Turning Point Recovery

随着我国医药的快速发展，国内医药企业逐渐有了竞争激烈、内卷严重的气象。 为了避免国内赛道拥挤，同时也为了获得海外对我国新药的认可，出海则是我们的必经之路。 没有船该怎么出海？答案：可以借船！本文笔者讲盘点2022年那些“借船”的license-out交易。 01 单项金额高达50亿美元（339亿人民币） 2022年12月，康方生物官宣将依沃西在美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业化的独家许可权授予Summit Therapeutics，而康方生物保留除以上地区的开发和商业化权利。康方生物将从中获得5亿美元的首付款，而该交易的总金额更是高达50亿美元！ 依沃西是康方生物所研发双抗，可同时阻断PD-1和VEGF通路，并且依沃西是目前全球临床开发进度最快的PD-1/VEGF双特异性抗体，该药物目前处于III期临床研究中。 根据II期临床研究数据显示，依沃西联合化疗治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC患者的总反应率为68.4%，mPFS为8.2个月，而当前标准治疗（培美曲塞和含铂化疗）的历史对照mPFS为4.3个月。 前有“license-out之王”百济神州的各种重磅交易，今有康方生物50亿美元的天价交易，支撑如此庞大交易的一定是产品的临床数据以及市场，期待依沃西在临床III期试验中具有优异的表现。 02 总金额超百亿美元 2022年12月，科伦药业发布公告称其控股子公司科伦博泰与默沙东达成独占许可及合作协议。本次协议针对7个科伦博泰自主知识产权的ADC项目，部分项目将授予默沙东在全球范围内或在中国大陆、香港和澳门以外地区内开发和商业化权利。其余项目默沙东将获得独占许可的优先选择权，科伦博泰有权保留在中国大陆、香港和澳门地区的开发和商业化权利。 科伦博泰预计从此合作中一次性收到合计1.75亿美元不可退还的首付款，里程碑付款合计不超过93亿美元。而本次合作之前，科伦博泰已经同默沙东达成2款ADC药物的授权许可，总金额也达到了23亿美元。 不到一年时间，便达成了超过百亿美元的交易，在license-out历史上也属于浓墨重彩的一笔。默沙东同科伦博泰的合作加深，意味着国产创新药赢得了国际的认可，这也为我国创新药的出海打上了一剂“强心针”。 03 技术平台license-out 谁说只能药品出海？ 2022年03月，天演药业董事长罗培志博士透露，赛诺菲会向天演支付1750万美元首付款，最高总里程碑金额可达25亿美元，主要用于安全抗体SAFEbody技术对赛诺菲的授权。 值得关注的是，该交易不是传统的产品license-out，而是技术平台license-out。虽然总里程碑金额高达25亿美元，但是首付款只有1750万美元。天演药业只有深度的解锁该技术平台，才可以源源不断的从中获利。 04 Claudin 18.2之争 2022年07月，石药巨石生物同Elevation Oncology就Claudin 18.2抗体药物偶联物SYSA1801达成协议。石药巨石生物保留其在中国大陆、香港、澳门及台湾的开发和商业化权利，而其余地区的开发和商业化权利均交易给Elevation Oncology。巨石生物将从该交易中获得2700万美元的首付款、最多1.48亿美元的潜在开发及监管里程碑付款以及最多10.2亿美元的潜在销售里程碑付款。 相比于科伦，巨石生物为自己保留了国内的市场，所以交易金额有所降低。但如若SYSA1801将来可以迅速抢占市场，那么该交易可以说是明智之举。 无独有偶，2022年礼新医药与Turning Point公司达成一项独家授权协议，Turning Point将获得礼新医药自主研发的LM-302在全球除大中华区及韩国以外国家及地区的开发及商业化权益。同时Turning Point公司支付礼新医药2500万美元的首付款，研发里程碑1.95亿美元及后续商业化里程碑，总金额超过10亿美元。 有趣的是，LM-302与上述石药研发的SYSA1801同属于Claudin 18.2 ADC药物，所卖价格也相同，这可属实是针尖对麦芒。目前LM-302处于临床Ⅱ期，SYSA1801处于临床Ⅰ期，后续双方必然是分秒必争，你追我赶。 曾经惨淡的license out 事实上，license out事件的数量以及金额，可以很大程度上反映出国际上对我国创新药的认可。在过去很长一段时间里，我国的license out交易相当惨淡。 2007年，微芯生物将西达本胺除中国以外的开发和商业化权利授予HUYA，这是国内首个license out，交易总金额为2800万美元，而首付款未披露。 此后5年内，我国的license out可谓是极其惨淡，5年的时间内我国只有一款产品license out成功。 2011年12月，和记黄埔医药与阿斯利康达成协议，交易总金额1.4亿美元，首付款2000万美元。 到了2013年，百济神州逐渐崭露头角，百济神州同默克雪兰诺完成了两笔license out交易。 2015年license out交易逐渐增多，同时也有新的企业加入其中，但每年也不超过10项交易2017年6月，我国正式加入ICH，自此之后，我国license out的交易也呈现出井喷式增长。 2021年，我国license out交易50~60起，总金额150亿美元左右。而到了2022年，单单康方生物与科伦药业license out交易额就已达到150亿美元！ 从2020年开始到2022年末，我国license out交易不断突破，交易金额的逐年突破表明了国外对我国新药license out的认可。 小结 所有的成绩与辉煌都是用创新、知识、科技、努力与拼搏换来的。 相信在2023年，我国的license out交易一定会打破医药寒冬，再续医药辉煌，未来的license out交易及金额也将呈现稳步上升的整体趋势! 参考文献 [1]https://www.akesobio.com/cn/media/akeso-news/20221206/. [2]https://finance.sina.com.cn/stock/enterprise/cn/2022-12-22/doc-imxxpvnp1675472.shtml?cref=cj. [3]http://www.e-cspc.com/details/details_92_4717.html. [4]https://www.lanovamedicines.com/news-center/press-release/18.html.

授权默沙东7款临床前ADC，协议总金额94.75亿美元 2022年12月22日，四川科伦药业发布公告称，其控股的子公司四川科伦博泰生物医药股份有限公司与默沙东宣布双方签订独占许可及合作协议，科伦博泰将就其具有自主知识产权的7种用于治疗癌症的研究性临床前抗体药物偶联物（ADC）项目与默沙东开展合作。科伦药业成立于1996年，现已成为拥有海内外100余家企业的现代化药业集团。科伦博泰成立于2016年，专注于创新小分子和生物制剂的研发，以肿瘤、自身免疫、炎症和代谢疾病等重大疾病领域为主攻方向，2012年加盟科伦的王晶翼博士为其研发带头人。 根据协议，科伦博泰将授权默沙东全球独家许可，以研究、开发、制造和商业化多种研究性临床前ADC疗法。科伦博泰将从默沙东获得1.75亿美元的预付款，如果未来科伦博泰不再保留中国大陆、香港和澳门的权利，且七款ADC药物均获得审批，科伦博泰将有资格获得总计高达93亿美元的开发、监管和销售的里程碑付款。科伦博泰首席执行官葛均友博士表示：“默沙东作为癌症治疗开发领域的领军者，与之进一步扩大合作将为我们的技术提供强有力的支持。”受此消息影响，2022年12月23日,科伦药业股票涨停，总市值达到339.79亿元。与科伦博泰有ADC药物开发合作的港股和铂医药也在当日股价暴涨近40%。作为协议的一部分，默沙东还对科伦博泰进行了1亿美元的投资。据科伦药业2022年12月29日发布的公告，科伦博泰B轮融资2亿美元，由默沙东、IDG资本、国投招商、信达资管、Sherpa、上银杏苓、光华梧桐等多个投资方共同参与。 频频获得青睐的ADC究竟有何魅力 2022年5月，科伦博泰以4700万美元预付款、13.6亿美元的潜在里程碑付款向默沙东出售了SKB264在中国之外的权利。SKB264是一款以Trop-2为靶点的ADC药物，适应症为三阴性乳腺肿瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、移行细胞癌等。在近日举办的第45届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，科伦博泰公布了SKB264用于局部晚期或转移性三阴乳腺癌患者Ⅱ期拓展研究的疗效和安全性数据，确认的客观缓解率（ORR）为40%，疾病控制率（DCR）为80%，表现出SKB264极具前景的疗效。基于初步临床数据，SKB264目前正在开展针对多个瘤种的单药/联用的II期和III期临床试验。2022年1月至今，已获批在中国开展5项、美国开展1项临床研究。 2022年7月，科伦博泰又以3500万美元预付款、9.01亿美元的潜在里程碑付款向默沙东出售了注射用SKB315的全球商业化权益。SKB315为Claudin 18.2 ADC药物，配备了科伦博泰专利所有的linker和payload分子。由于在各种原发性恶性肿瘤中广泛表达，Claudin18.2也因此成为了胃癌和胰腺癌领域的重要靶点，甚至对于已经到了后期转移阶段的癌症患者，其他部位的肿瘤细胞也依然会高度表达Claudin18.2蛋白。2022年2月，科伦博泰启动了SKB315治疗Claudin18.2表达的晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的Ⅰ期临床试验。加上12月的这笔交易，2022年科伦博泰已经同默沙东达成了三笔ADC交易。 对于此次交易，默沙东研究实验室总裁Dean Y. Li博士表示：“ADC技术的进步正在产生新一代候选药物，能够更精准地靶向并将抗癌药物输送到肿瘤部位。我们期待与科伦博泰的合作，进一步扩充我们的肿瘤管线，并将这些候选药物带给需要它们的患者。”鉴于其营收主力K药（帕博利珠单抗）的关键专利即将在2028年到期，此次交易亦佐证了默沙东希望通过引进诸多ADC管线来寻求K药之外业绩增长点的意图。 国产创新药常态化出海，不断刷新交易金额纪录 相较于自主在海外开展临床试验申报上市，licence out门槛相对较低，已经成为目前中国企业最多的出海方式。2022年，中国创新药licence out交易数量和交易金额均达到历史新高，其中双抗和ADC药物的表现尤其引人瞩目。双抗方面，康方生物以首付款5亿美元、整体金额最高50亿美元的价格将AK112在美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业化独家许可权授予Summit Therapeutics，创下中国创新药单款产品的出海纪录。AK112针对非小细胞肺癌的单药头对头K药的三期临床已进入实质性研究阶段。而Summit Therapeutics貌似来头不大，但其高管Robert Duggan则是主导了210亿美元出售Pharmacyclics给艾伯维的传奇人物。 ADC方面，除了科伦博泰，还有石药巨石生物将SYSA1801在中国以外地区的开发及商业化独家授权给Elevation Oncology，首付款为2700万美元，潜在开发、监管及销售的里程碑付款最高为11.68亿美元。SYSA1801与SKB315一样属于Claudin 18.2 ADC药物，分别在2020年和2021年获得FDA颁发的用于治疗胃癌及胰脏癌的孤儿药资格认定。礼新医药与美国公司Turning Point就LM-302在全球除中国韩国以外地区的商业化权益在2022年5月达成了总价超过10亿美元的合作协议，巧合的是，LM-302又是一款Claudin 18.2 ADC药物。此外，还有云顶新耀通过“倒卖”TROP2 ADC药物Trodelvy，与吉利德科学签订合作协议，转手之间最高回报达3.3亿美元。 随着我国医药企业创新研发能力的不断提升，越来越多的中国药企开始迈出国际化的步伐。“借船出海”的license out固然较自主出海更为灵活、高效，但能否在谈判中取得最大利益，也极大取决于研发能力能否被国际市场认可。不过，虽然授权药物能否最终达到里程碑并获得付款还是未知数，频繁发生的license out重磅交易已然意味着中国企业正在成为全球生物制药市场的有力竞争者。 参考资料： [1]https://www.fiercebiotech.com/biotech/pfizers-hemophilia-b-gene-therapy-better-standard-care-phase-3-trial [2]https://www.businesswire.com/news/home/20221222005122/en/Merck-and-Kelun-Biotech-Announce-Exclusive-License-and-Collaboration-Agreement-for-Seven-Investigational-Antibody-drug-Conjugate-Candidates-for-the-Treatment-of-Cancer [3]https://www.jiemian.com/article/8593664.html 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

如果说，2020年是国产创新药出海元年；那么，2022年是彻底爆发之年。2022年，仅前十大License-out交易，总金额便高达145亿美金。通过交易，我们不难发现，中国创新药行业在双抗和ADC领域正迎头赶上。细数前十大交易，ADC药物占比过半。双抗方面，虽然只有康方生物的AK112一款产品上榜，但其交易额高达50亿美金，创下中国创新药出海纪录。与此同时，中国创新药企的技术平台，也开始受到海外药企认可。前十大License-out交易中，天演药业对外授权的，便是其技术平台“SAFEbody”。当然，License-out并非全是“创新”的胜利。比如，云顶新耀的TROP2 ADC通过“倒卖”方式上榜，复宏汉霖则是通过生物类似药红利大赚。数字出众，故事也很精彩。接下来，氨基君将为你梳理2022年总金额最高的十大“License-out”交易。请准备好板凳和板砖，故事就要开始了。 / 01 /云顶新耀TROP2 ADC，4.55亿美金 位居“2022 License-out榜”第十位的是云顶新耀。8月16日，云顶新耀与吉利德科学签订合作协议，将对应的TROP2 ADC药物Trodelvy相应的商业化权益交由对方。根据协议，云顶新耀将获得总额4.55亿美元的对价，具体包括预付款2.8亿美元和未来潜在的里程碑付款1.75亿美元。不过，该笔交易严格意义上并非国产创新药License-out，而是云顶新耀的倒手交易。因为，Trodelvy为云顶新耀License-in产品。2019年，云顶新耀从Immunomedics手中获得了TROP-2 ADC药物Trodelvy的中国、韩国及部分东南亚国家的独家权益。一买一卖之间，云顶新耀可谓收益颇丰：最高回报可达3.3亿美金，也就是20多亿人民币，是当年首付款和里程碑款3.6倍。从交易方式和获益情况来看，该合作注定是中国药企BD史的一段“佳话”。 / 02 /先声药业SIM0278，4.92亿美金 位居“2022 License-out榜”第九位的是先声药业。9月29日，先声药业宣布，与欧洲药企Almirall达成战略合作协议，出售SIM0278海外商业化权益。该笔合作的最高里程碑款为4.92亿美金，不过首付款相对较低，为1500万美金。也可以理解，毕竟SIM0278所处的偏向性IL-2领域的研发，危机重重。IL-2是一种细胞因子，作为一个成熟靶点，第一款药90年代就已上市，在抗癌领域得到应用。不过，选择性不够+半衰期太短等因素带来的毒副作用太大，IL-2药物使用受限。这一背景下，改造选择新更高的IL-2成了重要方向。SIM0278也是这样一款产品。根据公司表示，SIM0278是先声药业自有蛋白质工程技术平台，开发出的一种高活性的Treg偏好型IL-2融合蛋白，对免疫T细胞增殖活化有重要影响。不过，今年以来，包括百时美施贵宝、赛诺菲等巨头，接连遭遇败仗。也正因此，偏向性IL-2研发依然疑云重重。那么，先声药业的SIM0278能够成功拿到后续里程碑款吗？ / 03 /复宏汉霖HLX11、HLX14，5.41亿美金 位居“2022 License-out榜”第八位的是复宏汉霖。6月13日，复宏汉霖与Organon公司签署合作协议，对后者授权HLX11、HLX14两款产品的海外销售权益。根据协议条款，复宏汉霖将从交易中获得5.41亿美元的潜在收入，其中7300万美元为交易首付款。复宏汉霖的成功，可以说是生物类似药战略的胜利。HLX11、HLX14均非创新药，而是生物类似药。其中，HLX11是帕妥珠单抗类似药。作为一款HER 2单抗，HLX11在乳腺癌领域有着不错的市场前景；HLX14是地舒单抗类似药，用于骨质疏松等群体，原研药销售峰值超过30亿美金。在创新药出海的热潮下，复宏汉霖凭借生物类似药异军突起，也告诉我们只要策略得当，药企也能创造不菲的收益。 / 04 /济民可信JMKX002992，6.5亿美金 位居“2022 License-out榜”第七位的是济民可信。8月18日，济民可信旗下子公司上海济煜，与大厂基因泰克达成合作协议，对后者授权其口服雄激素受体（AR）降解剂JMKX002992的全球权益。根据协议，基因泰克将向上海济煜支付6000万美元首付款，最高可达5.9亿美元的里程碑款。雄激素受体是公认的前列腺癌疾病驱动因素，因此雄激素受体的研发一直是热门领域。目前，FDA已批准的二代AR拮抗剂仅三类，仍存在较大的未满足临床需求。在国内，入局雄激素受体降解剂研发领域的药企不在少数，包括恒瑞医药等。虽然是一个“老靶点”，但国内药企能够获得大厂青睐，无疑证明了国内创新药行业整体实力的提升。 / 05 /科伦药业Claudin 18.2 ADC，9.35亿美金 位居“2022 License-out榜”第六位的是科伦药业。7月26日，科伦药业宣布子公司科伦博泰与默沙东签订合作协议，公司将大分子肿瘤项目B的全球商业化权益将由后者。根据协议，科伦博泰将收到3500万美元首付款，以及最高9.01亿美元的里程碑款。那么，是什么神秘项目，能够拿到近9.01亿美金的首付款呢？事后，根据报道来看，该产品为Claudin 18.2 ADC药物，代号为“注射用SKB315”。在K药专利进入倒计时，默沙东开始疯狂的寻找PD-1联用搭档，在这一背景下，火爆的ADC也进入默沙东视线。今年以来，默沙东对ADC领域的布局动作不断，甚至传出400亿美金收购案的绯闻，在这一背景下，引入Claudin 18.2 ADC似乎也不奇怪。毕竟，作为胃癌领域的重要靶点，Claudin 18.2的前景也不低。那么，默沙东与科伦药业的联姻，将会走向何方呢？ / 06 /巨石生物SYSA1801，11.95亿美金 位居“2022 License-out榜”第五位的是石药集团子公司巨石生物。7月28日，石药集团表示，子公司巨石生物与Elevation公司签订合作协议。Elevation公司获得公司SYSA1801海外权益。根据协议条款，巨石生物将收取2700万美元的首付款，并有权收取最多1.48亿美元的潜在开发及监管里程碑付款，以及最多10.2亿美元的潜在销售里程碑付款。不过，尴尬的是，Elevation在引进SYSA1801之后，股票反而大跌12.77%。对此，美国一些分析师的解释是，Elevation引进的ADC过于同质化，并无太大看点。SYSA1801与注射用SKB315一样，都是Claudin 18.2 ADC药物。相比科伦药业的全球授权，石药集团选择自己开发国内市场。虽然首付款相较于科伦药业有所折扣，但潜在销售里程碑款更高。同样是传统药企，但石药集团和科伦药业选择了两条不完全一致的路径。那么，谁的选择才是最优解呢？ / 07 /礼新医药LM-302，11.95亿美金 位居“2022 License-out榜”并列第五位的是礼新医药。今年5月份，礼新医药与美国公司Turning Point达成合作协议。Turning Point拿下LM-302在全球除中国和韩国以外地区的商业化权益。根据协议，Turning Point将向礼新医药支付2500万美元首付款，以及1.95亿美元研发里程碑款，最高8.05亿美元的销售里程碑款。礼新医药对外授权的LM-302，又又又是一款Claudin 18.2 ADC药物。当然，从时间节点来看，LM-302才是最早出海的那款产品。虽然价格与石药集团对外授权相同，但LM-302进度更快。目前，LM-302已处于临床2期阶段，与荣昌生物的RC118同处Claudin 18.2 ADC药物第一梯队。 / 08 /科伦药业TROP-2 ADC，13.6亿美金 位居“2022 License-out榜”第三位的是科伦药业。5 月 13 日，科伦药业与默沙东达成合作协议，将大分子药物A中国以外的商业化权益授权给后者。根据协议，默沙东需要支付3000万美元一次性、不可退还的付款，里程碑付款累计不超过 13.63亿美元。大分子药物A虽然神秘，但最终被披露为TROP-2 ADC。由于在多个癌种中广泛存在，这使得Trop-2有可能成为一个泛癌种的靶点，“钱”景可期。并且，全球首款Trop-2 ADC药物Trodelvy已进入商业化阶段，证明了该靶点具有可成药性。当然了，这是优势也是劣势。能否拿到更好的临床数据，将成为默沙东是否会继续推进该产品的关键。那么，科伦药业的“大分子药物A”可以吗？ / 09 /天演药业SAFEbody技术，25亿美元 位居“2022 License-out榜”第二位的是天演药业。不过，与其它公司不同的是，天演药业并非产品出海，而是技术平台出海。3月2日，天演药业宣布，其安全抗体SAFEbody技术对赛诺菲授权，双方将共同开发新一代掩蔽抗体候选药物。掩蔽抗体，只有在肿瘤微环境之下才能发挥靶向识别功能，在进入微环境之前则处于隐身状态。这一机制，使得该技术有望带来两大优势。其一，对已成药靶点带来增效减毒的新药；其二，攻克未成药靶点。当然，技术平台，只有当产品落地才具有价值。根据协议，双方虽然总里程碑款高达25亿美金，但首付款仅有1750万美金。只有天演药业的技术平台成功解锁更多抗体，该交易的价值才能得到体现。 / 10 /康方生物AK112，50亿美金 位居“2022 License-out榜”第一位的是康方生物。12月6日，康方生物宣布与美股上市公司Summit达成合作：Summit引进康方生物在研药物PD-1/VEGF双抗AK112，首付款为5亿美金、总金额最高达50亿美元。50亿美金授权总额，创造了中国创新药License-out记录。AK112的潜力是成为肺癌疗法的新选择，其单药头对头K药的三期临床已经入实质性研究阶段。若AK112能够在大适应症脱颖而出，50亿美金交易额也在情理之中。当然了，最终AK112表现如何，还有待后续临床数据证明。无论这场交易的结局如何，我们都不能否定AK112出海带来的意义。