药用辅料本身存在的杂质、合成反应中催化剂的残留及生产设备和包装系统等。药用辅料中元素杂质的量直接影响最终制剂中元素杂质的量，因此评估药用辅料的元素杂质成为控制药品安全的重要一环。此前全球范围内对如何评估或量化药品（包括药用辅料）的元素杂质没有清晰统一的原则，直至国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布了《ICH Q3D：元素杂质指导原则》（以下简称ICH Q3D），再配合ICH发布的一系列与质量风险管理相关的指导原则，如ICH《Q9：质量风险管理》（以下简称ICH Q9）、ICH《Q10：药品质量体系》（以下简称ICH Q10）等，元素杂质的风险管理、风险评估等方法更加系统完善。本文旨在根据ICH相关指导原则，基于质量风险管理的理念，探讨如何采用ICH Q3D对药用辅料元素杂质进行有效的风险评估，为药用辅料和药品的研发及生产提供实践参考。 1 药用辅料元素杂质的风险管理 世界卫生组织（WHO）在2023年3月29日发布的《药用辅料GMP》指导原则草案中要求，在药用辅料的生产和控制中应用风险管理原则[1]，辅料生产商必须识别和评估与药用辅料的生产和控制、包装、贮存、重新包装和分销相关的风险。风险管理的基本要求是建立可以识别、评估和控制质量风险的一个系统程序，药用辅料的风险管理重点关注药用辅料的质量和药用辅料对制剂和患者安全的潜在影响[2]。 ICH Q3D 鼓励以ICH Q10 中所述的质量体系和管理职责为基础，在药品生命周期的每个阶段均使用基于科学和风险的方法，从而促使药品整个生命周期的持续改进[3-4]。药用辅料元素杂质的风险管理不仅体现了全生命周期管理的理念[5]，也是质量分析和质量管理工具的综合运用。具体来说，风险评估过程中需通过ICH Q3D的分析工具来识别潜在危害；通过ICH《Q2：分析方法验证》（以下简称ICH Q2）对具有风险的元素杂质定性、定量，为风险分析和风险评价提供准确数据[6]；必要时，已确认的高风险元素杂质需要通过ICH 《Q6A：质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和可接受标准：化学药物》和《Q6B: 质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准》进一步限制和传递；同时兼顾ICH Q4B 在不同区域的药典转化实施情况。因此，药用辅料中元素杂质的控制策略需要风险管理作为基础[7]，同时也需要不同的分析工具予以支撑。 元素杂质风险管理一般需要关注4个重要步骤，包括风险评估、风险控制、风险沟通和风险回顾。 1.1 第 1 阶段为风险评估 风险评估一般至少包含危害识别、风险分析和风险评价3个步骤。 危害识别解决的问题是“可能的危害是什么”，并包括可能的后果。关于“可能的危害是什么”可通过ICH Q3D的风险评估体系获得，根据ICH Q3D 风险元素分类和每日允许暴露量（permitted daily exposure，PDE[8]），结合药用辅料的生产工艺控制和目标应用范围，初步识别包含已知来源和潜在来源的元素杂质。在这一阶段，药用辅料生产企业可通过差距分析对药用辅料的来源、原料、过程控制、生产工艺等环节进行风险识别、风险归类和分类标识。评估已知风险是风险评估过程的初始步骤。一旦确定了危害，就应该采取风险评估程序进行评估和制定控制策略。如风险评估过程未识别出任何潜在的元素杂质，也应记录风险评估结论和支持性信息及数据。如风险评估过程识别出一个或多个潜在的元素杂质，对于该过程中识别出的任何元素杂质，风险评估均需考虑元素杂质来源多样性，并记录评估结论和支持性信息。药用辅料的元素杂质风险评估过程中可借鉴药品的风险评估程序，建立风险识别数据数列。支持该风险评估的数据来源包括但不限于已经公开发表的文献、历史研究数据、先验知识、相似生产工艺数据、供应链的信息或数据、原料的检验和成品的检验。影响潜在杂质水平的因素也需在风险评估中予以识别和考虑，如这些因素包括但不限于在后续工艺过程中清除元素杂质的有效性、元素的天然丰度（对于非有意添加类的元素尤为重要）、特定来源的元素杂质浓度范围的先验知识和终端产品的组成，如预混、共处理药用辅料。 在危害识别之后，风险分析可提供与已识别的危害相关的风险水平。根据所选择的风险分析工具，确定该分析为一个定性或定量的过程，将危害的严重程度与发生的概率联系起来。某些分析工具和适当的分析方法，如根据ICH Q3D、ICH Q2建立的有效准确的方法，可增加检测危害的能力（可检测性）[9-10]，以提供对风险程度正确的客观评价。 一旦风险分析完成，风险评价用于将确定的风险水平与已建立的风险标准进行比较。风险评价考虑的基本问题与风险程度相关，如风险严重性、发生的可能性以及在评估时的可检测性。例如，药用辅料中所有来源的总元素杂质水平始终低于PDE的 30%，只要对数据进行适当的评估并证明对已知元素杂质进行足够的控制，则不再需要额外的控制[11]。若风险分析无法证明某些特定元素杂质水平低于设定的控制阈值，可通过建立质量控制方法来确保药品中元素杂质的水平不超过PDE值。如果无法提供元素杂质水平低于控制阈值的证明，可通过提供3 批代表性生产规模或6批代表性中试规模的数据，来评估元素杂质的报告水平及其可能的变异性。对于一些具有固有变异性的组分，如矿物来源或天然植物来源组分，除了使用控制阈值外还需要额外的数据支持[12-15]。 风险评估的结果可通过多种方法进行总结和记录，包括以表格、文字形式对风险评估进行考虑，对结论进行总结。总结应明确元素杂质、来源及必要的控制方法和验收标准[16-17]。 1.2 第 2 阶段为风险控制 根据风险评估的结论，需要做出决定，要么接受风险水平，要么采取措施将风险降低到可接受的水平。通过一些问题来指导风险控制决策：如风险是否高于可接受的水平？什么措施可以减少或消除超过可接受水平的风险? 如何在减少影响所需的利益、风险和资源之间取得适当的平衡?风险降低后是否会引入新的风险? 例如，药品中所有来源的总元素杂质水平（EI）始终低于PDE的30%，通过对数据进行科学、有效和适当的评估，证明已对元素杂质水平进行了充分控制，确保药品安全性，则无需额外的批次检验控制。如果风险评估结论不能体现其元素杂质水平始终在控制阈值以下，仍然需要通过建立元素杂质控制方法的方式，确保药品中元素杂质水平不超过PDE。基于上述原则，药用辅料元素杂质的风险控制策略见表1。 药用辅料企业应正确的评价其药用辅料的应用和对制剂的影响，并将评估的风险传递给客户，以确保风险不会高到对药品质量产生负面影响；反之，应考虑降低风险，包括降低概率、增加可检测性或两者的任何组合[18-19]。通过改变原料、水、包装系统、工艺、设备、措施等降低风险；也可以通过更可靠或更灵敏的质量控制测试来提高可检出性[19]，例如增加生产过程中关键控制点在线测试，扩大药用辅料成品取样等[20]。一旦做出了降低风险的决定，就应再次进行风险分析，以评估降低风险措施的实施是否给药用辅料带来了新的风险[21]。对风险分析结果的审查应显示风险已降低到可接受的水平或根据成本/效益分析得出的相应水平。任何重大变更风险影响的评估、假设和结果应与变更控制过程相一致[22-23]。如有必要，应采取适当的措施以减轻进一步的风险。ICH Q3D中也建议根据ICH Q6A原则对元素杂质进行定期检测，以建立历史数据数列， 便于进一步分析和采取行动。 1.3 第 3 个阶段为风险沟通 风险沟通包括对前2个阶段的结论的传达，涉及与利益相关方和受影响方分享风险评估和风险控制的结论。一般包括内部相关方和外部相关方，如现场和公司内实施风险降低措施或受其潜在影响的操作人员和部门人员。特别重要的是在变更管理（变更控制）下进行的风险减少活动也是风险沟通的重要部分[24]。受影响的活动可能包括生产、质量控制、质量保证、内部审核、营销等方面的变化。外部利益相关方包括可能受风险影响的客户和意识到风险的监管机构。 1.4 第 4 个阶段为风险回顾 完成前3个阶段并不意味着风险评估的结束，第4个阶段的风险回顾也很重要。风险回顾包括定期审查元素杂质实测的累计数据或质量标准，以确保其结论仍然有效；确定执行风险评估的最大时间间隔；应特别关注已评估的元素杂质风险导致的客户投诉、成品药用辅料测试失败的情况、已减轻的偏差和可能影响药用辅料质量的重大变更等[25]。 无论采用何种评估方法，均应定期对所有风险评估程序进行回顾与再评价。有效风险管理的全流程，也是控制未知风险的过程。随着科学和技术的发展，可定期实施回顾性研究和考察等行动来控制或降低未知风险发生的可能性。动态化的元素杂质风险管理是实现药用辅料质量持续提升的关键。 2  ICH Q3D 的基本理念 ICH 在2014 年首次发布了Q3D，该文件界定 了24种元素通过口服、注射及吸入方式给药时的 PDE，同时提供了详细的元素杂质分析与评估方法及 研究策略。2022年ICH对该Q3D指南进行了更新， 推出了Q3D（R2）版本。此次修订中，针对金（Au）、 银（Ag）及镍（Ni）这3种元素在附录 3中的PDE 值进行了调整，并且修订了Au和Ag在附录2下的具体规定。此外，新版还新增了附录 5，专门针对皮 肤及透皮给药途径下元素杂质的安全限度提出要求。从适用范围上来看，ICH Q3D适用于新制剂以及含已有原料药的新制剂，此外，该指导原则也适用于纯化的蛋白质、多肽（无论是重组还是非重组来源）及其衍生物产品。因为生物制品的原液含有元素杂质风险低，通常不需要对生物制品原液的元素杂质进行特殊控制。当生物制品原液含有合成结构（如抗体药物偶联物）时，则需要对小分子部分的元素杂质的控制方法进行评估。对于生物制品制剂，则需考虑在生产过程中元素杂质的潜在来源（如药用辅料）和其他环境性来源。化学合成的多肽、多聚核苷酸、寡糖等药品的元素杂质风险评估均在控制范围内。ICH Q3D 不适用的范围则包括植物药、放射性药物、疫苗等。因为这些产品的生产过程中一般不使用催化剂或试剂，并且在生产过程中大部分使用纯化步骤，例如提取、层析或超滤等，可以清除引入的元素杂质，所以这类产品含有元素杂质的风险较低。另外，ICH Q3D 也不适用于临床研发阶段的药品。 ICH Q3D 强调基于风险的方法来控制药品中的元素杂质。该指导原则详细说明了对药品中元素杂质进行风险评估的3个步骤：1）鉴定原料药、药用辅料、生产工艺等元素杂质的潜在来源；2）实验测定或评估各种来源的元素含量，并将其与允许的 PDE 限值进行比较；3）记录风险评估结论，必要时制定控制策略[9]。可见，风险评估中需要考虑的潜在元素杂质来源有原料药、药用辅料、水、生产设备和包装系统（见表2），其中，制剂中使用的原料药和药用辅料通常是药品中元素杂质的主要来源。尽管不是有意添加，有些元素杂质也可能出现在某些原料药和（或）药用辅料中，这些元素被引入到药品中的可能性也应在风险评估中反映。例如，对口服给药途径，风险评估应评估药品中是否可能存在1类和2A类元素杂质；对注射和吸入给药途径，风险评估应评估是否可能存在1类、2A类和3类元素杂质。 3 基于ICH Q3D的药用辅料元素杂质风险评估基本原则 依据元素的毒性和在药品中出现的概率，ICH Q3D按照风险等级从高到低将其分为1类、2A类、2B 类、3类及其他类别（见表3）。 药用辅料元素杂质进行风险评估总结和制定控制策略时[26-27]，通常有4种情况（见图1）：第1 种无元素杂质，第2种低于控制阈值（即PDE的 30%），以上2种情况一般无需制定特定元素的质量 95 标准，除非制剂有特殊要求。第3种是超过控制阈值，即超过PDE的30%，但不超过PDE，这种情况可以将特定元素定入质量标准。第4种是超过PDE，这种情况下则需要改进工艺或增加纯化步骤，控制工艺过程或上游的杂质使其小于PDE值，并对元素杂质进行定期检测。因技术工艺不可避免等原因无法降低至PDE值的，应根据元素杂质类别，制定相应的质量控制标准，并准确传达给制剂生产企业，进一步通过过程工艺控制、配方形式等降低其风险[28]。 总之，ICH Q3D 的 PDE报告水平是制剂中元素杂质的符合性报告水平。该报告水平并不直接适用于药用辅料的元素杂质控制限度，其PDE报告水平可作为药用辅料风险评估的参考标尺。药用辅料元素杂质风险评估中，应考虑实测或预测的潜在元素杂质水平相对于其PDE值的显著性。 在药用辅料中，可以将药品既定PDE的 30% 设定为参考控制阈值，以此作为衡量实测元素杂质水平显著性的标准。这个参考控制阈值有助于判断是否需要采取额外的控制措施。虽然药用辅料中的元素杂质限度可以高于PDE报告水平，但必须按照要求向制剂生产企业准确传达元素杂质的控制情况。如果通过所有来源进入药品的总元素杂质水平始终低于PDE的 30%，并且经过适当的数据评估，能够证明已对已知元素杂质进行了充分控制，则无需再进行额外的批次检验控制。然而，如果风险评估无法保证某个元素杂质水平始终低于设定的控制阈值，则必须建立相应的控制方法，以确保药品中的元素杂质水平不超过PDE值。 4 药用辅料元素杂质风险评估研究实例分析 为了更好地理解药用辅料元素杂质风险评估的研究思路和策略，本文通过一个具体案例进行详细说明。该案例涉及某公司生产的药用辅料M，该辅料通过化学合成生产，主要用于注射用途。生产过程中使用的起始物料、溶剂和催化剂包括葡萄糖、甲胺、氢气、雷尼镍和甲醇；生产步骤主要包括化学反应、过滤、结晶、离心、干燥和包装；接触的设备主要有反应罐、过滤器、结晶罐、离心机、干燥器等，材质均为316L不锈钢；包装的容器为聚乙烯袋。根据ICH Q3D的风险评估元素列表，对于注射用途的产品，需要重点考察的元素包括1类元素镉（Cd）、铅（Pb）、砷（As）和汞（Hg），2A 类元素钴（Co）、钒（ V）和镍（ Ni），3类元素锂（Li）、 锑（Sb）和铜（Cu）。 4.1 危害识别 按照风险评估的步骤，第一步是对药用辅料M成品中可能存在的元素杂质风险进行危害识别。ICH Q3D 指南提供了一个鱼骨图，列出了产品中元素杂质的潜在来源，包括原料、辅料、设备、密封包装系统和水。基于辅料M的特性，重点评估了以下几个方面。 4.1.1 起始原料 葡萄糖和甲胺：通过供应商提供的信息和数据进行评估，确认在它们的生产过程中没有使用有意加入的金属元素和催化剂，因此没有元素杂质的引入。 4.1.2 生产过程用物料 雷尼镍催化剂：用于促进氢化反应，由镍（90%~95%）和铝（5%~10%）组成的合金催化剂。镍和铝作为已知元素杂质需要严格控制。氢气：通过供应商审计得知，其生产过程中使用了催化剂镍（Ni）和钼（Mo）。甲醇：生产过程中使用了铜（Cu）、锌（Zn）及铝（Al）作为催化剂，通过蒸馏提纯产物。 4.1.3 产品的生产设备 生产设备材质为316L不锈钢，主要考察引入的镍（Ni）、铬（Cr）、钼（Mo）、铁（Fe）、锰（Mn）等元素。其中，镍（Ni）作为不锈钢中的重要成分，需要特别关注其对药用辅料的影响。 4.1.4 包装密封系统 聚乙烯袋：用于食品包装，符合欧盟委员会法规指令10/2011《关于与食品接触的塑料材料和制品的要求》。在欧洲药典中，聚乙烯被描述为适用于药用包装的聚烯烃材料。由于辅料M为固体，不存在从包装密封系统向产品中引入元素杂质的情况，因此不再进一步考虑。 4.2 风险分析 风险分析的重点在于全面评估药用辅料M中可能引入的元素杂质总量，确保最终产品的安全性和质量。为了实现这一目标，需要对可能存在的元素杂质来源进行全面分析，这些来源包括但不限于起始物料、生产过程中使用的各种物料、生产设备以及密闭容器系统等。通过详细地逐一分析这些来源，可以更准确地识别出哪些环节可能会引入杂质，从而采取相应的预防或控制措施。 在本案例中，采用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）来检测产品的注射剂中需检测的常规10类元素，具体为1类元素杂质：砷（As）、镉（Cd）、汞（Hg）、铅（Pb）；2A类元素杂质：钴（Co）、镍（Ni）、钒（V）；3类元素杂质：锂（Li）、锑（Sb）、铜（Cu）。此外，还需特别关注生产过程中使用的物料可能引入的特定元素杂质，如雷尼镍催化剂可能引入的镍（Ni）和铝（Al）；氢气可能引入的镍（Ni）和钼（Mo）；甲醇可能引入的铜（Cu）、锌（Zn）和铝（Al）。同时，还需要考虑生产设备材质（如316L不锈钢）可能引入的元素，如镍（Ni）、铬（ Cr）、钼（Mo）、铁（Fe）、锰（Mn）等。 通过这种方式，可以有效地监控和管理药用辅料M及其生产过程中的元素杂质风险，保证药品的安全性和有效性。在实际工艺验证过程中，对3次验证批次的元素杂质进行了风险评估（见表4）。结果显示，镍（Ni）和铝（Al）是检测出有元素残留，除镍（Ni）和铝（Al）外，ICH Q3D中列出的其他元素未检出。 4.3 风险评价 风险评价通过综合药用辅料M全生命周期管理中的特定数据，并结合制备工艺中获得的信息，识别在药用辅料中可能观察到的元素杂质。将ICH Q3D所规定的30% PDE设为参考控制阈值，用作评估实测元素杂质水平显著性的指标。通过案例评估结果显示，药用辅料M中可能存在的高风险元素杂质是生产中估计添加的催化剂中所含的镍（Ni）和铝（Al）。在多批次检测中，这些元素杂质均有残留，但均不高于控制阈值，因此不需要额外的控制措施，也无需收录在质量标准中。 4.4 风险回顾 为了确保产品质量，公司决定每年进行3批次镍（Ni）和铝（Al）的含量检测，以确定是否有超过控制阈值的情况。一旦发现超过控制阈值，将采取相应的控制措施通过上述详细的危害识别、风险分析、风险评价和风险回顾，确保药用辅料M在生产过程中对元素杂质的有效控制，保障产品的质量和安全性。 5 结语与展望 药用辅料生产企业在进行实际风险评估时，可以采用公认的风险管理工具和（或）内部程序（如标准操作规程）来进行风险的评估与管理。ICH Q9 中列出了一些常用的风险管理工具，包括但不限于：失效模式与效应分析（FMEA）、失效模式与效应及关键性分析（FMECA）、故障树分析（FTA）、危害分析与关键控制点（HACCP）、危害与可操作性分析（HAZOP）、初步危害分析（PHA）、风险优先级排序与筛选以及其他辅助性统计工具。质量风险管理方法和支持性统计工具可以组合使用（例如概率风险评估）有助于元素杂质风险管理原则的灵活应用[29]。元素杂质风险管理的严格性和规范性应与当前的知识和技术水平相匹配，并与需要解决问题的复杂性、不确定性和重要性相适应。 ICH Q3D 作为国际通用的药品元素杂质控制指南于2014年被ICH推荐在成员国中使用。我国于2017年6月加入ICH，于2020年1月通过发布 ICH 适用性公告采用ICH Q3D（R1），并明确“公告发布之日起6个月后开始的药学研究适用该指导原则”，即从2020年7月之后新上市药品需按照 Q3D（R1）开展研究。从此，ICH Q3D在我国开始 进入实施阶段。2023年1月国家药品监督管理局发布公告并决定自2023年7月29日开始，新的药学研究适用Q3D（R2），同时停止实施Q3D（R1）。从药典层面来看，欧、美、日等国家及地区的药典均已引入ICH Q3D理念，并在相应凡例、通则、各论中进行转化。中国药典将在2025年版中从通则的角度全面引入ICH Q3D，各论的转化实施也在推进中。 药用辅料中元素杂质的报告水平不等同于药品的最终控制水平[30]，ICH Q3D中也明确指出，药品可根据ICH Q3D的方法1、方法2a或方法2b确定药物制剂的最终元素杂质控制水平[31]。ICH Q3D指导原则虽然不直接应用于药用辅料，但由于制剂需要进行元素杂质风险评估，药用辅料供应商一般会被要求提供相应的元素杂质信息。我国药用辅料行业可参照中国药典、药品审评和GMP的技术文件，药用辅料协会的团体标准等开展元素杂质评估，并提供元素杂质风险评估报告给制剂企业，作为风险控制、风险沟通和风险回顾的基础。 药用辅料元素杂质风险管理要求较高，不仅需要理念上的更新和流程制度上的保障，也需要精密的仪器设备和科学的检测方法开发，比传统的湿化学法重金属检测更具挑战性[32]，但药用辅料元素杂质风险评估有利于药品的整体风险管理，可为患者用药安全提供更好的保障[33]。 参考文献： [1] WHO. 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