Applied Molecular Transport LLC

历经多年坎坷之后，新一代抗Aβ抗体Donanemab终于在近日拿到了FDA的通行证。阿尔茨海默病（AD）领域的新药研发工作向来不易，成千上万的分子折戟于此，时至今日也仅3款靶向药物获批上市。正因如此，阿尔茨海默病也被制药界公认为新药研发的“死亡谷”。当Donanemab获批的消息传来，既是整个制药行业的一次狂欢，也是阿尔茨海默病患者渴求多年的一场甘霖。 从发现到获批，Donanemab的成药之旅可谓是“过五关斩六将”，单是FDA审批这一关便走了三遭，争议不断的Aβ学说更是一度让Donanemab遭受诸多质疑。十多年来，Donanemab究竟是如何一步一步走向成功的？相信今天的文章能够给大家一个答案。 故事的开头：近百年奠基，“Aβ假说”问世 在日常生活的某个瞬间，我们也许会发现身边的长辈竟然像年幼的孩童一样玩闹，或者是无法辨认出眼前朝夕相处的亲人——这是阿尔茨海默病最为明显的病症，也是令患者自身及其亲人备受痛苦的症状。 其实，这种疾病在一百多年前便已被发现[1]。1906年11月3日，德国精神科医生Alois Alzheimer在一年一度的德国西南部精神病学年会上报告了一位女性——Auguste Deter的病例。这位患者在5年前出现了奇怪的症状——记忆力衰退、多疑、错觉频生、精神错乱。由于无法接受有效的治疗，Auguste Deter在日复一日的精神折磨中生活了5年便离开了人世。 Alois Alzheimer（左）和Auguste Deter（右） 在Auguste Deter去世后，Alois Alzheimer对其大脑进行了分析，他发现该患者脑组织中存在大量老年斑（plaques）和神经纤维缠结（tangles）——这便是这份报告最核心的内容，也是后续大量阿尔茨海默病疗法的开发基点。 1910年，这种由Alois Alzheimer最先发现的疾病被正式命名为阿尔茨海默病（Alzheimer Disease）并被写入《精神病学》著作。至此，阿尔茨海默病开始进入众多科学家的视野。 一晃半个世纪过去，神经病理学家Robert Davis Terry发现淀粉样蛋白纤维——即Aβ（amyloid β-protein，于1984年得名[2]）是老年斑的主要组成成分[3]。1990年代初，在神经病学专家John Hardy连续发表两篇关于Aβ蛋白的研究性文章后，“Aβ假说”开始风靡科学界，那就是Aβ蛋白形成并积聚导致斑块形成，引发神经纤维缠结，最终导致阿尔茨海默病。 Robert Davis Terry（左）和John Hardy（右） 尽管并非所有人都认同“Aβ假说”，但其盛行确实为靶向Aβ疗法的开发提供了大量理论基础。已上市的3款抗Aβ单抗——阿杜卡尼单抗（Aducanumab）、仑卡奈单抗（Lecanemab）和Donanemab皆是基于该假说开发而来。 故事的中间：强渡新药研发“死亡谷” 一组数据可以说明阿尔茨海默病领域新药开发之艰难。1998-2021年间，198款用于治疗和预防阿尔茨海默病的在研药物开发失败，其中近八成药物在早中期即止步[4]，最终只有4款药物获批上市，研发成功率整体上仅为2%。 阿尔茨海默新药开发难度之高一度劝退诸多制药巨头，如罗氏、辉瑞、默沙东，但并没有阻挡住礼来的首席科学官（CSO）Ronald DeMattos。 在Ronald DeMattos看来，临床中确诊的阿尔茨海默病患者大脑中已然形成了淀粉样蛋白斑块，因而开发能够与这些淀粉样蛋白斑块结合从而将其清除的抗体是解决问题的关键。 从“Aβ假说”来看，淀粉样蛋白斑块的积聚需要经过淀粉样前体蛋白（APP）水解→淀粉样蛋白单体（monomers）生成→淀粉样蛋白低聚物（oligomers）形成→淀粉样蛋白沉积（deposits）形成斑块三个过程。从淀粉样蛋白已产生过程出发设计药物符合Ronald DeMattos的开发策略。 因而，礼来首先在2001年开发了靶向结合淀粉样蛋白单体的Solanezumab（苏兰珠单抗）[5]。刚开始，Solanezumab的开发非常顺利，I期研究和II期研究均很快成功完成。但Solanezumab进入III期后开始屡尝败绩，即使入组人群一再调整也于事无补——Solanezumab对轻中度阿尔茨海默病患者（EXPEDITION-1）、轻度阿尔兹海默病患者（EXPEDITION-3）和临床前阿尔茨海默病患者（A4）均无效。但这样一番完整的探索为礼来积累了对阿尔茨海默病更多的认知，Solanezumab也算“死而无憾”。 在推进Solanezumab临床开发的同时，Ronald DeMattos已考虑了靶向淀粉样蛋白单体存在的缺陷——血液中和大脑中均存在淀粉样蛋白单体，候选抗Aβ抗体可能在进入大脑前便已被大量消耗，从而使疗效大打折扣。 为了解决这个问题，Ronald DeMattos对大脑中的淀粉样斑块进行了细致研究。他发现，脑部淀粉样斑块存在一个特殊的环状结构——N3pG，即Aβ肽（1-42）N末端的两个氨基酸被切割后剩余的Aβ肽（3-42）N末端会形成吡咯环（焦谷氨酸）[6]。 靶向淀粉样斑块的形成过程的药物开发策略 2012年，Ronald DeMattos与Jirong Lu和Ying Tang等人基于此发现开发了特异性靶向Aβ蛋白亚型N3pG的新一代抗Aβ单抗Donanemab[7]，这也得益于礼来八年前收购Applied Molecular Evolution时获得的微调抗体技术平台。第二年，礼来迅速将其推进至临床开发阶段，针对伴有轻度认知障碍或轻中度痴呆的阿尔茨海默病患者开展了I期研究[8]。 Donanemab的开局并不算顺利。最初，研究人员发现Donanemab的半衰期（约10天）比预期（约24天）短，并且大约90%的患者在治疗第3个月时产生了抗药性抗体[9]——这意味着Donanemab在进入大脑前即被大量清除。这样的结果让Ronald DeMattos团队再次陷入了被Aβ深坑支配的恐惧。 就在这时，礼来在2010年收购Avid Radiopharmaceuticals而获得的Aβ显像剂Florbetapir F-18派上了用场。在此之前，研究人员只能通过解剖来确认阿尔茨海默病患者大脑中是否存在淀粉样斑块。但Florbetapir F-18可以让显像方式更为便捷，它就像一个追踪器，通过荧光显色让淀粉样蛋白“无处可藏”。 应用Florbetapir F-18重新评估后，Ronald DeMattos团队发现Donanemab（10mg/kg）可将患者的脑淀粉样蛋白水平降低40%-50%！至此，Ronald DeMattos团队总算是松了一口气，在后续的临床研究中也就可以轻装上阵了。 故事的高潮：闯过FDA重重考验，拿到通行证 在II期TRAILBLAZER-ALZ研究取得积极结果后，礼来于2021年10月向FDA递交了Donanemab的加速批准申请，但该申请在2023年1月被FDA回绝。FDA十分谨慎，希望看看注册性III期研究（TRAILBLAZER-ALZ 2）的数据再做决定。 这项III期研究有一个特别之处——额外检测了入组患者的tau蛋白水平。tau蛋白沉积与淀粉样蛋白沉积同为阿尔茨海默病患者的标志性特征，只不过前者在患者大脑中出现的时间一般晚于后者。通过淀粉样蛋白水平和tau蛋白水平的双重限制，可以把关入组患者的质量。 2023年5月，这项研究顺利达到主要终点。数据显示，Donanemab可将中等tau蛋白水平患者的iADRS（评估患者的认知能力和生活自理能力）评分下降速度减缓35%（P<0.0001），并可将其疾病进展至下一阶段的风险降低39%（P<0.001）。若将高tau蛋白水平的患者合并分析，Donanemab依然保持了一致的效果。值得一提的是，当患者达到预定的淀粉样斑块清除标准时，可以停止用药。这一点从前并未有相关药物可以实现。 拿到数据的一个月后，礼来再次向FDA递交了Donanemab用于治疗早期症状性阿尔茨海默病的上市申请，而FDA也承诺将在今年Q1做出审批决定。 不过，FDA还是审慎地延迟了Donanemab的审批进度。今年3月初，FDA决定召开咨询委员会会议讨论Donanemab的两个关键问题（有效性和获益），因此将审批时间推迟至Q2。 上个月月初，礼来方准备充足地参加了此次会议，并在最终投票中获得了11:0的压倒性胜利！一个月后，Donanemab顺利获FDA批准上市。礼来终于彻底地冲破了围绕其多年的Aβ研发迷雾了。 总结 自2001年至今，历经23年的坎坷，礼来终于在Aβ赛道交出了一份满意的答卷。阿尔茨海默病这个新药研发“死亡谷”也在研究人员们前赴后继的尝试中逐渐出现了生机。寻找突破很难，但若成功便甘之如饴。不过，攻克阿尔茨海默病的征途还远未达到终点。目前的抗Aβ抗体只是可以延缓疾病进展，且获益人群还不够大。未来，我们依然需要在更早的阶段让患者摆脱疾病困扰。Donanemab的上市只是第一步，绝不是最后一步，相信这也是礼来心中所想。 - 上下滑动查看参考资料 -  [1] 阿尔茨海默与阿尔茨海默病的发现[J].中华医史杂志,2014,44(5):288-290. [2] Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. [3] Ultrastructural Studies in Alzheimer's Presenile Dementia. [4] Researching Alzheimer’s Medicines: Setbacks and Stepping Stones. 2021. [5] Peripheral anti-A beta antibody alters CNS and plasma A beta clearance and decreases brain A beta burden in a mouse model of Alzheimer's disease. [6] Therapeutic development for Alzheimer’s disease at Eli Lilly and Company. [7] A Plaque-Specific Antibody Clears Existing β-amyloid Plaques in Alzheimer's Disease Mice. [8] NCT01837641. [9] Donanemab (LY3002813) dose-escalation study in Alzheimer's disease Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 —医药决策者们，请进 —

2024年3月，NeuExcell神曦生物实现全球首例患者接受AAV-NeuroD1基因疗法的给药。面对同写意的采访，该产品NXL-004之父陈功教授谈起他的远大理想：“要把神曦生物打造成为中国的大诺华”！为什么是中国的大诺华？这要从神曦生物现任董事长尹旭东博士说起。尹旭东曾任国际跨国大药企阿斯利康的大中华区总裁和诺华的亚太中东非洲区总裁。卸任诺华高管后，尹旭东博士应邀加盟刚创办不久的神曦生物，担任神曦集团董事长。尹旭东曾问陈功：“你请我做董事长，对我有什么要求吗？”陈功笑着回答，“尹董，你就把我们神曦生物变成中国的大诺华吧。”尹旭东说可以试一试！“虽然尹总是从诺华出来，但来到小公司，他一下子就切换过来，跟我们讲，这个阶段他就抓研发，尽快上临床。” 陈功回忆，自从尹旭东出任董事长一职，神曦生物董事会每月都要开会，主要汇报公司研发方面的进展。陈功说，近两年中国团队发展迅速，很大程度上和尹董及高管们狠抓研发有关。按照神曦生物的定位，这家Biotech旨在运用原位神经再生技术开创神经修复新世纪，不仅要解决阿尔兹海默症（AD）、脑卒中等重大脑疾病，也要解决一些罕见病，比如神曦生物当前进度最快的脑胶质瘤管线。或许没人能保证这个宏愿完美落地，特别是当陈功身上叠加了“教授创业”和“神经再生”等本身就被认为存在不小风险的标签。不过，进入临床研究的NXL-004至少证明神曦生物有能力将全球领跑的NeuroD1基因疗法迅速推上临床。尽管是首度创业，陈功对于神曦生物未来的发展却有着非常清晰的时间表和蓝图，包括每一轮的融资如何配合领跑管线的临床推进。正是这种十年磨一剑的定力，执着乐观的精神，和对未来的洞见与把握，让陈功以及神曦生物的故事在当下挣扎的创新药市场，拥有更多的启发性。陈功神曦生物创始人1“中国大诺华”的初创期在美国耶鲁大学和斯坦福大学完成博士后训练之后，陈功加入了宾夕法尼亚州立大学并且拿到了终身教授和冠名主任教授的头衔——彼时，本可以在学术界继续发光发热，或者退一步安享余生，但因为发明了大脑原位神经再生技术，陈功又一头扎进了创业的“苦行”中，开启了人生的新征程。2016年，陈功下定决心要创办一家高科技公司，把自己发明的大脑原位神经再生技术变成能够治疗多种神经疾病的基因治疗产品。为此，他开始寻找具有深厚产业经验的人才，高举高打，开拓前沿，“我们世界一流的技术需要和世界一流的人才结合在一起，才能打造出世界一流的产品，”这成了陈功的执念。对于一家初创的Biotech，神曦生物的人员配置可谓豪华。例如，在首任董事长的人选上，陈功最初就将目光锁定在了从辉瑞出来的Peter Tombros身上。在辉瑞工作的25年，Tombros担任过多个职位，包括负责战略规划的副总裁，帮助公司建立了制药业务。此后，他又去到一家规模不大的药企Enzon出任CEO，经过长达8年的努力，Tombros将Enzon的市值从4400万美元提升到30多亿美元，成为当时美国排名前20位的Biotech之一。陈功坦言，最初“追求”Peter并不顺利，无论是写邮件还是通过中间人介绍，他都未能如愿与Tombros见面。所幸，Tombros也毕业于宾夕法尼亚州立大学，在校长的牵线下，Tombros被陈功的大脑修复技术打动，二人很快一拍即合，Tombros出任NeuExcell 神曦生物的第一任董事长。而在公司CEO一职上，陈功也找到被称为欧洲基因治疗之父的Ronald Lorijn，他创办了AMT (如今的uniQure前身) 并推动了欧洲第一款基因治疗产品Glybera的上市。2019年底，陈功全职回国加盟暨南大学，创建大脑修复中心。2021年成立神曦中国公司，尹旭东接任神曦集团董事长。瞄准“中国的大诺华”这一宏伟目标，神曦生物这家年轻的Biotech在原位神经再生这条新赛道上快速奔跑起来。“很多投资人都觉得，我们这个团队有些过于豪华了。”陈功说，“但我觉得，如果没有世界一流的人才来加盟，就很难做出世界一流的公司。”对于教授创业，陈功倒是对其所长所短看得很明白。他劝告身边的教授朋友们，如果想开公司，就不要只用自己的学生和博后，自己既做董事长又做CEO，到头来教授和公司都做不好。教授们要看到自己的局限性，既然要做产品，那工业界的思维和能力必不可少，一定要有格局和胸怀，找到产业经验丰富的合作伙伴来一起创业。也就是说，“中国的大诺华”在陈功那里不仅仅指人员配置规格，更要发挥明星团队的实力，最终落到一流的产品上来。2021年，神曦生物与罗氏制药旗下的Spark Therapeutics达成一项超过1.9亿美元的合作协议，利用原位神经再生技术平台，共同开发治疗亨廷顿舞蹈症的基因疗法。如果没有工业界经验丰富赫赫有名的人参与，陈功恐怕是“酒香也怕巷子深”。本次培训针对CGT企业或研发机构有一定CMC基础的工艺和质量主管进阶提升，讲述工艺与治疗关键点，给与尽可能多的避坑指南，帮助其成为独当一面的CMC专家。2大脑原位神经再生技术的诞生陈功对于神经科学的兴趣，可以追溯到高中时代。高中生物老师告诉他们，“21世纪是神经生物学的世纪”。从事了一辈子大脑研究的陈功，他的座右铭就是“修复大脑，造福人类”。从考取复旦大学神经生物学专业，到成为宾夕法尼亚州立大学终身教授，陈功一直沉浸在学术科研中，从早到晚带着满腔的热情投身于脑科学的研究里。在2008年获得终身教授后，彼时干细胞领域非常热，陈功感觉似乎每个大学都在做干细胞的研究。于是，他也尝试用干细胞来修复大脑。但很快，陈功发现把干细胞打到大脑里效果并不理想，“打100万个神经干细胞进去，小鼠脑子里面能有1万个神经元活下来就不错了，还不一定都是有功能的”。“也许是我的技术太差了吧”，陈功这样自嘲到。到目前为止，大部分治疗大脑疾病的干细胞技术，虽然其早期临床效果也都还不错，但到了III期几乎全军覆没。这引起了陈功的深思。“如果移植外源细胞修复大脑的效果不理想，那么能否从大脑的内部来攻克这一难题呢？” 正是怀着如此想法，陈功注意到了山中伸弥关于iPSC技术的研究，iPSC的底层逻辑是通过转录因子把皮肤细胞转化成干细胞，而且是多能干细胞。陈功认为，iPSC的逻辑是先在体外培养的条件下将皮肤细胞转化成多能干细胞，再把多能干细胞分化成神经干细胞，然后把神经干细胞打到脑子里去分化成神经元，“这个过程太复杂，制药的成本很高，出错的概率也很大。需要开发新一代技术来克服这些缺点”。陈功开始思索一个能够撬动大脑神经再生的新支点。大脑中有两大类细胞，一类是神经元，神经元不可分裂再生，死一个少一个。第二类是神经元边上的一圈胶质细胞，胶质细胞平时“伺候”神经元，为其输送养料并且清除废物，而当神经元死亡后，这些胶质细胞可以分裂再生，进行填空。“既然山中伸弥能用转录因子将皮肤细胞转化成多能干细胞，那能不能找到一种转录因子，把胶质细胞转化成神经元？iPSC需在体外进行，那直接把转录因子打到脑子里，在脑内进行原位转分化不是更好吗？” 经过一系列的试验，陈功终于找到了NeuroD1，它的中文名就叫“神经分化因子1”。NeuroD1最初就存在于大脑中，在胎儿发育早期，NeuroD1在神经干细胞表达，能把神经干细胞分化成神经元。大脑内有多种胶质细胞。陈功很快就锚定了一类特殊的胶质细胞——星型胶质细胞，它们可以理解成是神经元重要的辅助细胞，一手拉着神经元，一手拉着血管，它会把血管里的养料输送给神经元，也可以帮助清理神经元释放出来的“垃圾”。一旦神经元死亡，就会激活这些星型胶质细胞。通过NeuroD1把星型胶质细胞转化成新的神经元后，剩下来的新型胶质细胞又能分裂增殖，弥补失去的胶质细胞，实现神经元和胶质细胞的再平衡。“从科学的逻辑来讲，这是一个完美的组合，” 陈功谈起这项运用内源胶质细胞来实现神经再生的新思路，信心满满。有了脑内转分化的想法后，陈功立刻带领团队在小鼠模型中进行验证。他们很快发现，在脑损伤或者老年痴呆症的模型小鼠脑子里注射神经转录因子NeuroD1后，应激性的星型胶质细胞确实转化成了功能性的神经元，自此开辟了一片神经再生的新天地。这项新技术被陈功命名为“大脑原位神经再生技术”，它不需要用任何外源的干细胞，只需大脑内源可分裂的胶质细胞就可以在原位直接再生新的神经元。NeuroD1转化效率在同类中位列第一，可以达到每100个过表达NeuroD1的星型胶质细胞里，有80-90个胶质细胞转化成神经元。陈功团队不仅在小鼠和大鼠的脑疾病模型上，而且在灵长类猴子的脑卒中、AD模型上都取得了成功，实现神经元再生和功能的改善。此外，NeuroD1介导的脑内原位转分化也被国际上多个团队反复地验证，是研究最多的原位转分化因子。陈功团队在国际上首创，运用NeuroD1在成年哺乳类动物里把胶质细胞原位直接转化为神经元，因此拿到了世界上首个运用神经转录因子在成年哺乳类动物大脑里将胶质细胞转化为神经元的专利。到目前为止，神曦生物已经拥有全球56项授权的专利，覆盖中国、欧盟、美国、日本等主要经济体。3无心插柳陈功发明大脑原位神经再生技术的初衷是针对脑中风，脑损伤，和老年痴呆症等退行性神经疾病。但目前神曦生物跑得最快的管线产品，却是用于临床治疗脑胶质瘤患者的NXL-004。实际上，“选择复发的脑胶质瘤患者作为第一例给药属于无心插柳”。NeuroD1将胶质细胞转化为神经元的文章发表后，被干细胞顶尖杂志Cell Stem Cell评为2014年度最佳论文，引起不小的轰动。当时，陈功到处被邀请去做报告，总会遇到有人“抬杠”——“NeuroD1打到脑中，治好脑卒中和AD后，会不会引起胶质瘤？”“把分裂的胶质细胞变成不分裂的神经元，应该降低胶质瘤才对。”陈功反复解释，但架不住总是有人质疑。实践是检验真理的唯一标准，陈功便着手研究NeuroD1和胶质瘤的关系。胶质瘤主要是胶质细胞不断分裂产生的肿瘤，所以本质上是“变坏了的”胶质细胞。实验证明，NeuroD1也可使胶质瘤细胞转化成神经元，在小鼠的胶质瘤模型中有良好的治疗效果。“从商业角度或者是未满足的临床需求等方面看，胶质瘤都是一个非常好的适应症，所以我们决定加大力度开发胶质瘤管线。”根据这些新的认知，神曦生物将资源逐渐向治疗胶质瘤的项目倾斜。2024年3月，NXL-004完成全球首例患者给药，实现零的突破，将NeuroD1基因疗法首次推上临床。这项IIT临床试验是由苏州大学附属第四医院（苏州市独墅湖医院）的黄煜伦教授及其团队领导，目标是评估NXL-004在胶质母细胞瘤患者中的安全性和耐受性。目前有2例患者进行了给药，情况良好，没有观察到药物相关的严重不良事件。如果深入观察这款疗法，还会发现更多潜在可能。比方说，NXL-004既可以转化肿瘤细胞，同时又能再生神经元，可谓是“一石二鸟”。复发的胶质瘤通常需要手术切除，当我们把NXL-004药物打到脑组织里，尽量去抓住那些残留的肿瘤细胞，抑制其增殖或将之转化成神经元的同时，也能够在手术切除的创伤面，把很多因为神经元死亡而激活的胶质细胞转化成神经元，从而达到神经组织修复的目的。这个技术的优势还在于，无论是何种基因突变造成的脑胶质瘤都可能适用。因为NeuroD1 AAV 基因疗法是从胶质瘤细胞内部攻克，在胶质瘤细胞核内过表达神经转录因子NeuroD1，把胶质瘤细胞的转录组变成了神经元转录组，与胶质瘤细胞表面抗原没有特定关系，所以有可能发展成为一种新型的治疗胶质瘤的方法。未来甚至有可能进一步开发成更为广谱的转分化抗肿瘤方法。陈功透露，在申请FDA的孤儿药资格认证时，起初神曦生物申请的适应症是胶质母细胞瘤，但FDA批准的是恶性胶质瘤，给了一个更宽的范围。据了解，NXL-004是首款获得FDA孤儿药资格认定的针对恶性胶质瘤的AAV基因治疗候选产品。“我们打算先在国内做IIT，评估其安全性和有效性，再准备IND的中美双报。希望明年能在中国和美国同时开展I期临床。”陈功介绍说。4神经修复新世纪除了在胶质瘤方面取得突破性进展外，陈功也没有抛下心心念念的脑卒中、AD这样的大赛道。大脑原位神经再生技术就是为了治疗这两大类疾病应运而生的，陈功也为此付出了十多年的心血。众所周知，脑卒中患者大多是因为血管被堵，没有了血液供应，神经元便会死亡，导致神经功能丧失。由于神经细胞死亡，周围的胶质细胞会分裂增生，形成胶质疤痕。陈功团队证实，将NeuroD1基因治疗药物打到脑卒中区域，可以把胶质细胞转化成神经元，并且恢复神经功能。AD亦如此，患者脑中失去了上千万甚至上亿的神经元，才会出现明显症状，而一旦到了中晚期，目前的手段基本“回天乏术”。面对“新药坟场”的AD，陈功却颇有信心：大脑原位神经再生技术就是瞄准前人“回天乏术”这一困局，通过转化内源性胶质细胞来再生大量的新生神经元，从而重构神经环路，建立新的学习记忆功能，并且可以针对大多数公司不敢涉及的中晚期AD患者。目前，神曦生物也为上述脑中风和AD这两项适应症的临床前研发进行了大量的前期准备工作，已经完成了GMP的生产和大部分毒理实验，正在和PI敲定临床试验的细节，准备开展脑中风和AD患者的NeuroD1 AAV 基因治疗。神曦生物管线，图源：官网在神曦生物的规划中，胶质瘤、脑卒中、AD是现阶段重点推进的管线。陈功说，今年一季度已经如期把胶质瘤项目推上了临床，接下来顺利的话，会在第二季度把脑卒中推上临床，第三季度把AD推上临床。明年会进行IND的中美双报，希望至少会把胶质瘤项目推上I/II期临床试验。蓝图还可以画得更大。待安全性通过后，陈功表示，公司有可能拓展临床管线，比如车祸等造成的脑创伤，再拓展到脊髓损伤、眼科疾病的治疗等。“只要是神经元死亡引起的疾病，我们就可以通过原位神经再生技术来再生新的神经元，从而治疗许多神经系统疾病。” 他不无激动地畅想着。当然，陈功也清醒地认识到基因治疗的安全性值得非常关注。一些研究表明，AAV载体可能伴随着肝毒性，亦或是免疫应答以及诱发肿瘤的风险。现阶段的基因治疗主要针对人体基因缺陷，长期过表达一个外源基因有可能会产生一些副作用。另外一个值得重视的问题是全身系统性给药需要大量的AAV，容易引起免疫风暴或者肝毒性。但神曦生物选用的是脑内局部注射AAV，剂量较低，成本也低，且安全性较好。此外，神曦生物的载体从源头设计上就避免了外源基因长期过表达的问题。“我们选用胶质细胞特异的启动子来驱动NeuroD1表达，它只在胶质细胞里表达，一旦胶质细胞被转化成神经元以后，胶质细胞的启动子会被下调，外源的NeuroD1基因也会随之下调。所以，在转化成熟了的神经元里面，不存在这种持续高表达的外源基因，安全性应该是比较好。” 陈功透露，从小鼠到猴子的大量实验中，都没有看到肿瘤发生。在大力推进临床试验的同时，陈功和神曦团队也密切关注着国际和国内的市场动态。“神曦生物的强项是依托我们强大的原位神经再生技术平台，开发多种治疗脑疾病，脊髓疾病，和眼科疾病的神经再生型基因疗法。但我们也深知，光靠我们神曦生物这样一个Biotech 单打独斗，很难迅速攻克像脑中风和AD 这样的顽疾。我们很愿意和国际或者国内大药企合作，共同开发神经再生型基因疗法”，陈功坦言，在自研产品推上市的同时，他们不会排除与其他药企的合作，就像2021年跟罗氏旗下的Spark联手那样。要实现这些宏伟的目标，充足的资金储备是必不可少的。陈功表示：“今年年中我们希望完成A轮融资的首批交割，为IND的中美双报和完成IIT临床试验铺路；下半年开启B轮融资，希望能够在2025年开启I/II 期临床试验，2026年完成II期临床试验。如果进展顺利，2026年还会有一轮pre-IPO融资，为2027年IPO做好准备。”沿着这条清晰的轨道，神曦生物即将跑出加速度的节奏！关于同写意 同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权 ● 分享庞大新药生态圈资源库；● 同写意活动优享折扣；● 会员专属坐席及专家交流机会；● 同写意活动优先赞助权；● 机构品牌活动策划与全方位推广；● 秘书处一对一贴心服务。入会请联系同写意秘书处 同写意创新链盟机构 （上下滑动查看更多）立迪生物 | 森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 翊曼生物丨锐拓生物丨复百澳生物丨圆因生物丨普洛斯丨华润三九丨皓阳生物丨人福医药丨广生堂药业丨澳宗生物丨妙顺生物 | 荣捷生物丨行诚生物 | 宜联生物 | 生命资本 | 恒诺康丨益诺思 | 深圳细胞谷丨佰诺达生物 | 沃臻生物 | 金仪盛世 | 朗信生物 | 亦笙科技 | 中健云康 | 九州通 | 劲帆医药 | 沙砾生物 | 裕策生物 | 同立海源 | 药明生基 | 奥浦迈 | 原启生物 | 百力司康 | 宁丹新药 | 上海细胞治疗集团 | 滨会生物 | FTA | 派真生物 | 希济生物 | 优睿赛思 | 血霁生物 | 优睿生物 | 邦耀生物 | 华大基因 | 银诺生物 | 百林科医药 | 纳微科技 | 可瑞生物 | 夏尔巴生物 | 金斯瑞蓬勃生物 | 健元医药 | 星眸生物 | 格兰科医药 | 莱羡科学仪器 | 明度智云 | 玮驰仪器 | 康源久远 | 易慕峰 | 茂行生物 | 济民可信 | 欣协生物 | 泰楚生物 | 泰澧生物 | 谱新生物 | 思鹏生物 | 领诺医药 | 宜明生物 | 爱科瑞思 | 阿思科力 | 博格隆生物 | 百吉生物  | 迈邦生物 | 多宁生物 | 万邦医药 | ASCT | 为度生物 | 比邻星创投 | 赛桥生物 | 吉美瑞生 | 荣泽生物 | 科金生物 |  汉超医药 | 康日百奥 | 汉腾生物 | 力品药业 | 安必生 | 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▲5月30-31日 第八届广州生物医药创新者峰会 扫码立即报名 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。2023年12月，艾伯维宣布以87亿美元收购神经科学领域的生物技术公司Cerevel Therapeutics，囊获多款治疗精神神经类疾病的候选产品组合；紧接着，百时美施贵宝宣布以140亿美元现金收购Karuna Therapeutics，拓展了在神经科学疾病领域的布局。（关联阅读：140亿美金的小分子！Karuna制药背后有何来头？）随着近段时间神经科学领域交易频现，多家跨国药企大举并购入局，曾被称为新药研发“黑洞”的CNS领域似乎又重新激起了行业内的热情。一些拥有后期资产的神经科学公司或有可能成为大型制药公司潜在的并购标的。专注于CNS的加拿大制药公司药融云数据www.pharnexcloud.com显示，Xenon Pharmaceuticals是加拿大一家专注于神经科学疾病领域的生物制药公司，主要以小分子、离子通道药物开发为专长，致力于提供创新疗法，以改善神经系统疾病患者的生活。目前该公司正在推进以神经病学为重点的新型产品管线，以解决高度未满足的医疗需求，重点是癫痫，并与学术和行业合作者开展新药研发项目，专注于神经系统药物开发30年的Neurocrine Biosciences是该公司的合作伙伴。截图自药融云数据库Xenon创立于1996年，2014年登陆纳斯达克（NASDAQ:XENE），截至2024年3月22日，该公司市值超过33.19亿美元，是加拿大少有的市值较高的创新药企。Xenon的过去：“世界首个”基因疗法与疼痛研究Xenon创立之时正值基因组技术取得长足发展的时期，最初公司名为Xenon Bioresearch，2004年更名为Xenon Pharmaceuticals。Xenon当时的定位是一家以临床遗传学为基础的生物制药公司，依托其Extreme Genetics发现平台，研究具有极端特征的罕见人类疾病（包括由离子通道突变引起的疾病），通过识别和表征导致这些特征的单基因缺陷，深入了解人类疾病生物学，以更好地选择治疗靶点。（from families to genes, from genes to drugs.）荷兰生物技术公司uniQure的Glybera（alipogene tiparvovec）被认为是“西方世界首个基因治疗药物”，2012年获欧盟批准治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD），后因价格原因撤市。Glybera最初的活性成分来自于Xenon的平台。Xenon曾与不列颠哥伦比亚大学（UBC）的合作者一起证明了，人类脂蛋白脂肪酶（LPL）的单基因突变，称为LPLS447X突变，可引起LPL酶活性增加，从而降低甘油三酯水平。2000年8月，Xenon与UBC签订了一项许可协议，根据该协议，Xenon获得了根据UBC控制的若干知识产权利益的全球独家许可，以开发和商业化基因治疗技术和化合物，包括与LPL突变有关的产品，即LPLS447X。几乎同一时间，Xenon与荷兰AMT公司（Amsterdam Molecular Therapeutics，成立于1998年）签订了分许可和研究协议，将根据Xenon控制的若干知识产权授予AMT全球独家分许可，以开发和商业化与LPL突变相关的技术和化合物，即LPLS447X。随后Xenon与UBC和AMT合作开展临床前研究，此后AMT便开发了携带LPLS447X基因的LPL基因治疗产品Glybera。不过该药的上市申请曾因受试者只有27例，以及疗效持续性等质疑三次被拒绝。最终AMT面临资金严重短缺的问题，经营困难，在2012年4月被刚成立的uniQure公司收购。同一年，Glybera终获欧盟批准，uniQure在次年与意大利凯西制药（Chiesi）建立合作，共同将Glybera商业化。不过该药定价高达100万美元，成为当时全球最昂贵药物，获批之后仅卖出一剂，而且是在该患者的主治医生想尽办法为其争取到了医疗保险，才得以支付。如此天价让Glybera再也没有被卖出，直到2017年uniQure与凯西制药宣布放弃Glybera，库存中余下的3份分别以1欧元“卖”给了三名欧洲患者。疼痛研究曾是Xenon的另一个重点。2001年，Xenon得知加拿大纽芬兰的一个家庭有四个成员对疼痛无感，其中一个孩子甚至被钉子穿过了脚都感觉不到疼痛，该公司认为这与遗传学有关。根据新闻报道和口耳相传，Xenon追踪并研究了来自世界各地12个对疼痛不敏感的家庭，Xenon通过研究这些家族的基因组，借助其Extreme Genetics平台发现了对疼痛不敏感的人群的共同特征：单个基因SCN9A的突变，这一突变会导致钠离子通道Nav1.7的功能丧失，进而使人对疼痛不敏感，也就是先天性无痛症（CIP）。这也提示了Nav1.7可能作为镇痛药物开发的关键靶点。基于此，Xenon开发了Nav1.7的小分子抑制剂，拟用于各种伤害性疼痛和神经性疼痛，如红斑性肢痛症（EM）、带状疱疹后神经痛（PHN）、膝骨关节炎疼痛、牙痛等。在全球疼痛治疗药物市场日渐庞大，阿片类药物带来成瘾性危机的背景下，业界对新型镇痛药物需求迫切，Xenon的研究成功吸引了制药大厂的目光，2011和2012年间，该公司就Nav1.7小分子抑制剂TV-45070（前称XEN402）和GDC-0276（后称RG-7893）、GDC-0310（RG6029）分别与Teva和罗氏旗下基因泰克达成了合作。不过，针对Nav1.7靶点的药物开发十分困难，全球尚未有该靶点药物成功获批。2017年6月，Xenon与Teva宣布TV-45070局部疗法治疗带状疱疹后神经痛（PHN）的2期临床研究既未达到主要终点，也未达到次要终点。2018年3月，两家公司宣布终止TV-45070的开发合作。另根据药融云数据库www.pharnexcloud.com提供信息，Xenon与基因泰克合作的两款Nav1.7抑制剂也已停止开发。截图自药融云数据库此外，Xenon还在2009年与默沙东（通过其瑞士子公司Essex Chemie AG）合作，开发治疗心血管疾病的新型小分子候选药物，该合作已在2012年结束。新药研发九死一生，曾经的轰轰烈烈到最后也可能落得一地鸡毛。研发管线进展经历了管线和战略的逐步调整，Xenon现在的目标是建立一家完全整合且盈利的生物制药公司，通过发现、开发和商业化创新疗法，专注于改善癫痫和其他神经系统疾病患者的健康。其战略关键包括：● 利用自身的发现能力，基于该公司对离子通道疾病遗传学的理解，结合专有的生物学和药物化学资产和专业知识，确定开发新的候选产品、药物靶点和/或现有候选产品的新适应症；● 通过临床开发推进选定的专有候选产品；● 有选择地建立合作关系，使公司潜在地扩展内部能力和/或获得更广泛的商业机会；● 通过适应症扩展、收购或引进外部候选产品，识别进一步扩大产品线的机会；● 选择单独或与其他公司合作将候选产品商业化。Pipeline更新至2023年12月与2014年IPO时相比，现在Xenon的临床管线已是大换血，其领先候选产品XEN1101是一款新型小分子Kv7.2/Kv7.3钾通道开放剂，主要开发适应症是癫痫和抑郁症。药融云数据www.pharnexcloud.com显示，该药原研单位是博士伦公司。2017年4月，Xenon与1st Order Pharmaceuticals签订资产购买协议，获得了XEN1101（前称为1OP2198）相关的所有权利。而在此之前，1st Order从加拿大制药公司Bausch Health Companies的间接子公司Valeant Pharmaceuticals Luxembourg S.a.r.l.以及Valeant Pharmaceuticals Ireland Limited、Bausch Health收购了1OP2198，并承担了某些义务，包括潜在的里程碑和特许权使用费。2018年，Xenon从Bausch Health买断了与XEN1101相关的所有未来应支付给Bausch Health的里程碑付款和特许权使用费。对于癫痫适应症，尽管目前市场上有多种抗癫痫药物（ASM），但由于多达50%的患者难以控制癫痫发作或患有严重的难治性癫痫，因此存在大量未满足医疗需求。局灶性癫痫发作（FOS）占美国癫痫人群中最大的部分，全面性癫痫是第二大常见的癫痫形式，约80%的成年全面性癫痫患者会经历原发性全面强直阵挛癫痫（PGTCS）。XEN1101治疗局灶性癫痫发作（FOS）：Xenon公司正在开展XEN1101治疗局灶性癫痫发作的3期临床研究，其中包括两项相同的3期临床试验，分别是X-TOLE2和X-TOLE3，这些试验是在2b期X-TOLE临床试验之后设计的（X-TOLE试验显示，在难治性FOS群体中，XEN1101对于癫痫发作的减少具有统计学意义）。这两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验正在评估15 mg或25 mg剂量的XEN1101与食物一起作为辅助治疗的临床疗效、安全性和耐受性，每项研究大约有360名局灶性癫痫发作（FOS）患者。主要疗效终点是XEN1101与安慰剂相比，从基线到双盲期间（DBP）的月度癫痫发作频率的中位百分比变化（MPC）。公司预计X-TOLE2研究的患者入组将于2024年下半年完成。XEN1101治疗原发性全面强直阵挛癫痫（PGTCS）：该公司正在开展一项名为X-ACKT的3期临床试验，以支持XEN1101治疗另一项癫痫适应症，即PGTCS的潜在监管递交。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究正在评估25 mg剂量XEN1101作为辅助治疗在大约160名PGTCS患者中的临床疗效、安全性和耐受性。主要疗效终点是XEN1101与安慰剂相比，从基线到双盲期间（DBP）的月度PGTCS发作频率的中位百分比变化（MPC）。XEN1101治疗癫痫的开放标签扩展研究：在X-TOLE2、X-TOLE3或X-ACKT试验中度过双盲期后，符合条件的患者可以进入长达三年的开放标签扩展（OLE）研究。此外，正在进行的X-TOLE第2b期OLE研究将继续为XEN1101提供重要的长期数据。XEN1101治疗重度抑郁症（MDD）：2023年11月27日，Xenon报告了XEN1101在MDD患者中的2期概念验证X-NOVA临床试验的顶线结果。该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究，评估了在168名中度至重度抑郁症（MDD）患者中使用10mg和20mg剂量XEN1101的临床疗效、安全性和耐受性。该试验的主要终点是给药第6周时根据Montgomery-Åsberg抑郁量表（MADRS）评分变化，将XEN1101与安慰剂进行比较。根据顶线结果，XEN1101 10mg组平均减少数值为15.61，20mg组为16.94，而安慰剂组为13.90，未达到统计学上的差异，但XEN1101 20mg组与安慰剂组之间存在明确的剂量反应和临床意义，并且该研究达到了次要疗效终点。另外XEN1101在安全性方面也非常出色，且结果显示XEN1101与显著的体重增加无关（体重增加是许多抗抑郁药物的常见副作用）。因此，该试验虽未达到主要终点，但Xenon当日股价却上涨了17.8%。次月，Xenon宣布完成了3.45亿美元的大规模公开募股。截图自雪球Xenon正在积极评估各种临床和监管途径，以支持XEN1101治疗MDD的后期临床开发，预计将于2024年启动3期临床研究。Xenon还在评估XEN1101未来开发的其他潜在适应症。此外，Xenon正与美国西奈山伊坎医学院合作，支持一项由研究者发起的2期概念验证、随机、平行、安慰剂对照的多中心研究，该研究涉及XEN1101治疗约60名MDD患者。研究的主要目的是评估XEN1101对大脑奖励回路的影响，通过功能性磁共振成像（fMRI）评估的双侧腹侧纹状体活动的变化来衡量。次要目标是分别使用MADRS和Snaith-Hamilton快感量表（SHAPS）测试XEN1101与安慰剂相比，对抑郁症和快感缺乏临床测量的影响。与Neurocrine合作的NBI-921352：NBI-921352是一种选择性Nav1.6钠离子通道抑制剂，正在由Xenon与Neurocrine Biosciences合作开发治疗癫痫，Neurocrine拥有NBI-921352（前称为XEN901）的独家许可。2023年11月，Neurocrine宣布评估NBI-921352在成年局灶性癫痫发作（FOS）患者中疗效的2期临床试验未能证明癫痫发作频率显着降低，Neurocrine不再计划NBI-921352在FOS患者中的进一步开发。不过根据当时的新闻稿透露，另外一项2期临床试验正在进行中，旨在评估NBI-921352在2至21岁的SCN8A基因突变相关发育性癫痫性脑病（SCN8A-DEE）患者中的疗效；作为双方合作的一部分，Neurocrine还在继续推进临床前双选择性Nav1.2/1.6抑制剂。临床前项目：Xenon继续利用其广泛的离子通道专业知识和药物发现能力来识别经过验证的药物靶点并开发新的候选产品。近期的重点是针对Kv7、Nav1.1和Nav1.7的开发候选药物，Xenon预计多个候选药物将在2024年和2025年进入IND-enabling研究。财务状况Xenon Pharmaceuticals目前主要通过出售权益性证券、从被许可方和合作者处获得资金以及债务融资来为公司运营提供资金。截至2023年9月30日，Xenon累计赤字为6.204亿美元。迄今为止，Xenon的收入主要来自合作和许可协议。以下是2022、2021以及2020年度Xenon公司的收入概况：根据Neurocrine的协作条款，2021年9月，基于NBI-921352在欧洲的临床试验申请的监管批准，Xenon收到了总额为1000万美元的里程碑付款（包括450万美元的现金和550万美元的普通股股权投资）。2022年1月，基于美国FDA批准扩大NBI-921352用于SCN8A-DEE人群的研究，包括2至11岁的受试者，Xenon收到了总额为1500万美元的里程碑付款（包括675万美元的现金和825万美元的普通股股权投资）。2021年，Xenon确认了与非阿片类药物疼痛管理公司Pacira BioSciences之间针对PCRX301的全球开发和商业化权利协议相关的300万美元收入，其中包括FDA批准IND申请的100万美元里程碑付款和1b期临床试验启动的200万美元里程碑付款。此后Xenon未从该合作中获得收入。2022年11月，Pacira BioSciences做出终止PCRX-301临床开发的战略决策。Pacira BioSciences通过在2021年11月收购Flexion Therapeutics，获得PCRX301（前身为FX301）的全球权利，再之前称为XEN402（也称funapide），该药是一种Nav1.7抑制剂，配制为热敏水凝胶缓释制剂。以下为Xenon在2020至2022年的运营开支情况：该公司2022年R&D费用为1.058亿美元，G&A费用为3281万美元，增长主要是因为临床试验的推进以及人员相关成本。2022年度净亏损为1.254亿美元。以下为2023年前三季度收入情况：本年度尚未获得许可和合作相关收入。以下为2023年前三季度运营开支情况：截至2023年9月30日，Xenon公司持有现金和现金等价物及有价证券共6.391亿美元，预计将足够覆盖公司2026年之前的运营支出。此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐参考：NMPA/CDE；药融云数据www.pharnexcloud.com；FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露（正文图片均来自企业官方，除非另有说明）；https://www.xenon-pharma.com/；https://newsinteractives.cbc.ca/longform/glybera；https://www.wired.com/2017/04/the-cure-for-pain/；https://investor.xenon-pharma.com/news-releases/news-release-details/xenon-pharmaceuticals-confirms-closing-transaction-teva-and；https://investor.xenon-pharma.com/news-releases/news-release-details/xenon-expands-ion-channel-neurology-pipeline-acquisition-new；https://investor.xenon-pharma.com/news-releases/news-release-details/xenon-pharmaceuticals-provides-update-partnered-program；等等 本文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐 活动推荐  8月 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