肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是全球第三大癌症死因,免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors, ICIs)虽带来希望,但响应率存在显著异质性。但是,临床观察到乙肝病毒(HBV)感染的HCC患者对免疫治疗的响应似乎优于非乙肝患者。因此,探索 HBV
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HCC患者免疫治疗敏感性的核心机制,为“乙肝背景”HCC患者的精准免疫治疗提供新证据。
导 读
HCC是原发性肝癌最主要、最常见的类型,高发于中国、东亚和撒哈拉以南非洲等地区,乙肝病毒(HBV)感染是其主要风险因素之一。近年来,以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗,显著改善了部分患者的长期生存并推动了肝癌系统治疗的进步。然而,患者临床应答差异巨大,导致大量患者承受高昂治疗费用却难以获益,这不仅加剧了患者经济与身心负担,也造成了医疗资源的浪费。因此,亟需通过深入研究揭示应答差异的机制,以推动肝癌的精准与分层治疗,使免疫治疗能真正惠及适合的患者群体。
传统观点认为,慢性、长期HBV感染可能削弱机体免疫功能,然而临床数据却提示HBV
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HCC患者的免疫治疗效果更优。现有研究发现,HBV 感染可能重塑肿瘤免疫微环境,但具体如何调控免疫治疗响应仍存在争议。本研究通过结合单细胞 RNA 测序、空间转录组、组织芯片等多组学技术及功能实验,首次揭示了乙肝相关HCC中独特的CXCL16
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巨噬细胞与CXCR6
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PD1
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CD8
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T细胞轴在增强免疫应答中的关键作用,为合并有乙肝的HCC患者的免疫治疗注入了新的血液。
图1 图文摘要
1
HBV
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HCC患者免疫治疗优势显著
研究团队首次证实HBV
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HCC患者接受免疫治疗后,中位生存期显著延长(HBV
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vs non-HBV,p=0.0049),肿瘤体积明显缩小,展现出更优的免疫治疗响应。更值得注意的是,HBV
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肿瘤微环境中CD8
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T细胞和巨噬细胞浸润密度均升高,且两者空间距离更近(
图2
HBV相关肝癌患者接受免疫治疗的生存预后与影像学疗效评估
2
耗竭T细胞的“伪装者”——高毒性潜能亚群
单细胞测序结果提示HBV
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HCC患者肿瘤微环境中富集一种新型耗竭T细胞亚群 ——CD8
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PD-1
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CXCR6
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T细胞(命名为 TEX3)。该细胞虽处于耗竭状态,但保留强大的细胞毒性潜能,且对 PD-1 抑制剂高度敏感。多重免疫荧光实验证实HBV
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肝癌组织中CD8⁺PD-1⁺CXCR6⁺ T细胞密度更高。临床数据进一步揭示CD8⁺PD-1⁺CXCR6⁺ T细胞高富集的HCC患者对免疫治疗具有更显著的生存获益。这些发现表明CD8⁺PD-1⁺CXCR6⁺ T细胞可作为筛选HBV⁺肝癌免疫治疗获益人群的生物标志物,指导个性化治疗方案制定。
图3
高毒性潜能TEX3亚群与患者免疫治疗生存获益的正相关性
3
CXCL16
+
巨噬细胞的“幕后推手”角色
在乙肝相关HCC微环境中,CXCL16
+
巨噬细胞比例显著升高,它们通过分泌CXCL16趋化因子,特异性募集CXCR6
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PD1
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CD8
+
T细胞至肿瘤区域,形成独特的免疫细胞协作网络,提示乙肝病毒可能通过改变肿瘤免疫微环境,意外地增强了免疫细胞的可重塑性。靶向CXCR6
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CD8
+
T细胞联合PD-1抑制剂的治疗策略,在临床前模型中显示出协同抗肿瘤效果,为“免疫治疗+靶向干预”的联合方案提供了新思路。
图4 CXCR6
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T细胞回输与抗PD-1疗法的强效协同作用
总结与展望
本研究首次绘制了HBV感染重塑肝癌免疫微环境的精细图谱,揭示 CD8⁺PD-1⁺CXCR6⁺ T细胞与 CXCL16⁺巨噬细胞的相互作用轴介导HBV
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HCC患者免疫治疗响应的核心机制,解答了“乙肝相关HCC患者免疫治疗响应更佳”的临床问题。未来研究将进一步探索CXCR6/CXCL16轴在HCC免疫治疗中的预测价值,并推动相关联合疗法的临床转化,最终实现HCC的精准分层与个体化治疗。
责任编辑
梁 涛 山东省肿瘤医院
周坤城 成都中医药大学
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原文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666675826000214
本文内容来自
Cell Press
合作期刊
The Innovation
第7卷以Article发表的“Hepatitis B virus-driven expansion of CXCR6
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exhausted T cells and CXCL16
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macrophage interaction: Implications for immunotherapy in hepatocellular carcinoma ” (投稿: 2025-08-31;接收: 2026-01-16;在线刊出: 2026-01-20)。
DOI
:
10.1016/j.xinn.2026.101274
引用格式
:Yang R., Lu C., Jian Q., et al. (2026). Hepatitis B virus-driven expansion of CXCR6
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exhausted T cells and CXCL16
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macrophage interaction: Implications for immunotherapy in hepatocellular carcinoma.
The Innovation
7
:101274.
作者简介
刘苏来
,主任医师,博士生导师。湖南省人民医院学科建设部主任;数字化肝胆医疗湖南省工程研究中心主任;芙蓉实验室肝胆胰疾病研究中心主任;胆道疾病湖南省重点实验室副主任。中国医师协会外科医生分会肝胆青年专家工作组专家委员、中国医师协会肝癌专委会腹腔镜外科学组秘书兼委员、国际肝胆胰协会中国分会首届青年委员会常务委员;入选湖南省科技创新领军人才、湖南省卫生健康高层次学科带头人、中国科协优秀中外青年、湖湘青年英才等人才项目;长期从事肝胆肿瘤的外科临床与基础研究;主持国家自然科学基金面上项目,国家自然科学基金青年项目,湖南省杰出青年基金及湖南省优秀青年基金等省部级以上项目20余项。近五年以第1作者或通讯作者身份在JCO、The Innovation、Science Bulletin、Redox biology等国际医学领域著名学术期刊发表SCI论文30余篇。获得国家专利6项,国家软著权2项,并实现多项发明专利的成果转化。主编及参编《临床外科学》、《肝胆胰外科手术难点与攻克》、《老年肝胆胰手术难点与解决方案》等多部著作。
创办新刊
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