Centus Biotherapeutics Europe Ltd.

趵突飞雪漱石冷，明湖揽月荷香清。泉涌星垂、柳浪闻莺的三月人间在晨钟暮鼓间蓦然苏醒。岁月凝眸，仿若繁花，长路未央，残阳如血，寒鸦掠水惊起戍旗卷云，华灯初上的灯火阑珊中梦回吹角连营，三分剑气凝成醉卧沙场的残篇，七分柔肠化作挼碎梅英的旧笺。流年回溯，仿若千帆，青春恰时来，策马正少年。 整体概况 2024年全球生物药市场规模达到了6200亿美元，占到全球医药整体市场的大约40%，预计将在五年后的2030年将突破万亿美元大关。近年来以欧美为主的全球生物类似药市场规模不断扩大，随着未来几年内乌司奴单抗、地舒单抗以及阿柏西普等多个重磅分子专利限制的陆续解除，全球生物类似药又将进入一个新的高速发展期。从多家机构最新的预测来看，当前全球生物类似药整体规模在300亿美元左右，未来十年的预期复合增长率有望接近20%。 全球生物类似药市场规模与增速预测 2024年全球销售额TOP100药品中，以单抗为代表的大分子药物占据半壁江山。除去疫苗产品外，2024年全球销售额TOP20生物产品均为单抗和抗体融合蛋白；入围门槛进一步提高至40亿美元，其中七成产品全球销售收入在50亿美元以上，6个产品突破了百亿大关；K药以绝对优势稳居药王宝座，利生奇珠单抗和阿达木单抗的销售收入排名相比上年分别上升5和下降6位，成为TOP20中名次变化最大的产品；法瑞西单抗以68%的增速在获批上市第三年便杀入榜单，完美诠释了生如夏花之绚烂；卸下王冠的阿达木单抗在四面楚歌之中进一步加速凋零，38%的降幅再次跌出新高；2023年的TOP20守门员阿巴西普在2024年以一位之差跌出榜单，法瑞西单抗之外的其余19个产品均为2023年在榜产品； 2024年全球销售额TOP20生物药 （非疫苗类） 从地域上看，美国市场处于绝对核心地位，榜单中九成产品的美国市场收入全球占比在50%以上；产品主要分布在肿瘤和自免领域，榜单中唯二尚未在中国市场上市的奥瑞珠单抗和利生奇珠单抗两个产品已经处于注册审评之中；八成产品在2010年及之后获批，其中获批时间最早的依那西普距今已有25年，凭借美国市场潜水艇专利对生物类似药的限制依然年年上榜，2022年获批的法瑞西单抗成为榜单中最年轻的后来者。 2024年美国医药市场整体规模再创新高已逼近8000亿美元，以50%的占比继续领跑全球，蓬勃发展的生物药品在整体销售额中的占比达到了51%，IQVIA预计将在2033年达到6800亿美元的规模，份额占比增长至58%。 在经历了2023年的小幅下滑后，2024年的美国生物类似药市场开始回暖，最终以90亿美元圆满收官，主要得益于阿达木单抗逐步扭转初期颓势，罗氏抗肿瘤三件套等老产品实现间歇性复苏，以及托珠单抗和阿柏西普两个新产品的小幅助力。在收入贡献方面，阿达木单抗生物类似药产品群相比上年实现了近10亿美元的增量，成为最大功臣，聚乙二醇化非格司亭和雷珠单抗是另外两个增量在1亿美元以上的单品集群，英夫利昔单抗下滑超1亿美元，成为最大的反作用力。从各生物类似药产品集群整体收入占比来看，贝伐珠单抗顶着生物类似药最高渗透率光环排名榜首，利妥昔单抗和英夫利昔单抗紧随其后，三个产品群的份额均超过了15%，托珠单抗和阿柏西普两个新产品限于上市时间过短整体占比均未超过1%。 过去的2024年，美国生物类似药历史申报总数量成功破百，转瞬间距离首个生物类似药获批已经即将十年；地舒单抗、阿柏西普和依库珠单抗三个分子的首个生物类似药顺利获批，带动获批分子总数量增加至17个；非格司亭和贝伐珠单抗两个分子的生物类似药份额逼近90%，挑战不可能的脚步从未停歇；阿柏西普首个生物类似药冒险上市，时隔多年以后安进再次用相信的力量诠释了“因为懂得，所以勇敢”。回首远眺，似乎没有那么多惊天地泣鬼神，或许这就是燎原星火的点点滴滴吧。微弱，却足以在黑暗中指引方向。 获批&上市 2024年美国共有18个生物类似药产品获批，这一数字相当于过去四年获批数量之和，刷新了2019年10个产品申报的历史记录。18个获批产品共涉及乌司奴单抗等8个分子以及Amgen等10家公司，其中地舒单抗、阿柏西普和依库珠单抗均为首次有生物类似药获批；Alvotech与Teva合作的首个高浓度阿达木单抗生物类似药Simlandi等6个产品在获批的同时被授予可互换资格；Samsung Bioepis、 Pfizer、Sandoz和Amgen四大巨头合计赢得8个获批产品，Alvotech、Accord、Formycon和Tanvex四家公司均是首次有生物类似药在美获批，历史累计生物类似药获批产品涉及公司数量达到了20家。 2024年美国生物类似药获批一览 从获批位次看，Simlandi成为第10个获批的阿达木单抗生物类似药， Hercessi成为第6个获批的曲妥珠单抗生物类似药， Nypozi成为第4个获批的非格司亭生物类似药，Jubbonti/Wyost则成为首个获批的地舒单抗生物类似药，另有6个乌司奴单抗、5个阿柏西普和2个依库珠单抗生物类似药获批。 从审评时长看，全部18个获批产品的平均审评时长为585天，其中Tanvex Biopharma（泰福生技）的非格司亭生物类似药Nypozi以2100天的审评时间打破了此前由Amneal在售的另一非格司亭生物类似药Releuko保持的1693天的单品历史最长审评时间记录，该产品在2018年9月首次申报后先后分别于2019年9月、2021年5月和2023年2月收到了三次CRL，同时在一定程度上也受到了新冠疫情期间FDA出行不便导致审计延迟的影响；Ahzantive等3个阿柏西普以及Otulfi等3个乌司奴单抗生物类似药在一个审评周期内获批。截至2024年底，除去仅有一个样本的阿法依泊汀外，在至少有两家生物类似药获批的分子中，非格司亭和聚乙二醇化非格司亭分别以1100天和738天的生物类似药平均审评时长排名前两位，其余分子生物类似药的平均审评时长分布在400-550天之间，目前仅有样本量较小的雷珠单抗和甘精胰岛素两个分子的全部生物类似药在一个周期内完成审评。 从上市情况看，2024年仅有4个生物类似药上市，相比于上年13个产品上市的历史最高记录发生了明显下降， 其中阿达木单抗生物类似药上市数量达到了10个，托珠单抗的首仿和二仿生物类似药全部在获批当年及实现上市。Amgen的Pavblu是在诉讼尚未最终定论情况下的冒险上市，复制了当年其贝伐珠单抗Mvasi和曲妥珠单抗生物类似药Kanjinti冒险首仿上市的案例。 2024年美国生物类似药上市一览 从申报数量看，2024财年共有19个生物类似药BLA首次向FDA申报，与去年持平，共同保持着单年生物类似药BLA申报数量的历史记录，主要源于以地舒单抗、阿柏西普和乌司奴单抗为代表的新一代重磅生物类似药进入集中申报期。 截至2024年底，美国以351(K)途径申报的生物类似药获批和上市数量已经分别达到了63个和42个。从产品类型看，共涉及维持治疗、抗肿瘤、自体免疫、胰岛素和眼科五大领域的17个分子，其中数量最多的阿达木单抗共有10个生物类似药获批并已全部上市，成为当下竞争最为激烈的产品，数量最少的阿法依泊汀只有1个生物类似药获批并上市；从公司看，共涉及包括了原研创新型、专注研发型以及大型仿制药公司在内的20家公司，其中Samsung Bioepis 、Pfizer、Amgen和Sandoz均以8个产品获批并列排名产品获批数量第一，Pfizer以7个产品上市的战绩排名产品上市数量榜首；阿达木单抗等8个分子实现了全部获批生物类似药均已上市，获批未上市的21个生物类似药有18个受限于专利，其余则主要因为商业化策略暂未上市或放弃上市。 市场渗透&价格变化 生物类似药在美国市场的渗透逐步加深，2024年共有12款分子有生物类似药在售，其中阿柏西普和托珠单抗在2024年首次迎来生物类似药上市，其余10个分子的首款生物类似药上市时间均已超过一年。12个分子对应的生物类似药产品市场销量份额相比上年均取得了不同程度的增长，但整体来看增速已经明显放缓，渗透速度在不同的疾病领域也存在较为明显的差异。 从具体数字看，7个分子的生物类似药在市销售时间已超过3年，并且2023年的整体市场份额超过40%，其中贝伐珠单抗和非格司亭两个分子的生物类似药市场占比均突破了85%，进一步刷新历史最高记录；7个分子的生物类似药数量超过3家，阿达木单抗的在售生物类似药数量更是达到了10个，继续保持着最高数量记录；2022年新上市的雷珠单抗生物类似药在去年将整体市场份额提升了27%，成为了2024年渗透幅度增长最大的产品。阿法依伯汀多年来只有一家生物类似药与原研产品竞争，其份额6年来一直未能突破50%。聚乙二醇化非格司亭采取了跟进生物类似药同步降价的策略，但市场格局在过去一年里发生了较大的变化，生物类似药历时6年终于在份额上过半，以15%的增幅来到了57%；英夫利昔单抗在2022年实现了重大突破后开始放缓步伐，过去一年里四家生物类似药的市场份额增长不足1%，成为了2024年渗透最慢的产品；安进的阿柏西普生物类似药Pavblu冒险上市后，仅用时3个月便拿到了22%的市场份额，成为2024年生物类似药渗透最快的单品。 从具体单品份额排名看，美国首个生物类似药Zarxio 经历小幅下滑但依然以51%的份额排名榜首，但与紧随前后的贝伐珠单抗首仿产品Mvasi的差距已经不足1%。雷珠单抗生物类似药Cimerli超越没有其他生物类似药竞争的阿法依伯汀首仿产Retacrit，以44%的份额排名第三；各药物分子份额排名榜首的12个生物类似药中，有8个为首仿产品，3个为二仿产品，仅有Sandoz的阿达木单抗生物类似药上市位次在前三开外，但其有着扎堆上市以及竞品初期普遍遇阻的特殊性。阿达木单抗的首仿产品Amjevita以及其他上市位次早于Sandoz的产品未能将上市早的优势转化成领先份额；上市时间较短的托珠单抗首仿产品Tyenne以不足1%的份额排名全部首仿产品末尾。总体来看，上市越早份额越大依然是生物类似药市场的金科玉律，而上市后的市场份额取决于各分子产品特点以及竞品数量等多重因素，虽然弯道超车并非完全没有可能，但相比小分子仿制药而言难度不言而喻。 价格方面，多个产品2024年的降价幅度相比前一年有所减缓，部分产品出现了小幅涨价。从具体产品看，曲妥珠单抗的五仿产品Kanjiti的降幅达到了38%，成为过去一年里降幅最大的生物类似药单品；与当前各分子原研产品价格相比，曲妥珠单抗生物类似药ASP价格（平均销售价格）的达到了最低的18%，聚乙二醇化非格司亭、阿法依泊汀和雷珠单抗三个产品则出现了原研价格全部低于生物类似药价格的独特场景，7个分子当前最低生物类似药产品ASP价格相比于生物类似药上市之前的原研品价格降幅在36%-94%之间，6个产品的降幅超过了75%，其中原研采取价格跟进策略的聚乙二醇化非格司亭的价格降幅最大，达到了94%，2022年上市的雷珠单抗产品降幅最小，仅有36%； 从原研自身价格变化来看，各分子均发生了一定程度的下降，生物类似药上市之前ASP价格平均增幅最大的聚乙二醇化非格司亭原研产品Neulasta在生物类似药进入后不断疯狂跟进，以95%的降幅蝉联原研品降价冠军；英夫利昔单抗原研产品Remicade和雷珠单抗原研产品Lucentis分别以63%和56%的降幅紧随其后；非格司亭原研产品Neupogen多年来的降幅不足2%，成为了价格最为稳定的原研产品，Amgen同时作为非格司亭和聚乙二醇化非格司亭两个产品的原研公司采取了两套截然不同的价格策略，深刻的诠释了“以不变应万变“和“唯一不变的就是变化”。 美国生物类似药涉产品价格变化一览 策略&管线 城中桃李愁风雨，春在溪头荠菜花。过去一年里，有看破红尘、不破不立的转身告别，也有越过山丘才发现无人等候的骑虎难下，还有小荷才露尖尖角的跃跃欲试，当然更多的还是千磨万击还坚劲的执着坚守。总体来看针对美国市场的生物类似药研发热度依然保持在较高的水平上，纷繁复杂的形势变化和诸多不确定因素交织在一起，对或早或晚的入局者提出了新的考验和挑战，或许真正的路并不在地图上，而在罗盘指向的远方。 随着与老铁Alvotech合作的阿达木单抗生物类似药Simlandi以及乌司奴单抗生物类似药Selarsdi分别在2024年5月和2025年2月的上市，Teva目前在售的生物类似药数量达到了4个，其中利妥昔单抗和曲妥珠单抗两个产品均来自于生物药巨头Celltrion。Celltrion在2023年转型独立销售基本上断掉了两家未来在美直接合作生物类似药的这条线，现有两个合作产品在协议到期后的未来也有些破朔迷离。对于秉持外部合作为主并结合少量自研的生物类似药开发策略的Teva而言，在目前处于研发晚期的自研产品数量相对较少的情况下迫切需要与更多不具备美国市场销售能力的其他外部研发和生产型合作伙伴建立合作。 Teva在2024年先后与Mabxience达成了两项针对美国市场的生物类似药产品合作，刚刚又在今年1月宣布与Samsung Bioepis达成美国市场依库珠单抗的合作，新的朋友圈开始逐步拓展。目前已获批等待上市的只有依库珠单抗一个产品，此前Samsung Bioepis已经与Alexion达成了针对依库珠单抗的和解。目前处于FDA审评阶段的共有与Alvotech合作的戈利木单抗和阿柏西普以及自研的地舒单抗三个产品，奥马珠单抗和‌维得利珠单抗两个产品也有望在近两年申报，还有8个处于临床前阶段的自研和合作项目，短期看产品管线还算丰富。 Sandoz在过去一年里依然向着生物类似药全球领导者的目标努力前行着，按照其不把鸡蛋都放到一个篮子里的策略，在产品选择上既布局了包括地舒单抗、阿达木单抗和乌司奴单抗在内的重磅大药，也入局了包括了向那他珠单抗这种竞争有限但有着REMS等特殊要求的小众产品。另一方面，在本身具备强劲研发能力的同时，Sandoz也积极地拓展外部合作争取更加经济和快速的尽早入市机会。 截止去年底，Sandoz在美国共有非格司亭、阿达木单抗、雷珠单抗和聚乙二醇化非格司亭四个生物类似药在售，其中前三个产品均以绝对优势占据市场份额榜首。Sandoz与Samsung Bioepis合作的乌司奴单抗生物类似药Pyzchiva刚刚于今年2月底在美上市，在售产品线得到了进一步丰富。在过去一年里，Sandoz拿到了地舒单抗和阿柏西普两个重磅产品生物类似药的获批，其中前者按照与Amgen的和解条件可于今年5月31日上市，后者的上市时间还要视诉讼情况而定，并无冒险上市的打算。另外两个已经获批的依那西普和那他珠单抗受专利影响暂时还无法上市。Sandoz与EirGenix合作的曲妥珠单抗和与甘李合作的胰岛素系列生物类似药产品受到审评缺陷影响目前暂未获批，与百奥泰合作的贝伐珠单抗生物类似药产品Avzivi虽已获批但迟迟未能上市。在研管线中，OK双药均已处于III期临床阶段，另有19个处于研发早期阶段的产品，产品线的丰富程度无人能出其右。 Amgen的2024年很忙碌，在求人不如求己策略的指引下，还是依托于自身研发 走着“一边告别人、一边被别人告”的老戏路，还措不及防的时隔多年又投了个冒险上市的炸弹。作为原告，Amgen在过去一年里先后就地舒单抗告了Celltrion、Fresenius、Samsung Bioepis和Accord四家，其中跟Celltrion和2023年便开打的Sandoz达成了和解；作为被告，Amgen陷入了Regeneron的阿柏西普诉讼大战，在形势并不明朗的前提下独一家选择了冒险上市，在上市短短两个月便赚取了高额利润，同时也借此给原研进一步施压。正反通吃的双面力量使得Amgen有底气在攻防大战不按常理出牌。Amgen在过去一年获批了依库珠单抗和阿柏西普两个产品，前者按照和解协议可于今年3月1日上市，加之已于今年1月份首仿上市的乌司奴单抗生物类似药Wezlana，目前Amgen在美获批的8个生物类似药已经全部上市，其中6个为首仿上市。过人的上市速度除了得益于本身较早的启动和出众的研发能力外，凭借在专利诉讼领域知己知彼的洞察力在工艺开发之初便完善布局从而争取到优于其他竞争对手的和解条件是其成功的又一法宝。从后续管线产品来看，OK双药和奥瑞珠单抗生物类似药均已处于III期临床阶段，都具备拿下首仿的可能性。 亚洲生物类似药巨头Celltrion在2023年顺利搭建完成了美国市场生物类似药的销售体系，并从贝伐珠单抗生物类似药Vegzelma开始全面转为自售。除了早期不具备自售能力时分别与Pfizer和Teva合作的英夫利昔单抗、利妥昔单抗和曲妥珠单抗三个分子的生物类似药之外，剩余已上市产品均已实现了由其美国公司进行自售。目前Celltrion已获批产品数量已经达到了7个，3月份即将迎来其乌司奴单抗生物类似药Steqeyma的和解上市。刚刚于今年1月份获批的托珠单抗预计最快也将于今年上半年上市。从产品位次而言，Celltrion在英夫利昔单抗和利妥昔单抗两个产品上为首仿生物类似药上市，其余产品上市位次均在三仿之后。从后续管线产品来看，Celltrion除了目前已经处于FDA审评中的奥马珠单抗、地舒单抗和阿柏西普以外，还拥有达雷妥尤单抗、帕博利珠单抗、司库奇尤单抗和奥瑞珠单抗四个已经处于III期临床阶段的在研生物类似药，其中达雷妥尤单抗和司库奇尤单抗均为目前所知的针对美国市场进行研发的进度最快的生物类似药。 Samsung Bioepis在与Organon和Biogen进行生物类似药的合作基础上，2024年在美国市场又新增了Sandoz这一合作伙伴，今年1月又与Teva就依库珠单抗生物类似药达成合作。作为典型的研发型公司，其在生产上依托于其母公司Samsung Biologics，在美国当地的销售上只能依托于具备商业化销售能力的其他合作伙伴，与Celltrion相比尚未完成打通最后一公里的转变，看似不远但实际上并不简单。加上2月份刚刚获批的地舒单抗，Samsung Bioepis当前已经拥有9个获批产品，成为拥有获批生物类似药数量最多的公司，9个产品中的5个已经上市，其中雷珠单抗生物类似药是其中唯一的首仿产品，其余4个产品受限于专利尚未上市。从后续管线产品来看，已经申报多年的贝伐珠单抗生物类似药至今仍未获批，进度最快的帕博利珠单抗生物类似药已经进入III期临床阶段。 继承了Viatris原班销售团队的Biocon Biologics在2024年进入了新的独立销售周期，完成交接后在美国市场生物类似药策略也有所变化，从此前的自研自产逐步向自研与外部引进相结合的混合业务模式转变。全年共有乌司奴单抗和阿柏西普两个产品获批，在售产品数量仍为4个，其中聚乙二醇化非格司亭和甘精胰岛素两个产品为首仿生物类似药。Biocon Biologics包括已获批产品在内的全球生物类似药管线产品总数量达到了20个（包括了6个未披露名称的早期项目），针对美国市场的门冬胰岛素和贝伐珠单抗等三个产品目前仍处于FDA审评过程中，后续的地舒单抗已经处于待申报状态，帕妥珠单抗处于III期临床中。 Coherus在2024选择了退场，有些意料之外但又情理之中，在圈子里的时光还是创造了一些带着胜利光环的辉煌。随着先后将雷珠单抗、阿达木单抗和聚乙二醇化非格司亭三个产品先后转让给Sandoz、Meitheal和Accord，快速补充了现金流，未来将聚焦抗肿瘤创新药领域。所有失去的，终将以另一种方式归来。Accord在经历了十年前的失望之旅后，最终在去年成功接手了由Coherus转让的聚乙二醇化非格司亭生物类似药产品Udenyca，也算是弥补了当年报而不批的遗憾，同时其与复宏汉霖合作的曲妥珠单抗生物类似药也将在今年迎来上市。 Amneal的美国市场在售生物类似药产品数量已经达到了3个，在当前众多生物类似药竞争者中与Fresenius一道成为小分子仿制药头部药企的代表，其与mAbxience合作的地舒单抗已经完成了III期临床试验，处于待申报状态，与战略伙伴Kashiv BioSciences合作的奥马珠单抗已经处于III期临床阶段。 Fresenius的托珠单抗在去年首仿上市，但总体来其与聚乙二醇化非格司亭和阿达木单抗三个产品的份额都还比较有限，去年获批的乌司奴单抗生物类似药Otulfi尚未上市，目前在研管线中的利妥昔单抗和地舒单抗两个生物类似药产品均已处于FDA审评阶段。Hikma的地舒单抗和乌司奴单抗两个生物类似药产品终于在去年完成了申报，管线中暂时没有披露的新产品加入；Lupin处于FDA审评中的聚乙二醇化非格司亭生物类似药仍未获批，雷珠单抗已经完成了III期临床试验。 中国军团中百奥泰的贝伐珠单抗和托珠单抗两个生物类似药产品已经获批，其中与Biogen合作的托珠单抗已经于去年二仿上市；复宏汉霖的曲妥珠单抗生物类似药预计将于今年上市，其地舒单抗和帕妥珠单抗生物类似药也已经处于FDA审评阶段；甘李与Sandoz合作的甘精、门冬、赖脯三大胰岛素生物类似药均已处于FDA审评阶段；健友自研的非格司亭、聚乙二醇化非格司亭和促卵胞素以及与通化东宝于2023年达成合作的三大胰岛素的生物类似药产品目前均还处于临床阶段，未来将由其美国子公司Meitheal进行商业化销售。 美国市场生物类似药竞争公司管线产品一览 整体来看，上述各家公司的在审产品中仍包含了少量美国市场已有生物类似药上市多年的老分子产品，这些产品申报时间相对较早但限于自身问题尚未获批，例如Samsung Bioepis于2019年申报的贝伐珠单抗生物类似药，Lupin于2021年申报的聚乙二醇化非格司亭生物类似药；近几年内即将有生物类似药登陆市场的阿柏西普、地舒单抗以及乌司奴单抗三大重磅分子产品已有多家申报，各家进度存在一定差距，既有已经获批的，也有即将进行申报的，但总体上围绕该类第三波重磅生物药的生物类似药研发基本已经告一段落，以OK双药为代表的第四波重磅生物药产品的竞争开始逐渐浮出水面，进度较快的已经进入III期临床阶段。 除了上述重磅大产品外，各家管线中也包括了奥马珠单抗、司库奇尤单抗单抗和帕妥珠单抗等多个位列TOP50的次重磅产品，这些产品在销售额上略低于上述重磅产品但也属于大药范畴，针对此类次重磅产品的竞争相对缓和。面对生物类似药的激烈竞争，原研产品也在采取多种措施积极防御，例如多个产品已经或即将推出皮下注射版本产品逐步替代原传统静脉注射产品，通过更晚的专利保护在生物类似药进入市场之前占得先机，这些都对生物类似药的立项选择提出了新的挑战。 诉讼进展 BPCIA诉讼大战在2024年迎来了第12个年头，随着生物类似药BLA申报数量再创新高，2024年8起的诉讼案件数量也创下了近6年来的新高。截至2024年底，美国历史累计BPCIA诉讼数量已经达到了69起，其中包括了一些双方针对同一产品在不同地区或针对不同专利发起的同源性诉讼。 过去的2024年里共有三起诉讼落下帷幕，均已和解告终。其中两起于2023年发起、一起于2024年发起，共涉及地舒单抗、依库珠单抗和利妥昔单抗三个分子，其中两个产品已经获批待上市，平均和解时间为255天；2024年之前的诉讼仍有六起尚未了结，分别涉及阿柏西普和那他珠单抗；2024年发起的八起诉讼中共有四起针对地舒单抗、三起针对阿柏西普，另外一起涉及依库珠单抗，其中依库珠单抗为首次涉及BPCIA诉讼。七起诉讼的原告方共涉及Amgen、Alexion和Regeneron三家公司，被诉方涉及Sandoz等六家公司，诉讼涉及的专利数量平均为30个，其中最多的为Sandoz阿柏西普的诉讼，涉及专利数量均达到了46个。 从范围上看，2013年-2024年间在负责初审的地区法院层级总共由Amgen、Genentech、Janssen、Abbvie、Biogen、Alexion和Regeneron七家原研药公司针对目前有生物类似药获批的16个分子向Celltrion等近20家集团公司提起诉讼，共涉及50余个生物类似药（部分未获批）；从时间看，2017（11起）和2018（12起）两年成为诉讼发起最为集中的时间段，占据了全部诉讼数量的三分之一，2013年仅有一起诉讼提出；从公司表现看，Genentech以提出18起诉讼的数量排名原告第一，同时分饰原告和被告两角的Amgen和Celltrion均以承接10起诉讼的战绩排名被告第一， Sandoz以被诉9起的数量紧随其后；从耗时看，Sandoz的非格司亭生物类似药Zarxio和Celltrion的英夫利昔单抗生物类似药Inflectra从最初被诉到最终胜诉均历时近五年，成为拉锯时间最长的生物类似药产品，Sandoz的阿达木单抗生物类似药Hyrimoz从被诉到最终与原研和解仅历时2个月，成为诉讼耗时最短的产品；从结果看绝大多数诉讼均以和解告终。 在专利诉讼之外的第二战场，2024年美国各公司针对阿柏西普等多个产品共发起了11件IPR多方复审，从数量上来看是近十年来除了2020（受疫情影响）的最低，历史单年IPR最高数量出现在2017年，发起数量已接近90件；从涉及产品看，曲妥珠单抗原研产品Herceptin（18%）、利妥昔单抗原研产品Rituxan（15%）和阿柏西普原研产品Eylea（14%）成为累计IPR数量最多的产品，近两年年来针对帕博利珠单抗和度普利尤单抗等尚无生物类似药获批的新分子的IPR数量开始逐渐增多；从被无效专利类型看，应用专利被挑战次数已经超过了100起，以绝对优势领先其他类型专利。 产品表现 阿达木单抗（Adalimumab） 原研产品/公司：Humira/Abbvie 美国获批时间：2002/12      竞争难度：★★★★★ 2023年美国市场迎来阿达木单抗生物类似药的组团集体上市，经历了这场相比预期并不算猛烈的暴风雨洗礼后，Humira在过去一年迎来了更严峻的挑战，先后被CVS Caremark、Express Scripts和Optum三大PBM从商业保险药品目录中剔除，被各显神通的多个生物类似药所取代。Humira在美国市场开始受到全面冲击的形势下最终交出了89.93亿美元的答卷，在上年走下王座后进一步下跌38%，极有可能在2025年跌破50亿美元。 2024年，Humira美国市场收入为71.42亿美元（-41%），在其全球总收入中的占比下降至近五年来最低的79%。不过瘦死的骆驼比马大，美国依然是Humira当下仍需仰仗的最大市场。在去年Humira销量突破1100万支的基础上，2024年包括10家生物类似药在内的美国市场总销量出现了8%的小幅下滑，Humira的市场份额开始出现明显萎缩，截至去年12月底已降至71%。从包装形式看，注射笔产品的份额稳定的维持在90%；从规格看，100mg/ml高浓度产品的份额达到了87%，几乎全部被40mg/0.4ml的主流规格所占据。 随着Teva和Alvotech联手开发的Simlandi在去年5月上市，已经获批的全部10个阿达木单抗生物类似药均已登陆美国市场。各家为了上量各出绝招，在价格方面，Amgen等7家公司推出了高低两种价格方案，Organon等3家公司只提供了一种低价WAC方案，一年下来境遇也不尽相同。CVS于2023年8月成立了与生产商直接合作进行生物类似药销售的子公司Codavis，随后宣布与Sandoz就该产品达成合作，从2024年开始供应，凭借近水楼台先得月的渠道优势，Sandoz产品Hyrimoz在去年CVS宣布将Humira剔除出主要商品目录后开始迅速置换上量，同时还被Express Scripts等其他主要PBM覆盖，连同其他渠道的当前总体份额已达到22%，远远甩开其他生物类似药。 BI的Cyltezo虽然贵为首个被FDA授予自动互换资格的阿达木单抗生物类似药，但其销售并不如意，当前市场份额不足1%，为了扭转颓势于去年对其Cyltezo销售团队进行了优化裁员，同时宣布与GoodRx合作，提供相比原研WAC产品价格92%的折扣。虽然其也与Cigna旗下的Quallent建立了合作，但奈何并非独家，上量速度相对较慢。 Celltrion于2023年底先后与PBM公司Ventegra、和连锁药房CarePartners达成了合作，随后又将业务拓展至OptumRx和Costco，目前已经覆盖了全美50%以上的保险业务市场，尽管如此其份额也未突破1%，目前Celltrion还在与Rani Therapeutics合作共同开发口服版阿达木单抗生物类似药RT-105。 Coherus在退圈之前于去年6月将其该产品生物类似药Yusimry以4000万美元的转让给了Meitheal，未来将由Meitheal继续负责该产品商业化销售。综合各家表现来看，除了Sandoz的一枝独秀以外，其他各家份额均相对比较有限，全年销量占比超过1%的仅有Organon一家。 总体来看，2024年是阿达木单抗生物类似药迎来转折的关键一年，截至2024年12月的生物类似药市场整体份额已经升至30%，相比上市元年已经实现了大幅超越，随着多家PBM策略的进一步调整和合作模式的更加多元化，生物类似药的未来依然值得期待。 贝伐珠单抗 (Bevacizumab) 原研产品/公司：Avastin/Roche 美国获批时间：2004/02      竞争难度：★★★★☆ 2024年贝伐珠单抗原研产品Avastin在欧美两大市场的下滑速度有所缓和，均为自2020年全面下滑以来的最低，日本市场则因为政府限价创造了近40%的历史最大降幅记录，最终全球收入进一步下滑至12.33亿瑞士法郎（约合14亿美元），整体降幅达到了22%（以恒定汇率计为17%），刷新了历史新低。 2024年，原研产品Avastin美国市场销售收入为3.83亿瑞士法郎（约合4.35亿美元），相比上年下滑了21%，美国市场在全球收入中的区域占比继续维持在31%左右。美国市场贝伐珠单抗的2024年整体销量小幅增长至248万支（+2%），其中生物类似药占比达到了历史最高的88%，目前共有4家生物类似药产品在市销售。 Amgen的贝伐珠单抗首仿生物类似药Mvasi以51%的全年平均份额占据销量榜首位置，但销售额受限于激烈竞争造成的价格下滑已下降至4.49亿美元（-12%）；Pfizer的二仿产品Zirabev继续位列次席，份额由上年的36%降至27%（自2024年起Pfizer将全部抗肿瘤生物类似药收入进行合并报告，不再公布单一生物类似药产品收入。Zirabev的2023年美国市场收入为3.04亿美元）；Amneal和Celltrion分别于2022年和2023年上市的生物类似药Alymsys和Vegzelma份额相比上年均分别提升了3个百分点，继续位列三四位。 从规格看，100mg/4ml产品的销量份额维持在53%左右，相比400mg/16ml的大规格产品略占优势；在价格方面，Vegzelma相比上年大幅下降，降幅达到了30%，其余三个生物类似药的价格相对变化不大，其中Mvasi和Zirabev两个产品的价格相比上一年的大幅下滑有所回升。当前最低平均销售价格（来自Zirabev）为17.5美元/10mg（-50%），相当于原研品价格的25%，原研产品Avastin的价格小幅下降至69美元/10mg（-1.2%）。 Sandoz和百奥泰合作的Avzivi 虽然早在2022年底便已获批成为美国第五个获批的贝伐珠单抗生物类似药，但截至目前仍未上市，获批效期过短的问题在一定程度上可能对其商业化销售造成了一定影响。 Biocon的BMAB-100 (2020年3月接受审评)、Centus的FKB238（2019年11月接受审评）以及Samsung Bioepis的SB8 (2019年11月接受审评)三个贝伐珠单抗生物类似药历时多年仍未获批。 曲妥珠单抗 (Trastuzumab) 原研产品/公司：Herceptin/Roche 美国获批时间：1998/09      竞争难度：★★★★★ 面对生物类似药和同领域创新药双重重压的曲妥珠单抗原研产品Herceptin在过去的一年交出了13.81亿瑞士法郎（约合15.7亿美元）的答卷，全球销售额整体降幅达到了15%，（以恒定汇率计为11%），迎来了2017年全球销售峰值过后的七连跌，下滑幅度相比此前几年有所放缓。 2024年，原研产品Herceptin美国市场销售继续下滑至2.65亿瑞士法郎（约合3亿美元），20%的降幅为近五年来最低，美国市场在全球收入中的占比降至历史最低的19.2%。2024年的美国曲妥珠单抗生物类似药之争依然延续着五强争霸的格局，全年生物类似药市场整体销量份额进一步提升至74%。2024年该产品的整体美国市场销量继续下滑至101万支（-6%），420mg大规格产品份额进一步增长至51%。 Amgen的Kanjinti作为首仿产品在2024年表现相对平稳，以29%的份额继续领跑生物类似药，其美国市场销售额跌破1亿美元，在2024年报中也不再单独报告单品收入；Pfizer的三仿产品Trazimera以22%的销量份额排名生物类似药第二，Biocon的二仿产品Ogivri份额提升至16%，依然位列第三，Organon和Teva的两个生物类似药销量份额均未超过5%；在价格方面，Kanjinti在经历了上年的暴跌之后开始触底反弹回升，Trazimera的价格也有所增长，提升至12.8美元/10mg，为当前最低平均销售价格，相当于原研品价格的17.6%，原研产品Herceptin的平均销售价格小幅下降至72.7美元/10mg（-4%）。 复宏汉霖与Accord合作的Hercessi于去年4月获批，成为美国第六个获批的曲妥珠单抗生物类似药，上市批产品已于去年11月底发往美国。截至目前，Sandoz与Eirgenix合作的EGI014 (2021年12月申报 )以及Tanvex的TX-05(2021年10月接受审评) 两个曲妥珠单抗生物类似药产品目前仍处于FDA审评过程中，其中TX-05刚刚于今年1月收到来自FDA的第二次CRL。未来美国市场该产品生物类似药数量预计将接近10家，竞争进一步白热化。 利妥昔单抗（Rituximab） 原研产品/公司：Rituxan /Roche 美国获批时间：1997/11      竞争难度：★★★☆☆ 利妥昔单抗原研产品Mabthera/Rituxan ( 分别用于欧洲和美国市场)在2024年紧随Avastin和Herceptin的步伐同步下滑，全球销售额降至13.8亿瑞士法郎（约合15.7亿美元），降幅达到了15%（以恒定汇率计为13%），预计明年该数字将跌破10亿美元。 2024年，原研产品Rituxan美国市场销售收入为8.42亿瑞士法郎（约合9.6亿美元），相比2023年下滑了15%，占到了原研产品全球销售额的61%；利妥昔单抗生物类似药的整体销量占比进一步增加至80%， 目前共有三家生物类似药在售。2024年该产品的整体美国市场销量为221万支（+3%），相比上年略有提升，约55%的份额来自于100mg/10ml的小规格产品。 作为比首仿晚两个月上市的二仿产品，Pfizer的Ruxience以37%的全年份额继续领跑，3.08亿的美国市场销售额相比上年下降了24%，Teva的首仿产品Truxima排名第二，其份额升至32%，进一步缩小了与Ruxience的差距，于2021年最晚上市的Amgen的Riabni份额提升至11%。在价格方面，持续降价的Ruxience在去年有所止血，其平均销售价格提升至17.5美元/10mg，仍为目前该产品的生物类似药最低价格，相当于原研品价格的24%，原研产品Rituxan的价格小幅下降至72美元/10mg（-3%）。 除当前在市销售的3家外，后续针对美国市场的竞品相对比较匮乏，目前处于FDA审评中的生物类似药仅剩Dr Reddy’s和Fresenius合作的产品DRL_RI，该产品于2023年7月被FDA接受审评，在去年4月收到了FDA的CRL，缺陷主要涉及生产场地检查，短期内该产品的竞争将维持在原研产品以及3-4个生物类似药之间。 非格司亭（Filgrastim） 原研产品/公司：Neupogen/Amgen 美国获批时间：1991/02 竞争难度：★★★☆☆ 限于销售额过小已于2023年开始不再Amgen年报中单独报告销售收入的非格司亭原研品Neupogen在2024年与该分类中包括6个生物类似药在内的另外10个产品一起取得了13.45亿美元的全球销售额，从趋势看Neupogen全球销售额已跌破一亿美元，在众多已有生物类似药上市的原研产品中表现最为惨淡。 2024年，该产品的美国整体市场量约223万支，相比上年小幅下滑（-4%），其中预冲注射器产品占比增长至86%；从市场竞争来看，除去Teva以351(a)途径获批的Granix外，过去一年依然延续着Sandoz、Pfizer和Amneal三家仿制药竞争的局面。生物类似药的整体销量份额进一步小幅提升至84%（不含Granix），生物类似药渗透率最高分子的光环被贝伐珠单抗所取代，其中Sandoz的首仿产品Zarxio依旧份额稳居榜首，但相比上年出现了一定幅度的下滑将至51%。Pfizer的二仿产品Nivestym进一步将份额提升至27%。2022年最晚上市的Releuko排名末尾，份额又上年的不足1%增加至5%； 从价格看，原研产品Neupogen的价格相较于仿制药上市前几乎没有大的变化，当前最低平均销售价格（来自Nivestym）已降至0.21美元/1mcg（-3%），相当于原研品价格的23%，Zarxio继上年后再度实现了价格增长，相比上年价格提升了14%，Neupogen价格基本与去年持平。除去去年刚有生物类似药上市的托珠单抗和依那西普外，非格司亭在美国市场所有已有生物类似药上市的分子中销售额排名垫底。 Tanvex的ANDA历时近6年终于获批，预计将于今年上市，目前看后续已暂无其他以美国市场为目标的处于晚期的在研非格司亭生物类似药，考虑到整体市场的持续萎缩，预计该分子下生物类似药的数量很可能将定格在4家。 聚乙二醇化非格司亭（PEG-filgrastim/PEG-GCSF） 原研产品/公司：Neulasta/Amgen 美国获批时间：2002/01      竞争难度：★★★★★ 随着Coherus自动注射器产品在去年的退出，Amgen美国市场最后的防御体系开始遭遇猛烈冲击， 选择不断跟进与生物类似药硬扛价格争取以价保量的原研产品Neulasta在2024年的全球销售额继续暴跌至4.31亿美元（-49%），其中美国市场收入占比下降至74%。 2024年Neulasta美国市场销售额降至3.18亿美元（-55%），在全球销售额中的占比下滑至74%。市场总量下滑至130万支（-4%），自动注射器产品份额进一步下降至34%，其中的95%依然被Amgen占据，占据另外6%份额的预充注射器产品之争在原研公司Amgen与Coherus等6家生物类似药公司之间展开。接替Viatris开始独立进行销售的Biocon将首仿产品Fulfila全年份额提升至36%，以微弱优势占据预充注射器产品榜首，Coherus的二仿产品Udenyca以1%的差距紧随其后，原研产品Neulasta份额下滑至16%，Pfizer的四仿产品Nyvepria以8%的份额排名第四，Sandoz的三仿产品Ziextenzo以及Fresenius和Amneal于2023年新上市的Stimufend和Fylnetra三个生物类似药的份额均未超过3%。将预充注射器、注射笔和自动注射器三种形式产品的销量合并计算，2024年该产品生物类似药的整体份额突破一半达到了54%。 在价格方面，原研产品Neulasta最新平均销售价格已降至226美元（-61%），相比生物类似药进入市场前的价格降幅达到了95%，已经低于277美元/支的当前生物类似药最低平均销售价格（来自Ziextenzo），Neulasta也成为了目前有生物类似药上市的分子中降价幅度最大且价格低于全部生物类似药的原研产品，其余4个生物类似药的平均销售价格均保持在1300美元/支以上。 Coherus于去年2月在美国正式上市了自动注射器产品UDENYCA® ONBODY™ ，成为了首个与原研Neulsata Onpro直接竞争的生物类似药产品，注射时间仅为5分钟，加之已经于2023年5月推出的独有的注射笔产品UDENYCA® Autoinjector以及各家均有的预充注射器产品，成为了目前集齐全部三种形式产品的公司。随着Coherus于去年12月完成转让交易，未来该产品将由Accord进行商业化销售。 Lupin的该产品生物类似药目前仍处于FDA审评中，其审评时间已近4年仍未获批。Aurobindo已明确将在美国申报该产品，加之处于临床阶段的Tanvex的TX-04, 未来该产品美国市场生物类似药数量极有可能达到10家。在目前市场高度内卷的激烈态势下，未来竞争将更加白热化。 英夫利昔单抗（Infliximab） 原研产品/公司：Remicade/J&J 美国获批时间：1998/08      竞争难度：★★★☆☆ 随着美国等全球多个市场生物类似药渗透的不断加强，2024年Remicade的销量和价格持续同步下滑，全球销售额降至18.16亿美元（-21%），下滑幅度与去年持平。 2024年，Remicade美国市场销售额为11.1亿美元（-14%），下滑幅度低于往年，在全球销售额中占比增加至61%，，英夫利昔单抗美国整体市场销售量小幅增长至1014万支（+1%），生物类似药增速有所放缓，整体份额小幅增加至49%，原研依然占据着半壁江山。 目前共有Pfizer的Inflectra、Organon的Renflexis以及Amgen的Avsola三家生物类似药在售，各家销量份额相比于2023年变化不大，首仿产品Inflectra以27%份额继续排在首位， 销售额达到了2.68亿美元，Avsola和Renflexis份额均在10%左右，位列二三位。 整体市场价格依然保持了持续下滑的趋势，当前生物类似药的最低平均销售价格（来自Inflectra）进一步降至9.11美元/10mg（-23%），相当于原研品价格的32%，原研产品Remicade的价格小浮下降至28.8美元/10mg（-5%），当前生物类似药最低平均销售价格相比首仿上市时原研价格已经下降了88%。Celltrion于去年3月上市了其皮下注射版英夫利昔单抗产品Zymfentra，凭借其相比生物类似药的高价，在全年销量不足1万支的情况下依然取得了千万级别的销售收入，该产品当前平均销售价格为246美元/10mg，相当于生物类似药整体平均销售价格的15倍。 目前暂时已无其他进展较快的潜在竞争对手在短期内寻求在美申报英夫利昔单抗生物类似药。 阿法依伯汀/依泊汀α（Epoetin Alfa） 原研产品/公司：Epogen &Procrit /Amgen 美国获批时间：1989/06   竞争难度：★★☆☆☆ 安进负责的阿法依伯汀美国市场部分2024年销售额进一步大幅下滑至1.25亿美元(-45%)，J&J负责的美国及全球其他市场部分因销售额过低自2022年起已不在财报中单独列出。 自Pfizer的生物类似药Retacrit于2018年底上市以来，一直未有新的生物类似药获批，2024年该产品的美国市场整体销量下滑至669万支，Retacrit的全年市场份额继续保持在43%，年报自2024年起不再单独报告其收入，其当前平均销售价格在过去一年小幅降至0.71美元/100units（-2%），原研产品价格出现了27%的降幅，当前平均销售价格0.61美元/100units，已经低于生物类似药Retacrit。 暂时没有更多关于后续有计划在美国市场开发该产品生物类似药的其他公司的相关进展报道，考虑到该产品整体市场的不断萎缩，预计未来很难有新的生物类似药产品寻求进入美国市场，两个原研品与一个生物类似药竞争的局面仍将继续维持下去。 甘精胰岛素（Insulin Glargine） 原研产品/公司：Lantus /Sanofi 美国获批时间：2000/04   竞争难度：★★★☆☆ 得益于美国市场竞品出现供应问题，2024年甘精胰岛素原研产品Lantus的全球销售取得了意外的增长，整体销售额为16.28亿欧元（折合18亿美元），取得了14.6%的增长，暂时止住了自2016年以来的8连跌。 2024年，Lantus美国市场大涨127%，销售额增长至6.38亿欧元（折合7亿美元），在全球销售额中占比由20%增加至39%，美国市场甘精胰岛素注射液整体销量小幅增加至1.2亿支，当前竞争在Eli Lilly、Biocon和原研Sanofi三家之间展开。Sanofi共有原研产品Lantus、升级产品Toujeo以及于2022年推出的非品牌版本三种甘精胰岛素产品。Toujeo成分与Lantus相同但释放活性成分更平缓，低血糖发生率显著降低，但临床的不可替代性相对较低。Biocon于去年正式接手Viatris开始销售具有可互换资格的生物类似药Semglee以及其非品牌版本产品。Eli Lilly在之前销售的以化药NDA获批并完成BLA转换的Basaglar基础上于2023年上市了同样具有可互换资格的生物类似药Rezvoglar，目前已经拥有两款甘精胰岛素产品在市销售。 2024年，生物类似药的份额维持在12%，渗透速率较慢，此前各家受《通胀削减法案》的影响均进行了不同程度的降价以响应将患者每月的胰岛素自付费用限制在35美元的要求，从当前的WAC价格看，Lantus和Semglee非品牌版本产品的价格维持在34美元/1000IU和30美元/1000IU。 Sandoz和甘李合作的甘精胰岛素生物类似药已经于2023年2月被FDA接受审评，目前仍处于FDA审评过程中；健友与通化东宝于2023年达成战略合作，共同推进甘精、门冬、赖脯三种胰岛素注射液在美国市场的开发和生产。 雷珠单抗（Ranibizumab） 原研产品/公司：Lucentis/Roche 美国获批时间：2000/04   竞争难度：★★★☆☆ 原研产品Lucentis在同领域其他创新药竞品及生物类似药的激烈竞争下不断萎缩，2024年的全球销售额最终以39%的历史最大跌幅定格在12.1亿美元，负责美国市场销售的Roche和美国外其他市场销售的Novartis分别贡献了其中的14%和86%。 2024年Lucentis美国市场销售额为1.44亿瑞士法郎（折合1.64亿美元）， 降幅达到了历史最高的67% ，市场总量进一步下降至77.5万支(-18%)，预充注射器装产品的份额在目前只有瓶装产品的生物类似药竞争下从2022年的99%下滑至目前的47%。Samsung Bioepis的雷珠单抗首仿产品Byooviz以及Coherus在去年初转让给Sandoz的二仿产品Cimerli于2022年6月和10月相继上市后在2024年里进一步渗透，将生物类似药的整体份额提升至53%，其中Cimerli的份额达到了44%。 在价格方面，当前原研产品Lucentis最新的平均销售价格已降至117美元/0.1mg（-34%），相比生物类似药上市之前的自身价格已经下降了56%，已经低于117美元/0.1mg（-33%）的当前生物类似药最低平均销售价格（来自Cimerli），成为了另一个价格低于当前在市的全部生物类似药的原研产品。 出于战略层面考虑，Coherus在去年1月将视为非核心资产的Cimerli以1.7亿美元的首付款转让给了Sandoz，未来将更加专注于肿瘤领域的创新药产品，收购于去年3月初完成，BLA已转移至Sandoz名下，Sandoz借此在阿柏西普的基础上补强了自身的眼科生物类似药产品线； 三大联盟之一的Xbrane/Stada在此前终止了与Bausch + Lomb在美国市场的合作后于去年5月又和Valorum达成合作，授权许可费最高可达4500万美元，其BLA先后两次收到CRL，最近一次回复于去年12月底完成，有望于今年中旬获批。Lupin于去年4月宣布其LUBT010已经顺利完成了针对美国市场的III期临床试验，但截至目前仍未申报。 托珠单抗（Ranibizumab） 原研产品/公司：ACTEMRA/Roche 美国获批时间：2010/01   竞争难度：★★★☆☆ 随着Biogen和Fresenius各自生物类似药在去年在美上市，托珠单抗成为美国市场又一面临生物类似药竞争的新分子。该产品上市以来全球销售额持续增长并于2021年达到35.62亿瑞士法郎（约合44.4亿美元）的销售峰值，随后受2022疫情和2023欧洲托珠单抗生物类似药上市影响开始出现下滑。2024年其全球收入为26.45亿瑞士法郎（约合30亿美元），与上年基本持平。 2024年，原研产品Actemra美国市场销售收入为13.31亿瑞士法郎（约合15亿美元），相比2023年增长了9%，占到了原研产品全球销售额的50.3%。2024年该产品的整体美国市场销量为179万支（+12%），保持持续增长状态，约49%的份额来自于162mg/0.9ml的皮下注射产品，其余来自于三个规格的静脉注射产品，静脉注射产品包装为西林瓶，皮下注射产品包装为预充式注射器和注射笔。目前共有两家生物类似药在售，分别为Biogen的Tofidence以及Fresenius的Tyenne，两个产品均为去年上市，合计份额不足市场总量的1%。当前最低平均销售价格（来自Tyenne）为4.1美元/1mg，相当于原研品价格的73%。 Celltrion的托珠单抗生物类似药Avtozma已于今年1月底在美获批，预计将于今年上半年上市；Dr Reddy’s的托珠单抗生物类似药DRL_TC目前处于III期临床阶段。 未来展望 花开花落，又是一年，时光的脚步从不停歇, 留下了岁月的痕迹和那些难忘的回忆。再过几天即将迎来美国市场首个351(K)途径获批的生物类似药Zarxio的十周年纪念日。回首往昔，寸步不让的诉讼大战、出其不意的冒险上市、万众瞩目的组团PK……一幕幕划过脑海，不屈的信念和进击的力量早已刻在了这十年光阴的每一天，在逆风中逐渐成长，在未知中不断探索，在挑战中持续突破，一切都是崭新的。 在研发方面，针对一系列爆品的群雄逐鹿激战正酣，短期内的重磅大药依然是各家追逐的首要目标，但也必须意识到肉多狼也多的潜在风险并警惕原研公司推出升级产品的最后一搏，一旦无法获得较为靠前的顺位并与后者拉开差距，竞争难度将明显增大。目前尚未有生物类似药开发的可选分子还有不少，纵观各家产品管线，部分规模不及巨头体量的中小型公司开始更加务实的将未来的管线产品选择放在了一些市场体量相对较小的低竞争分子上面以避开与多家实力更强的竞争对手之间的直接冲突，例如Lupin早期管线中的培塞利珠单抗和美泊利单抗等产品。肿瘤和自身免疫两大领域依然是接下来最为火爆的战区，相比于慢性病用药，生物类似药在抗肿瘤领域的渗透速度明显更快，接受度也更高。很多时候在研发水平硬实力之外，明晰的开发思路和策略以及全面的考量和布局显得更为重要，2025年将迎来乌司奴单抗和地舒单抗两大分子多个生物类似药产品的全面上市，生物类似药的美国市场整体规模将突破百亿美元大关。 在竞争方面，除了采取差异化策略推出升级产品限制生物类似药竞争以外，越来越多的原研公司开始一改往日孤傲的刻板印象走下神坛与生物类似药竞品真刀真强拼价格，再持续推出重磅新品抵消原有核心产品专利悬崖带来的冲击越来越慢、越来越难的情况下，价格战也未尝不是一条可以选择的道路。生物类似药在内部竞争的同时所面临的来自原研产品的压力加大，产品的高价格红利期越来越短，不可能一直赚钱但却真的可能一直不怎么赚钱，单靠一个产品孤注一掷同样变得越发不现实，多年审评不过的案例越来越多，从长远看对入局者依托于自身实际、科学的建立与自身策略相匹配的可持续性研发管线的要求逐渐增加，不确定性一直都在，敢于拥抱不确定性并在其中寻找和把握确定性或许将成为在破局之路杀出重围的关键。 在合作方面，其实圈子就那么大，生物类似药相比小分子化药特别是在研发和销售端针对限定市场可以选择的合作伙伴更加有限，现有各项合作的达成基本都是圈子里有限可选项之间的各种连线组合。相比于研发端，在销售端可选的数量则更少，有时限于可选方在产品领域匹配度、市场竞争形式和反选资源丰富程度的考虑，找到一个合适的商业化合作伙伴确实不容易。Case的大小取决于销售伙伴能够在限定时间内赚到的多少，有时几个月的差距就会带来数千万美元授权许可费的滑落，不管做哪个，快总没错。对于销售商而言，在考虑产品引进时的可选项则更加丰富，同一产品针对不同市场选择不同合作伙伴和有晚期哪怕贵点绝不选早期以最大提速同时规避风险的策略和案例在近年来愈发常见，不管要哪个，慢就不行。 在注册方面，生物类似药产品申报数量在2024财年继续维持在了高点，考虑到当前已经完成III期临床研究但尚未申报以及将于2026年完成临床研究的产品数量，在经历了过去两年针对多个重磅大产品的申报潮之后可能会在2025年申报数量上出现一定的减少。新的一年里BsUFAIII（生物类似药用户付费法案）将进入实施周期内的第三个财年，2025财年生物类似药申请费和项目费相比上一财年发生了近一半的增幅，临床类和非临床类产品申请费分别增加至1471118美元和735559美元，项目费增加至256168美元，包括初始BPD费、年度BPD费用和再激活费的开发费(BPD)与上一财年保持齐平。 在监管方面，FDA对于生物类似药申报必须需要完整III期临床研究数据的要求也在悄然转变，两家研发型公司Xbrand和Formycon先后披露了其在与FDA分别就其纳武利尤单抗和帕博利珠单抗简化临床研究方案进行沟通后得到的积极性意见。其中Xbrane 公司的开发计划包括一项单一临床试验，与采用单独的I期和III期试验的传统方法相比，该计划将临床开发预算至少减少了60%，从约1.2 亿美元降至 5000万美元或更低；Formycon则在沟通后终止了其正在进行的III 期临床试验，可以通过正在进行的针对黑色素瘤适应症的平行研究数据，结合全面的分析项目充分证明其生物类似药与原研产品在治疗效果上的可比性，终止 III 期临床试验可能在未来几年节省高达数千万欧元的投资。从大趋势来看，FDA针对生物类似药的监管政策更加灵活，两家公司的案例也给更多其他生物类似药研的开发者提供了非常好的启示，使得未来研究提速的同时节省大量费用逐步常态化成为可能。 在政策方面，通胀削减法案（IRA法案）进一步助力生物类似药，美国政府通过取消可互换性限制、优化报销结构、加速审批流程和限制原研专利诉讼数量等措施，显著推动了生物类似药的发展。美国医保局取消了生物类似药替换原研药时需获得CMS提前批准的要求。此前，只有被认定为可互换的生物类似药才能直接替换原研药，而新规则允许所有生物类似药在无需额外审批的情况下进行替换；Medicare Part B对生物类似药的报销比例提高了两个百分点（在平均销售价格基础上加8%）以鼓励医疗服务提供者开具生物类似药处方；美国参议院通过一项法案，旨在通过限制制药商在针对潜在生物仿制药竞争对手的侵权诉讼中可以主张的专利数量来遏制专利制度的滥用；若两年年内有生物类似药上市，原研药可以延迟药价谈判，一定程度上平衡了原研药和生物类似药的市场环境…… 心之所向，无问西东。纵使桃李凋零处风雨未歇，那些穿越周期的新芽，终将在荆棘丛生的赛道上，拓出一片可期的春色。 Copyright © 2025 PHARMCUBE. 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在政策方面，拜登政府在生物类似药领域降低药价、打击不正当竞争、专利诉讼和推动自动替换实施等方面的一系列举措极大的推动了生物类似药冲破重重阻碍的快速发展，极大的节省了政府在医药领域的巨额开支，政策层面的 整体概况 2022年全球生物药市场规模达到了4800亿美元，占到了全球医药整体市场规模的36%，预计将在五年后的2028年突破7000亿美元，进一步将份额提升至40%以上。近年来以欧美为首的的全球生物类似药市场保持飞速发展，稳步提升至近200亿美元的规模，随着以阿达木单抗为代表的一系列重磅产品生物类似药未来几年在欧美市场的全面上市，整体规模仍将进一步扩大，有望于2030年突破700亿美元。 2022年全球销售额TOP100药品中，单抗等生物大分子药物数量超过了一半。除去疫苗产品外，2022年全球销售额TOP20生物产品均为单抗和抗体融合蛋白；各产品全球销售额均在29亿美元以上，其中一半以上的产品收入在50亿美元以上；美国市场处于核心地位，TOP20中85%的产品美国市场收入在全球销售额中的占比在50%以上；产品主要分布在抗肿瘤和自体免疫领域，除奥瑞珠单抗和瑞莎珠单抗外的其他18个产品均已登陆中国市场；60%的产品在2010年之后获批，其中获批时间最早的依那西普距今已有近25年，获批最晚的瑞莎珠单抗距今仅有4年。 2022年全球销售额TOP20生物药原研产品（非疫苗类） 随着疫情影响的逐步减弱和消退，2022年美国医药市场整体规模（以发票金额计）再创新高，稳步提升至6300亿美元，蓬勃发展的生物药品在整体销售额中的占比达到了48%，预计将在2027年达到4000亿美元的规模，份额占比超过一半。 2022年美国生物类似药市场最终交出了75亿美元的答卷，10%的增速相比以往有所放缓，究其原因一方面在于之前已获批产品间竞争日渐加剧带来的价格持续下滑部分抵消了生物类似药不断渗透带来的增量正效应，另一方面个别产品的市场经过几年的洗牌在销量规模上已经日趋平衡甚至个别出现了萎缩，加之新上市产品普遍靠近年尾，对当年销售额的贡献比较有限。过去的一年里，首个眼科产品雷珠单抗华丽登场，成为上市的第九个新分子；非格司亭和贝伐珠单抗两个产品的生物类似药份额在万众瞩目中突破80%；Cimerli和Rezvoglar成功被授予可互换资格，进一步提振了生物类似药未来前进方向的信心；乌司奴单抗等一系列新产品如期进入申报环节，加速了步入新纪元的步伐；一切都是崭新的，目光所至、心之所向、以梦为名、不负荣光。 获批&上市 2022-2023美国生物类似药获批一览 （截至2月底） 从获批位次看，Coherus的Cimerli成为继三星的Byooviz之后第二个获批的雷珠单抗生物类似药，与之不同的是Cimerli在获批时就被FDA授予了可互换资格，继Cyltezo和Semglee之后第三个获此殊荣。Alymsys和Vegzelma成为第3和第4个获批的贝伐珠单抗生物类似药，Fylnetra和Stimufend成为第5和第6个获批的聚乙二醇化非格司亭生物类似药，Releuko作为第3个获批的非格司亭生物类似药，距离前面的二仿产品Nivestym获批已经过去了四年之久。 从审评时长看，Releuko由于一系列研发和现场检查中出现的质量问题前后历经4次CR才最终过关， 前后耗时1693天，前无古人后也很难再有来者；Fylnetra和Stimufend分别由于收到1次CR以及疫情影响下的现场检查延迟未能一轮过审，审评时长均超过了500天；Alymsys等四个产品顺利一轮通过，延续了贝伐珠单抗、阿达木单抗和雷珠单抗三个分子全部已获批生物类似药均在一个审评周期内获批的优良传统。 2022-2023年美国生物类似药上市一览（截至2月底） 截至目前，美国以351（K）途径申报的生物类似药获批总数量和上市数量已经分别达到了40个和27个。从产品类型看，共涉及维持治疗、抗肿瘤、自体免疫、胰岛素和眼科五大领域的11个分子，其中数量最多的阿达木单抗共有8个生物类似药获批，数量最少的阿法依泊汀只有1个生物类似药获批，曲妥珠单抗和聚乙二醇化非格司亭均以5个生物类似药上市的战绩成为当下竞争最为激烈的产品；从公司看，共涉及包括了原研创新型、专注研发型以及大型仿制药公司在内的12家公司，其中Pfizer以8个产品获批和6个产品上市的双第一战绩独占鳌头。获批未上市的13个生物类似药有9个受限于专利，其余则主要因为商业化策略暂未上市或放弃上市。 渗透&价格 美国市场生物类似药发展的大环境在过去的几年中不断改善，早期制约生物类似药发展的多重障碍被逐步剔除，法规层面对于原研公司通过不正当竞争谋求垄断的打击、使用环节医生和患者在培训推广助力下日益加深的理解、流通渠道PBM等核心参与方在目录制定等重要环节的开放以及生物类似药生产和销售方自身在药品质量、价格及便捷性等方面的不懈努力等多重因素共同推动了生物类似药“柳暗花明又一村”的破冰之旅。 在已上市生物类似药通过彼此之间以及与原研药的竞争不断拉低市场整体价格的大背景下，美国的医药支出得到了极大地节省，根据AAM报道，2021年涉及7大分子的全部生物类似药节省医药支出达到了70亿美元，并有望在未来五年实现累计节省支出突破千亿美元。随着生物类似药可互换资格的授予及全面应用以及阿达木单抗等多个重磅新产品生物类似药在未来几年的陆续上市，生物类似药的渗透将进一步增强并在节省开支方面发挥出更大的作用。 美国生物类似药历年节省医药费用一览 从具体数字看，截至2022年底，拥有生物类似药在市销售的7个产品的生物类似药（不含去年刚上市的雷珠单抗生物类似药和甘精胰岛素生物类似药Semglee）销量份额均在40%以上，其中贝伐珠单抗为首的罗氏抗肿瘤三件套以及早已实现财务自由的非格司亭四个产品生物类似药占比都突破了60%，7个分子中有6个在市生物类似药数量在3家及以上。 资历最老的非格司亭生物类似药自Zarxio上市经过七年多的发展将份额提高到创纪录的81%，成为了当下生物类似药销量占比最大的产品；竞争最为激烈的曲妥珠单抗生物类似药在去年将整体份额提升了14%，成为了2022年渗透幅度增长最大的产品；英夫利昔单抗、聚乙二醇化非格司亭和阿法依伯汀三个分子的原研产品通过采用跟进生物类似药同步降价的策略最大程度上减缓了竞争对手的强力渗透，依然保持着一半以上的市场份额，其对应的生物类似药整体销量份额被暂时限制在40%左右，共同成为渗透最慢的产品群。 从具体单品份额看，史上首个生物类似药Zarxio以60%的份额排名榜首，7个分子排名榜首的7个生物类似药中有5个为首仿产品，其中PEGG-CSF的首仿产品Fulfila以10%的份额排名全部首仿产品末尾。阿法依泊汀仅有的生物类似药Retacrit 2022年销量出现下滑，成为唯一一个2022年生物类似药整体份额未实现持续增长的分子。 2018-2022美国市场在市销售各分子生物类似药销量份额变化一览 Fresenius的聚乙二醇化非格司亭生物类似药于2023年2月上市，成为了目前在市生物类似药中最晚上市的产品，距离2015年9月上市的美国首个生物类似药Zarxio上市已有7年半之久，虽然不同分子生物类似药竞争产品数量和入市持续时长均有所不同，但都不同程度的通过竞争拉低了整体市场价格。7个分子当前最低产品ASP价格相比于生物类似药上市之前的原研品价格降幅在34%-77%之间，6个产品的降幅超过了60%。渗透时间最久的非格司亭以及拥有在市生物类似药产品数量最多的聚乙二醇化非格司亭的价格降幅最大，均达到了77%；近年来只有一家生物类似药在市销售的阿法依泊汀价格降幅最小，仅有34%。罗氏抗肿瘤三件套对应的生物类似药均于2019年才开始进入市场，但降价幅度均超过了60%。 原研公司在面临生物类似药竞争时的价格策略带来的二者之间的价格差直接决定着生物类似药渗透的速度，不同公司对待各自产品甚至同一公司对待自身不同产品的策略都不尽相同，以安进为例，其在已经江河日下的非格司亭原研产品Neupogen上任性的选择了放弃跟进，而在尚可背水一战的Neulasta上则理智的选择了步步紧跟，两种截然不同的态度也造就了两种大相径庭结果，非格司亭同时成为了原研与生物类似药价格差异最大和生物类似药渗透幅度最高的分子。 美国生物类似药涉产品价格变化一览 策略&管线 舞榭歌台，风流总被雨打风吹去。一曲笑傲江湖过后的余音仍在耳边缠绕，有人选择带着胜利昂首离开，刀剑入鞘、拂衣而去，只留下夕阳下山河渐远的黯淡背影；有人选择忘记伤痛继续前行，志在千里、壮心不已，纵死侠骨香的誓言响彻云间；有人选择快意恩仇仗剑天涯，初露锋芒、小试牛刀，那是欲与天公试比高的年少轻狂。 当下全球生物类似药的研发依然在如火如荼的高歌猛进，FDA2022财年末其生物类似药研发计划中包括的生物类似药项目已经达到了106个，共涉及30多个分子，其中20多个分子已有生物类似药进入美国临床阶段。20%的在研项目由全球年销售额在百亿美元以上的大公司开发，剩余80%的在研项目则由规模相对较小但具备相关经验的中小型公司开发。 随着近几年来美国生物类似药市场的不断成熟和完善，其未来发展的前景和轮廓日益清晰，各家公司在经历了早期或试水或观望的初级阶段后也在逐步结合自身实际情况开始调整策略。 Pfizer在2022年其生物类似药全球收入再次突破20亿美元（美国市场突破15亿美元），但比之新冠产品加持后创纪录的千亿销售额终究还是黯淡了不少，Pfizer目前依旧凭借着早期收购Hospira获得的多个生物类似药产品常年霸榜，但随着其逐步将重心转移至创新药的战略调整，生物类似药模块的权重大为下滑，内部已不再作为单列模块，除了今年即将上市的阿达木单抗外，后续研发管线已无其他生物类似药产品。 传统小分子仿制药三强Teva、Mylan和Sandoz作为首批试水者鏖战其中，时隔七年之后各自的未来已不尽相同，Teva和Sandoz依然坚持着自研加引进齐头并举的策略继续坚守着，在生物类似药领域实力更胜一筹的Sandoz在早期经验和产品红利逐步弱化的情况下开始加速外部合作，逐步走下坡路的Teva此时更是将生物类似药作为逆天改命的希望之一，Mylan在与Upjohn合并为Viatris后开始实施90亿美元的资产剥离计划，生物类似药首当其冲的被摆上货架交由亲密伙伴Biocon接盘，接下来女性健康、OTC和部分原料药业务也将被清理甩卖，Biocon接手后面临从幕后走上台前的角色转变， GMP合规方面已成为其当下最大的制约因素。 作为传统生物药研发生产型巨头的Celltrion和Samsung也是一直参与其中，Samsung在和Biogen分手后自主性和灵活性会更强，专注研发和生产的策略基本不会改变，Celltrion在美国小分子仿制药体验过独立销售后已经准备转战大分子领域，目前已经开始组建销售队伍，未来将在美国独立销售其自身产品。 Amneal、Fresenius和Hikma作为小分子仿制药领域的第二梯队开始在近年正式进军生物类似药领域，Amneal依托于和Kashiv的战略联盟以及自身创新药销售团队，目前已有两个产品在市销售，Fresenius凭借收购Merck生物类似药业务打下基础，刚刚通过顺利上市首个生物类似药Stimufend成功迈出了又一步，Hikma进场较晚但行动迅速，短期内仍需要凭借外力快速布局搭建轮廓。 预计最早上市时间表 生物类似药管线重点重叠产品概况一览 从具体产品看，致力于玩转美国市场的各路诸侯普遍持有多个处于临床III期至FDA审评阶段的产品，基本均为原研产品主要专利即将到期、美国市场销售额在20亿美元以上的重磅产品，产品线的相似性相对较高，多个产品出现了重叠，其中地舒单抗、阿柏西普和乌司奴单抗三大产品成为各方势力聚焦的重中之重，未来大概率出现十家以上竞争的白热化场面。临床阶段产品中以非格司亭为代表的一代目和以贝伐珠单抗为代表的的二代目已经比较罕见。 Teva当前生物类似药产品线共有12个产品组成，其中5个来自合作伙伴Alvotech，6个产品已处于临床至审评阶段，处于FDA审评中的阿达木单抗有望于今年4月成为首个获批并授予可互换资格的该分子高浓度产品，另一个在审重磅产品乌司奴单抗也有望于今年获批。地舒单抗和阿柏西普两个产品预计将于今年下半年完成III期临床。 作为最懂生物类似药的原研型公司，Amgen一直秉承在精不在多的发展理念。截至目前其生物类似药管线中的3个产品均已完成III期临床，其中乌司奴单抗已于去年三季度申报BLA，有望最早于今年首家上市，依库珠单抗和阿柏西普预计将于今年申报BLA，前者已经与原研公司Alexion达成和解，可于2025年3月登陆美国市场。 Sandoz近年来开始走外部引进为主以求提速和降低风险的路线，现有管线中与Polpharma、EirGenix、Bio-Thera和Gan&Lee四大伙伴合作的产品均已在近两年开花结果、完成了申报，自研的地舒单抗生物类似药也刚刚被FDA接受审评，领跑该产品其他竞争对手，其与Biocon在2018年达成的战略联盟也将在未来为其进一步丰富产品线。 Biocon于去年底完成了对Viatris生物类似药业务的收购，收回了多个此前授权转让出去的产品以及来自Momenta的阿柏西普生物类似药（首家美国申报），当前管线除了涵盖了地舒单抗等三大重磅产品外，还包括了其自身优势胰岛素领域的多个产品。本次收购使得Biocon在之前研发和生产能力的基础上获得了此前不具备的法规市场药政和销售资源，未来将实现一条龙的自给自足，当下最重要的乃是尽快解决掉制约在审产品获批的厂房GMP问题。 Celltrion四个处于III期临床的产品预计都将于今年内结束，Samsung当前剩余管线产品均处于待申报状态，两家公司的管线都涵盖了地舒单抗等三大重磅产品，Celltrion同Biocon一样也有望从今年起实现美国市场的研报产销一条龙；Samsung未来依然会专注于研发和生产，美国市场销售会继续由Organon和Biogen等合作伙伴负责。 Coherus于今年1月份引进了来自的Formycon的阿柏西普生物类似药，计划于今年申报BLA，面临当前产品线已经比较匮乏的情况，其将在未来几年内进一步加速引进处于研发末期的外部产品。Fresenius、Hikma和Lupin等此前以小分子仿制药见长的公司目前仍处于初期产线建立阶段，产品数量比较有限，通过实战积累各个环节的经验进而打牢根基是该时期最主要的目标。 诉讼进展 美国历年BPCIA诉讼数量 截至2022年底，美国累计BPCIA诉讼数量已经突破了50起，其中不乏一些双方针对同一产品在不同地区或针对不同专利发起的同源性诉讼。单年诉讼数量在申报潮的带动下在2018年达到顶峰，此后随着各家申报节奏的逐步放缓以及受疫情影响开始逐渐回落。过去的2022年里又有新的4起诉讼展开，2022年之前的诉讼已经全部了结，清零后第二战场的硝烟依然弥漫，似曾相识的画面中也多了些许不同寻常的新景。相比之前诉讼涉及阿达木单抗等9个已有生物类似药获批的分子，2022年的诉讼增加了阿柏西普、那他珠单抗和乌司奴单抗三个新分子，三起诉讼的被诉方均为首家申报该分子生物类似药的老熟人Mylan、Sandoz和Amgen，原告方相比之前增加了Regeneron和Biogen两张新面孔。另外一起针对老产品曲妥珠单抗的诉讼在Genentech和Tanvex之间，双方已在达成协议后和解。2022年和解的先前发起的诉讼主要针对聚乙二醇化非格司亭、贝伐珠单抗和阿达木单抗三个产品，诉讼历时均在300天以上，其中Nyvepria已在被诉后和解前冒险上市，另外两个产品目前尚未获批。 2022年美国已和解BPCIA诉讼 （2022年前申报）清单 2022年美国新发起BPCIA诉讼清单 从范围上看，2013年-2022年间在负责初审的地区法院层级总共由Amgen、Genetech、Janssen、AbbVie、Biogen和Regeneron六家原研药公司，针对目前有生物类似药获批的阿达木单抗等9个分子以及阿柏西普等目前尚未有生物类似药获批的3个新分子，向Celltrion等14家集团公司提起诉讼，共涉及30余个生物类似药（部分未获批）；从时间看，2017（11起）和2018（12起）两年成为诉讼发起最为集中的时间段，占据了全部诉讼数量的近一半，随后开始回落，近三年分别各有4、3和4起诉讼提出；从公司表现看，Amgen和Genetech以分别提出16起诉讼的数量并列排名原告第一，同时分饰两角的Amgen以承接9起诉讼的战绩排名被告第一，Celltrion和Sandoz以各被诉7起的数量并列排名被告第二。从耗时看，Sandoz的非格司亭生物类似药Zarxio和Celltrion的英夫利昔单抗生物类似药Inflectra从最初被诉到最终胜诉均历时近五年，成为拉锯时间最长的生物类似药产品，Sandoz的阿达木单抗生物类似药Hyrimoz从被诉到最终与原研和解仅历时2个月，成为诉讼耗时最短的产品；从结果看，近七成的诉讼最终以和解告终。 在BPCIA诉讼战场之外，更加快捷经济的无效专利程序也备受青睐，2022年美国各公司针对阿柏西普等多个产品共发起了15件IPR多方复审和2件PGR授权后复审，从具体产品看，曲妥珠单抗原研产品Herceptin、利妥昔单抗原研产品Rituxan和阿达木单抗原研产品Humira成为被挑战专利无效次数最多的产品；从被无效专利类型看，应用专利被挑战次数以绝对优势领先其他类型专利。 产品表现 原研产品/公司：Humira/AbbVie 美国获批时间：2002/12 Humira历年全球销售额一览 2022年，Humira在美国市场凭借着屡试不爽的涨价策略和销量持续的增长最终交出了186亿美元的答卷，创下历史新高的同时，美国市场收入在全球总收入中的占比继续提升至近19年来最高的87.7%。在销量突破1100万支的同时，注射笔包装形式和使用效果更佳的100mg/ml新处方产品份额分别进一步提升至90%和85%。 截至目前，在美申报该产品生物类似药的10家公司均已于AbbVie达成和解，其中8家公司的BLA已经获批。今年1月31日，首家获批并通过和解赢得最早上市时间的Amgen在历经2321天的漫长等待后正式在美上市了其阿达木单抗生物类似药产品Amjevita，吹响了生物类似药反击的号角。半年后将迎来第二波生物类似药的集体同步入市，其中Samsung Bioepis的Hadlima是目前唯一同时获批50mg/ml和100mg/ml两种规格的产品，BI的Cyltezo是目前唯一被FDA授予可互换资格的产品，Alvotech和Celltrion两家目前仍在审的产品仅涵盖了高浓度规格，前者的AVT02有望第二家被授予可互换资格，Sandoz则在去年补充申报了高浓度规格。目前包括AbbVie在内的各家公司均对自身产品持乐观态度，未来生物类似药的价格、可互换的实施程度以及高浓度规格产品的走势三大因素将协同作用最终决定2023年这场瞩目大战的胜负归属。 原研产品/公司：Avastin/Roche 美国获批时间：2004/02 Avastin历年全球销售额一览 2022年，原研产品Avastin美国市场销售收入为6.34亿瑞士法郎（约合6.67亿美元），下滑31%的同时，美国市场在近十年全球收入中的区域占比首次跌破30%。美国市场贝伐珠单抗的2020年整体销量达到了225万支（+5%），其中生物类似药占比历史性的提升至80%。Amgen的贝伐珠单抗首仿生物类似药Mvasi依然以近一半的份额占据销量榜首位置，但销售额受限于激烈竞争造成的价格下滑已下降至6.02亿美元（-27%）；Pfizer的Zirabev去年也实现了突破，通过抢占原研产品市场进一步提升至34%。 从规格看，100mg/4ml和400mg/16ml规格产品的差距不大，前者略占优势。整体市场价格进一步下滑，当前最低平均销售价格（来自Mvasi）已降至30美元/10mg，相当于原研品价格的45%。Amneal的Alymsys于去年10月上市，成为美国市场第三个上市的贝伐珠单抗生物类似药。 原研产品/公司：Herceptin/Roche 美国获批时间：1998/09 竞争难度：★★★★★ 冷星残月窗影摇，风自悲鸣雪自嘲。Herceptin以与Avastin近乎同样的陨落轨迹在过去的一年交出了21.42亿瑞士法郎（约合22.6亿美元）的答卷，欧美之外市场的进一步下滑加快了整体崩盘的进度，毫无悬念的迎来了巅峰之后的五连跌。 Herceptin历年全球销售额一览 原研产品/公司：Rituxan /Roche 美国获批时间：1997/11 Mabthera/Rituxan历年全球销售额一览 原研产品/公司：Neupogen/Amgen 美国获批时间：1991/02 Neupogen历年全球销售额一览 2022年，原研品Neupogen的美国市场销售额降至0.87亿美元（-14%），整体市场量约230万支，相比上年略有增长，其中预装注射器产品占比已经接近85%。从市场竞争来看，Amneal的Releuko于去年11月上市，打破了多年以来仅有两家严格意义上的生物类似药在市的局面。如果将Teva特殊时期的351(a)产品Granix包括在内，原研产品份额已不足20%，非格司亭成为当前渗透率最高的分子。Zarxio依旧以一半以上的份额领跑竞争，除在当前已上市生物类似药中上市时间最早外也是当前已上市生物类似药中份额比例最大的产品，Pfizer的Nivestym排名末尾。Amgen多年来坚持不降价策略硬磕到底，份额大幅流失，当前最低平均销售价格（来自Zarxio）已降至0.22美元/1mcg，相当于原研品价格的24%。 原研产品/公司：Neulasta/Amgen 美国获批时间：2002/01 Neulasta历年全球销售额一览 2022年Neulasta美国市场销售额降至9.59亿美元，在全球销售额中的占比依旧高达85%。130万支的市场总量保持稳定，其中目前只有原研品一家在售的自动注射器产品份额已经降至45%，占据另外55%份额的预装注射器产品之争在Amgen与Viatris、Coherus、Sandoz和Pfizer四家公司之间展开，Sandoz的三仿产品Ziextenzo通过大幅降价策略将预装注射器产品份额迅速提升至28%，微弱优势超越霸榜多年的Udenyca顺利登顶；Viatris的Fulfila原地踏步，成为目前表现不及预期的首仿生物类似药产品之一；Pfizer的Nyvepria沉沦依旧，价格太高真的很难卖动。尽管Amgen在Neulasta定价上紧随生物类似药步步跟进，但在大趋势下也仅能延缓份额的逐渐流失，将两种形式产品合并计算，生物类似药的份额已经由2018年刚进入市场时的1.3%提升至2022年的42%。当前最低平均销售价格（来自Ziextenzo）已降至1018美元/支，相当于原研品价格的67%，原研产品Neulasta与另外两个生物类似药Udenyca和Fulfila的价格持平。 Fresenius的Stimufend于今年2月进入市场，成为第五个上市的该产品生物类似药，聚乙二醇化非格司亭也与曲妥珠单抗并列成为了在市生物类似药数量最多的分子，Amneal已经获批的Fylnetra预计将于今年上半年上市，Lupin的该产品生物类似药目前处于FDA审评中，预计将于今年二季度获批。Coeherus和Fresenius已经申报了自动注射器版本的生物类似药，均有望于今年获批，其上市后各家价格的变化将直接决定未来市场竞争的走势。 7.依那西普（Etanercept） 原研产品/公司：Enbrel/Amgen 美国获批时间：2000/02 竞争难度：★★★★★ 一身转战三千里，一剑曾挡百万师。Amgen在完成美国的专利狙击后成功续命至2029年，缺少了生物类似药竞争的Enbrel并没有因此而高枕无忧。2022年，Enbrel在美国市场受流通渠道相关政策措施变化影响在销量和药价上都出现了下滑，由Pfizer负责的北美外市场在生物类似药的进一步渗透下同样步履蹒跚，两线均受挫导致全球销售额相比上年下滑了近10%，最终定格在51.2亿美元。 Enbrel历年全球销售额一览 2022年，Enbrel美国市场销售额降至40.44亿美元（-7%），占到了其全球销售额的79%，依然是Amgen当前的头号重磅产品，在Amgen全部单品销售额中占比为23%。美国市场整体销量约为650万支，粉针产品份额基本已消失殆尽，注射液产品包括了西林瓶、卡式瓶、预装注射器、自动注射笔四种包装形式，自动注射笔已经占到了68%的市场总量。 鉴于美国当前的专利障碍，已在欧盟和日本等全球多个市场实现上市的Lupin暂时已经不再计划进行美国申报，此前处于临床阶段的Coherus也已经停掉该项目，后续暂时已无其他新的潜在竞争对手在短期内寻求在美申报该产品。随着适应症重叠的阿达木单抗在今年迎来众多生物类似药的美国集体入市，Enbrel的美国市场销售预计将收到一定影响。 8.英夫利昔单抗（Infliximab） 原研产品/公司：Remicade/J&J 美国获批时间：1998/08 竞争难度：★★★☆☆ 待到来年九月八，我花开后百花杀。作为美国生物类似药发展史上的大事件之一，J&J与Pfizer历时四年的不正当竞争诉讼大战被载入史册。J&J此后通过降价策略继续围堵生物类似药，份额虽有丢失，但已是目前生物类似药渗透速率最慢的分子，原研产品的荣耀暂时得以捍卫。2022年，随着美国市场失手后的逐步沦陷，Remicade全球销售额降至29亿美元（-26%）。 Remicade历年全球销售额一览 2022年，Remicade美国市场销售额为16.21亿美元，在全球销售额中占比降至56%，相比上年下滑了28%，英夫利昔单抗美国整体市场销售量增加到了960万支，在逐渐回暖的形势下，生物类似药已经将整体份额由2020年的15.8%提升至41%。目前共有Pfizer/Inflectra、Organon/Renflexis以及Amgen/Avsola三家生物类似药在售，其中首仿产品Inflectra在过去一年中将份额提升28%，实现了2.89亿美元（-25%）的销售额，Renflexis和Avsola的销量份额占比均不足10%。生物类似药于2016年进入市场后带动了整体市场价格的持续下滑，当前生物类似药最低平均销售价格相比首仿上市时原研价格已经下降了70%，当前生物类似药最低平均销售价格（来自Inflectra）为23.4美元/10mg，相当于原研品价格的71%。 2022年底，Celltrion在美国完成了其皮下注射版英夫利昔单抗Remsima SC的申报，因原研无此形式产品参照，只能以351(a)形式申报BLA，未来该皮下注射版本将在Celltrion其现有在市产品Inflectra（合作伙伴Pfizer销售）的基础上进一步增添火力，此前该产品已在欧盟、加拿大和澳大利亚等多国获批后续暂时已无其他进展较快的潜在竞争对手在短期内寻求在美申报英夫利昔单抗生物类似药。 9.阿法依伯汀/依泊汀α（Epoetin Alfa） 原研产品/公司：Epogen&Procrit/Amgen 美国获批时间：1989/06 竞争难度：★★☆☆☆ 青山依旧在，几度夕阳红。现有生物类似药涉及分子原研产品中年龄最大的老将在坚持中再战一年，安进负责的美国市场部分2022年销售额降至5.06亿美元(-3%)，J&J负责的美国及全球其他市场部分因销售额过低已不在财报中单独列出，考虑到去年全球销售额已经跌至10亿美元以及下滑的整体趋势，推测2022年全球整体销售额在9-10亿美元之间，美国市场销售额在7亿美元左右。 Epogen/Procrit历年全球销售额一览 2021年时，阿法依伯汀美国市场销售额下降到了7.44亿美元（-15%），占到了全球销售额的74%，两个原研品牌产品Epogen（来自Amgen）和Procrit（来自J&J，Amgen授权）分别贡献了70%和30%。自Pfizer的生物类似药Retacrit于2018年底上市以来，一直未有新的生物类似药获批，2022年该产品的美国市场整体销量下滑至980万支，Retacrit的全年市场份额下降至42%，美国市场收入达到了3.12亿美元（-9%），占到了其全球销售额的79%。当前最低平均销售价格（来自Retacrit）已降至0.76美元/100units，与原研品价格基本持平。 暂时没有更多关于后续有计划在美国市场开发该产品生物类似药的其他公司的相关进展报道，两个原研品与一个生物类似药竞争的局面仍将继续维持下去。 11.甘精胰岛素（Insulin Glargine） 原研产品/公司：Lantus /Sanofi 美国获批时间：2000/04 竞争难度：★★★☆☆ 年年岁岁花相似，岁岁年年人不同。自原研产品Lantus在美由NDA化药转为BLA生物药已经过去了三年，在包括美国在内的多国政府通过多种举措降低胰岛素产品垄断和药价的努力下加之生物类似药产品的不断渗透，胰岛素产品的价格得到了有效的控制。2022年Lantus全球销售额已降至22.59亿欧元（折合25.7亿美元），迎来了自2016年以来的7连跌。 Lantus历年全球销售额一览 美国市场甘精胰岛素注射液各产品信息一览 Sanofi在Lantus之外于2015年推出了升级版本Toujeo，又在去年5月由其负责销售授权仿制药的子公司Winthrop上市了非品牌版本，本质上几个版本都属于生物品牌新药范畴；Viatris的Semglee在2020年胰岛素转为生物产品后以351(a)途径获批，其具有可互换资格的生物类似药于2021年7月获批，11月上市时同时推出了以Semglee为品牌的版本以及非品牌版本产品，两者均具有可互换资格，同时前述以351(a)途径获批的Semglee产品开始撤市退出舞台；Eli Lilly于2021年获批的甘精胰岛素生物类似药Rezvoglar已于去年底被授予可互换资格，截止目前还未上市，旗下仍有此前以化药获批并于2020年完成转换的的Basaglar在售。 去年11月，Viatris具有可互换资格的Semglee以及非品牌版本产品上市后份额相比之前明显提升，特别是在新病人群体中，2022年全年份额已经提升至10%（不含Basaglar）。比起其他已有生物类似药上市的分子而言，胰岛素领域相对比较特殊，更多的依赖于药房零售渠道，渠道各方的运作机制和相互关系更加复杂，具体自动替换的实施也收到产品是否被保险目录覆盖等多重因素的影响。政府对于降低胰岛素产品价格的努力仍在继续，近期拜登在国情咨文演讲中指出希望所有美国人的胰岛素价格上限为每月35美元，面对生物类似药来袭的Sanofi和Eli Lilly也分别采取了降价措施加以应对，未来的竞争将更加激烈。 美国市场甘精胰岛素各产品用药 来源分布及转换关系一览 Sandoz和Gan&Lee合作的甘精胰岛素生物类似药已经于今年2月被FDA接受审评；Lannett和HEC合作的产品目前处于临床数据分析中，预计将于2023年中申报BLA，有望于2024上半年在美上市；Civica在去年宣布与印度GeneSys Biologics合作共同开发甘精、赖脯和门冬三大胰岛素生物类似药的基础上，又分别选定Profil和Ypsomed两家欧洲公司分别作为临床及注射笔生产合作伙伴，产品有望于2024年上市。 12.雷珠单抗（Ranibizumab） 原研产品/公司：Lucentis/Roche 美国获批时间：2000/04 竞争难度：★★★☆☆ 爆竹声中一岁除, 春风送暖入屠苏。随着美国两个雷珠单抗生物类似药的相继上市，Lucentis在此前竞争压力主要来自于同领域其他创新药竞品及其生物类似药的基础上进一步加剧，美国市场历史性暴跌近30%使其全球销售额经历了上市以来的最大跌幅，最终以29亿美元（-19%）结束了2022年的征程。负责美国市场销售的Roche和美国外其他市场销售的Novartis分别贡献了其中的36%和64%。 Lucentis历年全球销售额一览 2022年Lucentis美国市场销售额为10.7亿美元(-25%)，市场总量下降至108万支(-17%)，预装注射器产品占到了总量的99%。Samsung Bioepis的雷珠单抗首仿产品Byooviz以及Coherus的二仿产品Cimerli先后于今年6月和10月上市，均为西林瓶装产品，因上市时间较短，四季度生物类似药份额仅有4%。当前Lucentis最新的平均销售价格为223美元/0.1mg，与生物类似药价格基本持平，相比Byooviz上市之前的自身价格已经下降了16%。 由Xbrane研发、Bausch + Lomb负责美国市场销售的雷珠单抗生物类似药Xlucane在去年撤回BLA后已补充修改完成，预计将于今年一季度完成再次申报。Lupin的LUBT010在完成III期临床后有望今年在美申报BLA。 未来展望 距离Zarxio获批已经过去了整整八年，从备受质疑、不被看好到举步维艰、困难重重，再从初露锋芒、小试牛刀到多点开花、捷报频传，美国生物类似药向阳而生、逆风而行，实现了一次次不同寻常的超越和突破。随着首个阿达木单抗生物类似药Amjevita在年初的顺利上市，2023年的群雄鏖战正式拉开了帷幕，悬念迭起、暗藏玄机、看点多多、期待满满。 在研发方面，目前针对美国市场的在研项目总数已经破百，研发涉及的大分子数量已有近40个，在纵向延伸的同时实现了横向拓展，在之前主要集中在抗肿瘤和自体免疫两大领域的基础之上进一步覆盖了眼科、胰岛素和骨健康等多个其他治疗领域。在以预计未来两年可以进入市场的乌司奴单抗等三大重磅产品为代表的的第三波生物类似药的研发争夺战已经进入末期，针对未来十年后可以进入市场的第四波生物类似药的研发也已初步开启，经过八年的洗礼与积淀，各家公司在策略明确的同时均针对性的进行了剥离或补强，圈子里的各路诸强在一番洗牌和资源整合之后彼此之间的实力差距已经愈发缩小。天下武功，唯快不破，在建立在研发硬实力之上的速度为先基础上，覆盖成本、质量和供应链等多环节的综合实力将最终决定成败归属，做得快很重要，但也要做得稳和准。 在注册方面，随着疫情阴霾的逐渐消散，FDA的海外现场检查将逐渐恢复常态，此前多个海外生产的生物类似药产品因为审计推迟导致批准延期的经历或再鲜有出现。随着乌司奴单抗、托珠单抗等一系列新分子生物类似药于去年的申报，今年已获批生物类似药涉及分子数量或将突破15个，改变多年来九大分子之外新增分子数量增长缓慢的局面。新的一年里将实施BsUFAIII（生物类似药用户付费法案）在授权后新的生物类似药开发各项目收费，2023财年生物类似药申请费和项目费用仍旧保持与上一财年持平，生物类似药产品开发费(BPD)再次下调，其中的初始BPD费、年度BPD费用和再激活费用均下降了17.2%。 在流通方面，生物类似药的自动替换已经在眼科和胰岛素产品领域开始实施并取得了一定的成效，Semglee作为先驱者试水也带动了后续生物类似药对于可互换资格申请的热潮。今年多个阿达木单抗生物类似药产品的集体上市将进一步检验自动替换在流通层面的实施效果并洞察保险公司、PBM等渠道中的多方策略的最新变化。随着过去一年雷珠单抗生物类似药的正式上市，眼科这一特殊领域对于生物类似药的认可和接受程度相比此前也得到了明显的提高，新的一年里各大分子生物类似药的渗透将进一步增强。 在竞争方面，降价潮在过去一年里席卷了多个产品，随着竞争的逐步加剧和日趋常态化，价格杠杆调节将被更多的运用到大分子领域生物类似药之间以及与原研产品的抗衡中。在价格因素之外，生物类似药也在不断努力冲破原研公司在产品差异化升级方面设置的重重障碍，Coherus的自动注射器生物类似药产品以及Alvotech为代表的的多个高浓度阿达木单抗产品的问世都是此类变化的典型代表。在被动应战之外，部分生物类似药也选择了更加积极的主动出击，Celltrion的皮下注射版英夫利昔单抗完美的诠释了专业之上极致研发的魅力。 在政策方面，拜登政府在生物类似药领域降低药价、打击不正当竞争、专利诉讼和推动自动替换实施等方面的一系列举措极大的推动了生物类似药冲破重重阻碍的快速发展，极大的节省了政府在医药领域的巨额开支，政策层面的持续助力仍将继续，为生物类似药发展大环境的日益完善贡献力量。