Collins Co., Ltd.

Phare Bio and Collins Lab are working to develop an inaugural open-source database dedicated to AI-driven antibiotic discovery. Credit: Gorodenkoff/Shutterstock. Phare Bio, in collaboration with MIT’s Collins Lab and Harvard’s Wyss Institute, has received $27m from the Advanced Research Projects Agency for Health (ARPA-H) to advance its AI-powered drug discovery platform and develop new antibiotic classes. The funding aims to address the critical need for new antibiotics amidst the growing antimicrobial resistance (AMR) crisis, which poses a significant threat to global health. The recent breakthrough in generative AI-based antibiotic design by the company, alongside the Collins Lab, signifies a significant leap in the ability to customise and precisely develop new antibiotics. The ARPA-H grant will facilitate several key developments at Phare Bio and Collins Lab. They plan to generate millions of new training data points across various drug development parameters, such as toxicology and drug metabolism. The companies will enhance the clinical precision of AI-based drug discovery efforts. See Also: “PBMs favour high list prices”- Novo Nordisk CEO targets PBMs in US Senate hearing Telix acquires RLS Radiopharmacies to expand US manufacturing presence Phare Bio CEO and president Dr Akhila Kosaraju said: “The AMR crisis is accelerating, but with this collaboration with ARPA-H, another door is opening. “These funds allow Phare Bio to add unprecedented clinical precision to our generative AI discovery platform and develop the novel and specific antibiotics that patients and physicians so vitally need.” Phare Bio and Collins Lab aim to create the first open-source database for AI-based antibiotic discovery by sharing their expertly curated datasets. This initiative is expected to propel the research efforts of the next generation of antibiotics researchers. The collaboration will also incorporate up to ten new “filters” into Phare Bio’s generative AI drug discovery engine. These filters will be designed to produce new and targeted antibiotics for specific bacterial diseases, including pneumonia, drug-resistant urinary tract infections and sepsis. The funding will also support the progression of 15 new AI-generated preclinical antibiotic candidates.

在当今生物医药领域的前沿，合成生物学、AI制药正在开辟新的药物发现路径。 而合成生物学与AI制药的结合，更为药物研发带来了深远的积极影响。人工智能在药物设计方面的应用，通过预测靶点蛋白的三维结构和药物与蛋白质的相互作用，极大地提升了药物设计的精确度和效率。合成生物学则通过“设计-构建-测试-学习”（DBTL）循环，实现了对生物系统的工程化改造，这种系统化的方法论与AI的数据分析和模式识别能力相结合，进一步加速了药物的发现和开发过程。 这场科技革新的浪潮中，Integrated Biosciences公司以其突破性的研究和创新技术脱颖而出。Integrated Biosciences成立于2022年，专注于利用合成生物学和人工智能驱动的小分子药物发现平台，开发针对与年龄、衰老相关疾病的下一代治疗方法。公司由Felix Wong博士和Max Wilson博士领衔创立，不仅汇聚了来自麻省理工学院、哈佛大学和普林斯顿大学的顶尖科学家，更吸引了包括诺贝尔化学奖得主在内的豪华顾问团队，致力于寻求针对老年相关疾病的革命性治疗方案。 诺奖得主协助创办，聚焦多种老年疾病 随着全球人口老龄化的加剧，与年龄相关的疾病治疗需求日益增长。由此，Integrated Biosciences应运而生，旨在通过合成生物学和AI的协同效应，推动药物发现进程。公司的研究重点在于探索与年龄相关的细胞应激反应，这些反应与多种老年疾病的发展密切相关。通过构建虚拟的细胞应激模型，Integrated Biosciences能够在硅片上模拟复杂的生物过程，进而利用AI的强大计算能力，从庞大的化合物库中筛选出潜在的有效药物分子。 Integrated Biosciences的创始团队比较年轻。联合创始人Felix Wong博士拥有哈佛大学的数学、计算机科学和物理学学位。他曾获得 NIH K25 指导定量研究职业发展奖，并入选2023年福布斯 30 位 30 岁以下医疗保健行业精英榜。 另外一位联合创始人兼科学顾问委员会会员Max Wilson博士，自 2018 年起担任加州大学圣巴巴拉分校分子生物学教授，拥有光遗传学、综合应激反应等方面的专业知识，并拥有斯沃斯莫尔学院和普林斯顿大学生物学、生物物理学和生物工程学位。 除年轻的创始团队外，Integrated Biosciences配备了十分豪华且经验丰富的科学顾问委员会。 David W.C. MacMillan 博士是普林斯顿杰出大学化学教授，2021年，他被授予诺贝尔化学奖，以表彰他在不对称有机催化发展方面的贡献。MacMillan 拥有加州大学欧文分校和格拉斯哥大学的化学学位，是美国国家科学院院士、皇家学会院士和美国艺术与科学学院院士。同时，他是 Chiromics LLC、Penn PhD LLC、Dexterity Pharma LLC 和 Antenna Bio LLC 的联合创始人，在药物化合物发现与筛选方面拥有深厚的背景。 James J. Collins 博士是麻省理工学院生物工程学教授。他曾获得麦克阿瑟奖和罗德学者称号，拥有圣十字学院和牛津大学的物理学学位，也是美国国家工程院、美国国家医学院和美国国家科学院院士。作为合成生物学领域的先驱，Collins创业经验丰富，是Senti Biosciences、EnBiotix、Synlogic和 Sherlock Biosciences 的联合创始人。其中，Senti Biosciences已是行业内赫赫有名的合成生物学企业。 年轻创始团队与成熟科学家、企业家的想法相互碰撞，为Integrated Biosciences站在前沿提供了动力。 合成生物学+AI，打造全新小分子药物发现技术平台 作为一家刚刚成立两年的公司，Integrated Biosciences目前还在搭建自身的小分子药物发现平台。他们希望以其先进的深度学习模型，提高药物发现的效率，在准确性和预测能力上取得显著进步。 据公司官网介绍，Integrated Biosciences专有的合成生物学技术，能够帮助虚拟激活细胞应激反应，发现针对应激细胞的药物，并快速识别药物靶点。细胞应激反应会导致神经退化、癌症、糖尿病、骨关节炎和其他与年龄相关的疾病。利用小分子疗法针对这些应激反应可以改善病情，并有助于调节健康衰老。公司也开发了下一代深度学习方法来识别小分子化合物，加速药物发现工作。 就在公司成立1年之际，Integrated Biosciences发布了其基于AI技术平台而收获的新成果。 2023年12月，公司在Nature杂志上发表最新研究成果，展示了其AI平台在发现新型抗生素方面的应用，这一成果不仅是对过去60年抗生素研发历史的一次重大突破，更是AI在药物发现领域应用潜力的有力证明。 这篇文章详细介绍了Integrated Biosciences平台在发现解决抗生素耐药性问题的新型小分子抗生素方面的应用。在他们的研究中，研究人员虚拟筛选了超过 1200 万种候选化合物，以确定这类新型抗生素。 Integrated Biosciences 创始成员解释，虽然人工智能影响力很大，但它也受到许多常用的黑盒模型的限制，这些模型混淆了底层的决策过程。通过打开这些黑盒，可以创造更普遍的见解，这些见解可能更有助于加速下一代药物发现方法的使用和开发。 因此，在这种开创性的方法中，研究团队利用实验生成的数据训练深度学习模型，预测所有化合物的抗生素活性和毒性。他们从其他领域使用的人工智能中汲取灵感，设计了新模型来解释分子的哪些部分对抗生素活性很重要。最终，一种具有强效抗多重耐药病原体活性的新型抗生素脱颖而出。在一系列实验中，研究人员在 MRSA 感染的小鼠模型中测试了一种候选抗生素，发现它在局部和全身均有效，这表明该化合物可能适合进一步开发用于治疗严重和败血症相关的细菌感染。这也进一步验证了Integrated技术平台的可靠性与先进性。 在这一研究成果发表前，2023年5月，公司曾在Nature Aging发布研究成果，文章表示，利用公司开发的图形神经网路，成功筛选出有活性的senolytics（衰老细胞清除剂），并且通过衰老模型试验证明了其效果。 Senolytics 是在不再分裂的衰老细胞中选择性诱导细胞凋亡或程序性细胞死亡的化合物，代表化合物包括达沙替尼、槲皮素、非瑟酮和 ABT-263，热休克蛋白 (HSP)-90 抑制剂、强心苷以及溴结构域和末端结构域 (BET) 家族蛋白抑制剂等。尽管临床结果很有希望，但迄今为止发现的大多数 senolytic 化合物都受到生物利用度差和不良副作用的阻碍，比如非瑟酮 ABT-737生物利用度较低， ABT-263引起血小板减少症和中性粒细胞减少症。 Integrated使用衰老模型（依托泊苷诱导）中筛选的2352 种抗衰老活性化合物训练了一个图形神经网络，并将其应用于预测超过80万种化合物的化学空间中的衰老活性。在策划和测试另外的 266 种化合物后，发现这个神经网络的工作命中率（阳性预测值）提高了6倍，达到 11.6% 。 “治疗与年龄有关的疾病最有希望的途径之一是确定治疗干预措施，选择性地将这些细胞从体内清除，类似于抗生素杀死细菌而不伤害宿主细胞的方式。我们发现的化合物显示出高选择性，以及产生成功药物所需的有利药物化学特性，”Integrated Biosciences 衰老生物学负责人、该出版物的联合第一作者 Satotaka Omori 博士说。“我们相信，使用我们的平台发现的化合物将改善临床试验的前景，并最终帮助老年人恢复健康。” 合作共赢，与多家机构达成战略合作 为了进一步扩展技术平台，Integrated Biosciences正在积极拓展合作，为在抗衰老领域的深耕奠定基础。 2024年4月，Integrated Biosciences宣布与患者主导的 Project 8p Foundation 建立战略合作伙伴关系，以改善 8p 染色体重复、缺失和反向重复缺失 (inv/dup/del) 疾病的治疗前景。此次合作将使 Integrated有机会表征和纠正 8p 细胞系中细胞应激反应的失调，为开发一流的疾病修饰疗法铺平道路，这些疗法适用于患有 8p 染色体短臂复杂、百万碱基级重排的 8p 患者。 8p染色体疾病是指由于人类8号染色体短臂（8p）部分或全部缺失所引起的一系列临床症状和表型的总称。其特征是8号染色体的短臂部分或全部缺失，即单体8p。这种缺失可导致生长发育迟缓、智力低下、特殊面容、行为异常，部分患者还会有心脏畸形等表现。 由于大量基因缺失或重复，染色体疾病治疗起来十分困难。而Integrated Biosciences的平台是全球有效的针对压力反应的小分子搜索引擎，拥有的候选药物可以很好地改善 8p 患者的生活。可以利用细胞应激反应来减轻 8p 患者通常与加速衰老相关的症状。 此外，2024年5月，Integrated Biosciences宣布已加入 Illumina Ventures Labs，将其药物发现引擎与 Illumina 测序相结合。此次合作能够提供资金和科学支持，使 Integrated有望发现和设计通过塑造细胞群的转录组和甲基化组起作用的新型小分子疗法。这些候选药物将适用于不同细胞状态导致的各种疾病，包括与衰老和发育有关的疾病。 Integrated Biosciences 联合创始人 Felix Wong 说：“所有药物的作用都是通过修改细胞成分来实现的，而核酸尤为重要。此次合作是利用小分子系统地靶向不同细胞类型的 RNA 表达和 DNA 修饰的纽带，这样我们就可以精确控制细胞的行为方式。我们将生成前所未有的大规模数据集，提供细胞状态图谱及其改变方法，为治疗与年龄相关的疾病指明方向。” 目前，Integrated Biosciences已经进一步验证，人工智能和可解释的深度学习的整合对于克服医学领域一些最棘手的挑战十分重要。在这些验证研究的基础上，公司准备进一步加快合成生物学和对细胞应激理解的整合，以开发与年龄相关的疾病的新疗法。 *封面图片来源：123rf 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

在一项新的研究中，来自美国密歇根大学的研究人员在实验室里成功地改造了一种天然化合物，从而获得了具有抗HIV活性的先导化合物。这一研究成果为开发有助于治愈HIV感染的药物提供了一条新的途径。相关研究结果于2024年3月7日在线发表在Journal of Medicinal Chemistry期刊上，论文标题为“Structure–Activity Relationships of Natural and Semisynthetic Plecomacrolides Suggest Distinct Pathways for HIV-1 Immune Evasion and Vacuolar ATPase-Dependent Lysosomal Acidification”。虽然目前已有控制HIV的有效治疗方法，但由于这种病毒能够躲避免疫系统的攻击，在受感染的细胞库中潜伏，因此治愈HIV感染的方法仍然遥遥无期。密歇根大学医学院微生物学和免疫学教授Kathleen Collins说，“对于大多数病毒来说，当人体受到感染时，他们会生病一段时间，然后免疫系统开始发挥作用，病毒就被清除了。但对于HIV来说，感染者一旦被感染，这种病毒将终生存在，这意味着他们必须无限期地接受治疗。”HIV之所以能够隐藏在患者的细胞中，关键在于这种病毒制造的一种名为 Nef 的蛋白。这种蛋白会关闭细胞向免疫系统发出感染警报的系统，从而阻止免疫细胞识别和清除这种病毒。Collins和她的实验室对这种蛋白进行了超过15年的研究，探究它是如何发挥作用的，以及如何让它失效。她和密歇根大学生命科学研究所教授David Sherman此前已发现，自然界中的一种化学物可以抑制 HIV Nef，从而让免疫系统找到并清除受病毒感染的细胞：这是一种由土壤微生物产生的化合物，称为刀豆霉素A（concanamycin A, CMA）。然而，作为一种潜在的疗法，CMA 在其天然形式上面临着一些挑战。Collins团队必须克服的第一个挑战是供应。虽然 CMA 是一种天然存在的化合物，但产生它的原始细菌数量太少，无法在实验室中进行测试和改造。图片来自Journal of Medicinal Chemistry, 2024, doi:10.1021/acs.jmedchem.3c01574将 CMA 开发成抗病毒药物的另一个主要挑战是，Nef 并不是 CMA 的主要靶点。Sherman说，“CMA在人体细胞中的主要作用是抑制一种叫做V-ATPase的酶，在这种情况下，我们绝对不想阻断这种酶。因此，我们需要找到一种方法来改变 CMA 的活性，使其抑制我们想要的靶点——HIV Nef，而不影响它的典型细胞靶标V-ATPase 。”通过这项新的研究，Collins团队克服了上述两个挑战。通过生物工程，该团队开发出了一种细菌菌株，它能将 CMA 的产量提高 2000 倍。随后，他们又制造出了 70 多种新的CMA变体，通过交换不同的化学基团来测试它们对 HIV Nef 的作用。Collins团队对这些新的化合物进行了一系列测试，测量它们对细胞的毒性，以及它们如何影响HIV Nef和V-ATPase的活性。Collins说，“尽管我们知道 CMA 对 HIV Nef 蛋白具有极强的活性，但所有药物都有副作用。因此，我们希望在考虑将这种药物用于动物或人体之前，确保我们已经尽全力将它的副作用降到最低。”Collins团队如今有几种 CMA 类似物，它们在极低剂量水平下烨显示出很高的阻断 HIV Nef 效力，没有干扰性的脱靶效应，也不会对人体细胞造成毒性。不过，他们提醒说，在这些化合物在临床环境中进行进一步测试之前，还有几个重要步骤。Sherman说，“不过，我们真地很受鼓舞，因为我们的研究团队解决了一些非常重要的问题。我们改造了微生物来产生可持续供应的天然产物分子，并且有了非常好的化学方法来制造新的类似物。我们掌握了继续跟踪关键毒性和效力参数的方法，以进一步减少脱靶效应。” 参考资料：Morgan McCauley et al. Structure–Activity Relationships of Natural and Semisynthetic Plecomacrolides Suggest Distinct Pathways for HIV-1 Immune Evasion and Vacuolar ATPase-Dependent Lysosomal Acidification. Journal of Medicinal Chemistry, 2024, doi:10.1021/acs.jmedchem.3c01574.Researchers open new leads in anti-HIV drug development, using a compound found in naturehttps://medicalxpress.com/news/2024-03-anti-hiv-drug-compound-nature.html本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！