Protagonist Pty Ltd.

在自免治疗领域，传统生物制剂一直长期占据主导地位。以修美乐为代表的经典药物虽疗效显著，但因需频繁注射给药、存在潜在感染风险等局限性，导致患者用药依从性较低。与之形成鲜明对比的是，口服自免药物凭借居家便捷给药、无需冷链运输、生产成本可控等多重优势，正在加速崛起，成为行业下一个爆点。1下一个爆点在全球范围内，约有100种不同类型的自免疾病，这些疾病几乎可以影响从皮肤、关节到消化系统等身体的任何部位。流行病学数据显示，银屑病、特应性皮炎、哮喘等大适应症覆盖的患者群体已突破亿级规模，构成自免领域的核心治疗需求。根据弗若斯特沙利文的数据，全球自身免疫疾病药物市场规模正在快速增长。规模由2018年的1137亿美元增长至2022年的1323亿美元，并将于2030年攀升至1767亿美元。图片来源：弗若斯特沙利文报告长期以来，生物制剂凭借精准靶向的优势，占据自免药物市场的主导地位，但这类药物存在明显的局限性，例如依赖注射给药，需要专业医护操作；对冷链运输要求高，增加了使用难度和成本；同时，还存在潜在的免疫原性风险，这些因素导致患者依从性普遍较低。小分子靶向药物的技术突破，为自免治疗领域带来新的转机。口服剂型的小分子药物具备诸多天然优势，诸如无需专业医护操作的便捷性；其良好的穿透性使其能够突破血脑屏障，实现更精准的靶向治疗；可与生物药联合使用发挥协同潜力。此外，相较于生物药复杂的生产工艺，口服药生产成本大幅降低，进一步凸显了其在市场竞争中的优势。“2024年全球自免药物销售额TOP10”榜单显示，艾伯维的JAK1抑制剂乌帕替尼，凭借在类风湿关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎等多种自免疾病治疗中的出色表现，2024年销售额飙升至59.71亿美元，同比增长50.4%，位居榜单第七。Incyte/诺华联合研发的小分子JAK1/JAK2抑制剂芦可替尼，也以49.11亿美元的销售额成功跻身第九。这两款小分子口服药的亮眼成绩，标志着口服自免药物已跻身全球TOP10自免药物行列，未来凭借优势将更受市场青睐。2巨头竞逐当前，国际制药巨头正通过高频次的并购与战略合作资本动作，加速填充下一代口服自免药物管线，在差异化竞争中构建技术与产品双壁垒。强生：环肽技术重构IL-23口服化赛道IL-23作为连接先天免疫与适应性免疫的关键节点，其异常激活与银屑病、溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）等多种疾病密切相关。强生、艾伯维、诺华等企业早已在注射用IL-23抑制剂领域分食市场：强生的Stelara（乌司奴单抗）2024年销售额达103.6亿美元，艾伯维的Skyrizi（利生奇珠单抗）2024年销售额为117亿美元。强生通过与Protagonist公司合作，开发口服环肽类IL-23受体拮抗剂Icotrokinra（JNJ-2113），这是第一个选择性阻断IL-23受体的靶向口服肽，并且适用于12岁及以上患有中度至重度斑块状银屑病的成人和青少年。ICONIC-LEAD研究结果显示，治疗中重度银屑病患者24周时，PASI 90应答率达到64.9%，显著优于安慰剂组的4.4%；74.1%的JNJ-21133治疗患者达到0/1分。礼来：押注口服IL-17在银屑病领域，IL-17靶点是研发焦点。以注射用单抗为代表的创新药，如诺华的苏金单抗（Cosentyx）、礼来的依奇珠单抗（Taltz）凭借较好的治疗效果，已成为全球银屑病治疗的核心产品。2024年，依奇珠单抗以18%的增速实现销售额32.6亿美元；苏金单抗以25%的增速实现61.41亿美元的销售额，成为诺华销售额第二大药物。这些药物的市场表现印证了IL-17靶点的巨大潜力。礼来并未满足于依奇珠单抗取得的现有成绩，而是积极探索新的增长点，将目光投向口服药物领域。2023年以24亿美元收购DICE Therapeutics而获得DC-806和DC-853，正式进军口服IL-17小分子药物赛道。DICE Therapeutics通过其核心技术将IL-17受体的结合口袋转化为可被小分子识别的结构，让小分子药物能精准结合IL-17受体，阻断信号传导。尽管DC-806因肝毒性折戟，但是迭代分子DC-853正在进行银屑病临床2期试验，相比DC-806活性更强，有望实现更低的给药剂量。赛诺菲：IRAK4降解剂的差异化突围在JAK抑制剂竞争白热化、IL-23/IL-17通路拥挤的背景下，赛诺菲另辟蹊径，将宝押在IRAK4降解剂上。2020年赛诺菲与Kymera达成高达20亿美元的研发合作，共同开发针对IRAK4的潜在first-in-class候选降解剂KT-474（SAR444656）。IRAK4作为TLR通路的核心激酶，其异常激活与多种自身免疫病相关，而传统IRAK4抑制剂因抑制范围过广，导致感染风险升高。降解剂则通过E3泛素连接酶精准降解IRAK4。在1期特应性皮炎临床中，瘙痒程度减轻63%，评估患者疾病程度和严重性的EASI评分下降36%。艾伯维：NLRX1与IL-23双管齐下艾伯维于2024年斥资收购Landos Biopharma，将其first-in-class口服NLRX1激动剂NX-13纳入管线。作为定位于线粒体的关键免疫调控蛋白，NLRX1通过独特机制抑制NF-κB通路过度激活，从源头阻断多种促炎因子级联反应。目前NX-13已进入溃疡性结肠炎2期临床研究。在成功打造IL-23单抗明星产品Skyrizi（利生奇珠单抗）的基础上，艾伯维进一步强化该靶点布局。艾伯维通过收购Nimbus获得处于临床前阶段的口服IL-23抑制剂，同步纳入其专有肽合成平台（Nimble技术）。这一布局旨在构建“生物药+小分子”协同产品线：前者凭借高特异性占据中重度患者市场，后者以口服便利性渗透轻中度人群及维持治疗场景，形成全病程覆盖的立体化竞争优势。3在挑战中突围尽管前景广阔，口服自免药物的研发之路却充满艰难险阻，诸多技术难题与现实困境亟待攻克。自身免疫疾病的发病机制极为复杂且高度异质，以IL-23通路为例，尽管靶向该靶点的生物药Skyrizi已成为百亿级单品，但口服小分子抑制剂需精准抑制IL-23信号，避免因抑制同源的IL-12而干扰Th1细胞功能。对此，强生的Icotrokinra另辟蹊径，通过靶向IL-23R而非p40亚基，实现了对IL-23的高度选择性抑制，为同类药物研发提供了新思路。小分子药物的安全性问题必须重视。如口服JAK抑制剂因血栓风险被FDA黑框警告；PROTAC分子潜在的非靶向毒性更需长期系统监测。此外，中国市场的药品集采政策持续推进，促使临床用药选择向高性价比产品倾斜，这对研发成本动辄10亿美元的创新药（如口服肽类、PROTAC）而言，如何在这片市场中快速站稳脚跟，值得深入思考。4结语随着艾伯维NX-13、强生JNJ-2113等新一代口服药进入临床，自免治疗正从生物药主导向生物药与口服小分子协同的方向转变。这场始于给药方式的创新，不仅为全球数亿患者带来居家治疗的便利，更标志着自免治疗商业竞争力的重塑。参考资料1、各药企官网、财报开源证券3、荃信生物招股书4、《2024年全球自免药物销售额TOP10》，医药地理声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

在自身免疫治疗市场，口服多肽市场开始兴起。全球医药巨头默沙东（Merck & Co.）近日在新型给药技术领域再落重棋，宣布与奥地利创新药企Cyprumed达成最高可达4.93亿美元的战略合作。根据协议条款，默沙东获得了Cyprumed口服肽递送平台的非独家全球权利，靶点数量不详。该协议还授予默沙东独家许可Cyprumed技术用于单个靶点的选择权。Cyprumed将有资格获得高达4.93亿美元的前期、开发、监管和净销售里程碑，这些里程碑与合作下任何产品的批准有关。如果默沙东行使其独家许可权，Cyprumed可能会收到额外付款。默沙东将负责根据协议使用Cyprumed递送技术的任何产品的研究、开发、制造和商业化。| 多家企业布局口服多肽口服多肽行业目前正处于发展黄金期，默沙东、艾伯维、强生等多家攻速已有布局。早在2024年1月，默沙东与Unnatural Products签署了一项价值2.2亿美元的合作协议。通过此次合作，默沙东开始利用Unnatural Products的技术来开发大环肽候选药物，主要针对具有挑战性的肿瘤学领域。默沙东曾将大环肽比喻为“金发姑娘”，因为它们的分子尺寸介于小分子和生物制剂之间，拥有许多独特的优势。2024年12月，艾伯维宣布与Nimble Therapeutics达成最终收购协议，通过此次收购，艾伯维将获得Nimble的核心资产，包括其主打项目——治疗银屑病的临床前研究阶段口服多肽IL-23抑制剂，以及针对多种自身免疫疾病的创新口服多肽候选药物管线。此次收购Nimble Therapeutics，不仅丰富了艾伯维的产品管线，也加强了其在口服多肽疗法领域研发的实力。在银屑病口服药治疗领域，强生的JNJ-2113展现出Best in class潜力。2024年11月，强生和Protagonist共同宣布, Icotrokinra (JNJ-2113，前称PN-235) 的关键 3 期 ICONIC 研究取得了积极的顶线结果。该3期研究在第16周达到了银屑病面积和严重程度指数（PASI）90和研究者整体评估（IGA）的共同主要终点0/1反应并且反应率在第24周继续改善。据其新闻稿，JNJ-2113是第一个选择性阻断IL-23受体的靶向口服肽，用于12岁及以上患有中度至重度斑块状银屑病（PsO）的成人和青少年。| 口服多肽风头正劲Frost & Sullivan的预测显示，全球多肽类药物市场规模已从2018年的607亿美元增长至2023年的895亿美元，并有望在2028年达到1890亿美元的规模。作为治疗糖尿病、肥胖症等代谢疾病的核心药物类别，肽类药物长期受限于肠道吸收难题，90%以上需通过注射给药。然而，长期重复的注射给药，不仅影响了患者的生活质量，也增加了制造和储存的复杂性，最终导致医疗成本的上升。因此，尽管口服多肽药物的研发一直是医药领域的研究热点，但由于口服多肽药物的吸收面临重重困难，成功转化的产品并不多。随着对多肽口服吸收机制的深入研究，科学家们开发的创新技术正在逐步打破多肽在胃肠道吸收的壁垒，部分口服多肽药物已经成功上市，例如大家熟知的司美格鲁肽口服剂型已获批上市。行业观点普遍认为，自身免疫性疾病治疗市场正迎来快速增长的态势。据MARKET MONITOR GLOBAL, INC (MMG)调研报告显示，2023年全球口服多肽治疗药物市场规模大约为1886.4百万美元，预计未来六年年复合增长率CAGR为15.8%，到2030年达到7843.2百万美元。识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

关注并星标CPHI制药在线近日，恒瑞的夫那奇珠单抗（Vunakizumab，SHR-1314）在国内获批新适应症，用于常规治疗疗效欠佳的活动性强直性脊柱炎成人患者。这是继斑块状银屑病之后，夫那奇珠单抗在国内获批的第二项适应症。夫那奇珠单抗是恒瑞自主研发的人源化IgG1抗白细胞介素17A（IL-17A）单抗，与IL-17A结合后可抑制下游细胞因子，从而阻断炎症信号传导。同时较低的鼠源成分，也降低了潜在的免疫原性。作为自免赛道的黄金靶点，IL-17的药物研发已呈现白热化状态，而且仍有越来越多的玩家入局该赛道。对于一众后来者来说，如何快速突围？  百亿市场迎来新玩家强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性疾病，患者多为逐渐出现腰背部或骶髂部疼痛和/或晨僵。本疾病主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，严重者可发生脊柱畸形和强直。同时这一疾病好发于青壮年人群，发病的高峰年龄在18~35岁。许多患者不仅饱受病痛折磨，结构损伤的不断进展还会导致脊柱功能丧失甚至残疾，严重降低患者的生活质量。据公开数据，2023年国内AS治疗药物全终端（零售、医院、电商）销售额突破120亿元，且需求持续增长。目前，针对强直性脊柱炎的生物制剂有TNF-α抑制剂及IL-17A抗体等。尽管选择较多，但依然存在着进一步提高疗效，扩大早期适应症，降低耐药复发等未被满足的临床需求。国内智翔金泰的重组全人源抗IL-17A单克隆抗体赛立奇单抗（商品名：金立希）于今年1月正式获批强直性脊柱炎适应症，是国内首个获批该适应症的国产IL-17A抑制剂。恒瑞的夫那奇珠单抗在AS治疗领域的表现备受关注。在III期临床研究中，夫那奇珠单抗展现出了优异的数据。与安慰剂相比，夫那奇珠单抗 120 mg 组 16 周的 ASAS 20、ASAS 40、ASAS 5/6 应答率分别为 65.6%、46.3% 和 55.4%，显著优于安慰剂，并持续改善至第 32 周；在第2周时，夫那奇珠单抗 120 mg 组 ASAS 20 应答率就已高于安慰剂（34.0% vs 11.6%，p<0.0001），且较安慰剂大幅改善总背痛 VAS 评分、晨僵及炎症指标等。另外，国内鑫康合生物/丽珠生物的XKH004，是一款同时靶向IL-17A和IL-17F的IgG1型人源化单克隆抗体，通过阻断IL-17A/F与其受体的相互作用而抑制下游炎症信号通路。在治疗AS的Ⅲ期临床研究中，在入组的323例受试者中，经XKH004药物160mg每四周一次（Q4W）治疗的受试者第16周ASAS40应答率显著高于安慰剂组（45.5% XKH004 vs 19.4% PBO；P＜0.001）；关键次要终点指标第16周ASAS20应答率两组之间也具有显著差异（62.2% XKH004 vs 34.8% PBO；P＜0.001）；在第16周时其他次要疗效指标，治疗组也均显著优于安慰剂组。目前中国AS患者群体约500万，但诊断率和治疗渗透率分别不足50%和30%，生物制剂的使用比例更低。随着IL-17抑制剂在全球市场的快速崛起，国内需求正加速释放。红海赛道，后来者如何突围？      1993 年，IL-17 首次被科研人员发现。随后的深入研究发现 IL-17 在宿主防御、自身免疫性疾病发病以及肿瘤的发生、进展中发挥着重要作用，因此IL-17的研究逐渐成为医学及免疫学研究的热点。从其作用机制来说，IL-17受体（IL-17R）被3种二聚体形式的IL-17激活，包括IL-17AA、AF和 FF。基于此，IL-17抑制剂开发分化出两种思路：靶向IL-17A或IL-17A/F。目前，国内已经获批上市6款IL-17靶向药物，分别是来自诺华、礼来、协和麒麟、优时比的四款进口产品，以及智翔金泰、恒瑞的两款国产产品。       国内已上市IL-17靶向药物（来自公开资料）除了已上市产品外，国内针对IL-17靶点布局的企业越来越多。在生物类似药方面，仅针对司库奇尤单抗的生物类似药，国内就有百奥泰的BAT2306、石药集团的CMAB015等多款产品，并且已进入Ⅲ期临床阶段。面对这一渐成红海的赛道，后来者要想脱颖而出，大概有三个方向：       1.适应症拓展。除了银屑病、强直性脊柱炎等自免疾病外，IL-17A靶向药还可以在罕见病领域发挥潜力。例如在狼疮性肾炎这一适应症上，智翔金泰的赛立奇单抗，早在2022年5月便向CDE提交了该适应症的临床试验默示许可申请。今年3月，诺华的司库奇尤单抗新适应症获得国家药品监督管理局批准，用于治疗中重度化脓性汗腺炎（反常性痤疮）的成人患者。在我国，化脓性汗腺炎患病率为33.49/10万，被列入国家《第二批罕见病目录》，目前约有50万患者深受困扰。2. 剂型改良。目前IL-17生物制剂大多以注射剂为主，为了提高患者依从性，口服剂型成为药企努力的目标。礼来早在2019年便推进了自研IL-17A口服小分子抑制剂LY3509754，用于银屑病的临床开发，最终折戟于I期临床。但是礼来并未放弃。2023年，礼来以24亿美元的价格收购了DICE Therapeutics，目标便是2款处于临床阶段的IL-17口服小分子抑制剂DC-806（现已被礼来放弃）和DC-853。Protagonist公司正在计划推进口服肽IL-17拮抗剂的开发。丹麦的LEO制药公司则在开发IL-17A口服PPI调节剂（cpd23）。       3.开发双/多靶点药物。MoonLake Immunotherapeutics（被默克收购）开发的Sonelokimab是一款靶向IL-17A / F的纳米三抗药物，同时融合了结合白蛋白的纳米抗体来延长半衰期，由三个VHH结构域组成，可促进sonelokimab在炎症水肿部位的进一步富集。目前Sonelokimab开展了针对银屑病、化脓性汗腺炎和银屑病关节炎的临床试验。IL-17靶点作为自免赛道的热门靶点，早已成为药企兵家必争之地，未来要想在激烈的竞争中脱颖而出，唯有做好差异化布局。参考来源：     1.Yan, K., Li, F., Bi, X., et al. (2024). Efficacy and safety of vunakizumab in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Journal of the American Academy of Dermatology. Advance online publication. doi:10.1016/j.jaad.2024.09.031.   2. 智研咨询,《中国强直性脊柱炎治疗药物行业发展趋势：市场竞争加剧，生药物提升市场空间广阔》.3. 相关公司公告     END领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~