深圳市贝普奥生物科技有限公司

单细胞分辨率空间蛋白质组解锁遗传性肝病蛋白毒性新机制 一 引言 α1 - 抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）作为典型的蛋白错误折叠疾病，长期困扰着临床研究者 —— 肝细胞内错误折叠的 AAT 蛋白堆积如何引发肝纤维化？疾病进展中是否存在可干预的关键节点？ 德国马克斯·普朗克生物化学研究所Matthias Mann团队4月16日发表于《Nature》的文章“Deep Visual Proteomics maps proteotoxicity in a genetic liver disease”采用基于质谱的空间蛋白质组学技术与机器学习方法，首次在人类肝组织中实现了蛋白毒性进程的高分辨率图谱绘制，为这类疾病的机制解析和治疗提供了全新视角！ 二 研究核心突破 ——技术赋能，突破传统研究局限 传统蛋白组学难以捕捉组织内细胞异质性，而单细胞测序又无法直接关联蛋白功能。本研究通过 DVP 技术，创造性融合了AI 引导的细胞分割、激光显微切割和高灵敏度质谱：实现了从 福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织的1/3 个肝细胞中鉴定出多达 4300 种蛋白，远超传统技术的检测深度；结合单细胞分析，追踪不同肝纤维化阶段（F1-F4）肝细胞在 “伪时间”维度的分子变化，精准定位疾病进展关键事件。 三 研究样本设计 ——层层递进捕捉疾病进展 研究样本：34 例 Pi*ZZ 基因型 AATD 患者的肝组织样本（排除 1 例 PCA 分析异常的 outliers），样本来源和临床特征设计极具针对性： 样本类型与疾病阶段：涵盖经皮肝穿刺活检样本（对应纤维化早期 F1-F3）和肝移植切除样本（对应晚期 F4），完整覆盖 AATD 肝纤维化的所有 Kleiner 评分阶段（F1-F4），同时纳入 5 例切除样本用于形态学分析，解决了 “晚期样本难获取” 的临床研究痛点。 临床变量控制：患者中位年龄（58±10 岁）、BMI（25.2±4.0）基本一致，且均为纯合子 Pi*ZZ 基因型（最易导致严重肝损伤的亚型），最大程度减少遗传背景和基础生理指标对实验结果的干扰； 四 研究技术流程 ——单细胞分辨率空间蛋白组 1.切片制备：3μm 切片用于常规 DVP 和形态学分析，10μm 切片用于单细胞 DVP（确保单个细胞形态完整）； 2.特异性染色：采用 “三通道染色” 方案：①抗 AAT 单克隆抗体（2C1，Hycult）标记目标蛋白；②抗泛钙黏蛋白抗体（pan-Cadh，Abcam）标记细胞膜，用于细胞轮廓识别；③SYTOX Green 染细胞核，辅助细胞分割； 3.AI智能图像分选：自动识别全局细胞轮廓；根据 AAT 信号的平均强度，将细胞分为 “低、中、高” 三个堆积组（排除中间两个过渡组，减少干扰）。 4.激光显微切割：随机选取 100 个目标细胞（约等于 10-15 个完整肝细胞体积），通过激光显微切割系统分离，确保分选细胞的 “纯度” 和 “代表性”。切割单个细胞的 1/3-1/2 体积（约 3000-6000μm³），最终分析 259 个 “单细胞形态” 样本，实现空间分辨率下的蛋白组检测。通过激光显微切割的 “精准定位”，将 “细胞空间位置”“形态特征” 与 “蛋白组” 直接关联，填补了传统单细胞测序 “无法定位” 和 bulk 蛋白组 “忽略异质性” 的空白； 5.质谱检测：研究使用Orbitrap Astral 质谱仪（Thermo Fisher），实现 “低输入量、高深度” 的蛋白鉴定，最终单样本鉴定蛋白中位数达 2785 种，最高达 4299 种。 a.深度视觉蛋白质组学（DVP）工作流程；b.免疫荧光染色图像;c.高/中/低 AAT 堆积量细胞的蛋白质组变化(n=96，每样本含 100 个显微切割细胞形态单位) 单细胞水平的完整组织图谱绘制 五 研究关键发现 ——改写 AATD认知的 3 大亮点 1. 过氧化物酶体上调：早于经典未折叠蛋白反应（UPR）的 “预警信号” 研究发现，在 AAT 蛋白堆积早期，肝细胞内过氧化物酶体相关蛋白已显著上调，且这一变化早于经典的 UPR 反应。更重要的是，低纤维化阶段患者的过氧化物酶体反应更明显，而高纤维化阶段该反应显著延迟 —— 这提示过氧化物酶体功能可能是肝细胞对抗蛋白毒性的 “第一道防线”，或许是早期干预的关键靶点！ 2. AAT 堆积具有 “细胞自主性”，邻近细胞不受累 通过单细胞 DVP 分析肝组织中 AAT 阳性（AAT⁺）与阴性（AAT⁻）细胞的边界区域，研究者发现： AAT⁺细胞的应激标志物（如 LGALS3BP、ERO1A）显著升高，但相邻的 AAT⁻细胞中无明显变化； 即使是 AAT⁺细胞的 “邻居”，其蛋白组与远处的 AAT⁻细胞无差异。 这表明 AAT 诱导的蛋白毒性是细胞内在反应，不存在 “邻近传播”，颠覆了此前 “毒性扩散” 的猜测。 3. 球状蛋白聚集体：预示肝细胞死亡的 “终末表型” 借助 AI 驱动的形态学分析，研究团队发现晚期 AATD 肝细胞存在一种特殊的球状蛋白聚集体，其对应的蛋白组特征鲜明：凋亡诱导因子 TNFSF10（TRAIL）显著升高，炎症标志物 CRP 上调； 经典 UPR 反应停滞（如 ERO1A、钙网蛋白水平下降），肝细胞生理功能（如 UGT2B17 介导的代谢）终止。 这一表型可能是肝细胞死亡前的 “最后阶段”，为判断疾病严重程度提供了新的形态 - 分子标志物。 蛋白毒性应激的早期与晚期反应 六 研究临床意义 ——从机制到治疗的 “桥梁” 潜在治疗靶点：过氧化物酶体上调的早期保护作用提示，PPAR-α 激动剂（如贝特类药物，已用于血脂异常治疗）或可通过增强过氧化物酶体功能，延缓 AATD 肝纤维化进展，为老药新用提供依据； 诊断标志物：球状聚集体与 TNFSF10 的关联，可能成为判断 AATD 患者肝损伤进展的无创指标； 技术推广价值：DVP 技术兼容临床常用的 FFPE 样本，可推广至阿尔茨海默病、帕金森病等其他蛋白错误折叠引起的疾病，为解析复杂组织的分子异质性提供 “通用方案”。 三 BayOmics总结 这项研究不仅揭示了 AATD 肝损伤的全新分子机制，更以 DVP 技术为核心，搭建了 “空间形态 -单细胞蛋白组 - 疾病进展” 的研究框架。未来，随着该技术的普及，我们有望更精准地解析更多复杂疾病的 “微观进程”，推动个体化治疗从概念走向临床！ 关于贝普奥生物 About BayOmics 深圳市贝普奥生物科技有限公司是一家于2022年1月在深圳成立的蛋白质组学研发型高科技公司。作为蛋白质组学上游市场解决方案提供商，公司致力于对蛋白质组学领域的研发成果进行商业开发及转化。团队以受多项专利保护的蛋白质组学前处理系列产品为切入点，通过临床功能蛋白质组学技术平台为目标市场提供全流程解决方案。 公司核心成员在蛋白质组学、肿瘤生物学领域获得重大科研成果，超半数员工拥有博士、硕士学位及海外研究经历。充满创造力的团队立足于大湾区，服务全球，专注于降低蛋白质组学分析技术难度，提升其在创新标志物和创新药物研发全链条中的应用，以蛋白质组学技术为重大疾病提供精准诊疗策略。

正文共4600字 2图预计阅读时间12分钟暮春初夏的张江药谷生机盎然，在这里每一天都见证着创新火花的碰撞和灵感的迸发。罗氏中国加速器是张江药谷里的一座“明星地标”，活跃的带动着创新生态的蓬勃发展。伴随着近期罗氏中国创新合作日的举办，以及罗氏制药总部高层参访加速器大楼等一系列活动，这个罗氏集团全球首个自主运营的创新研发加速器迎来了启动四周年的成果检阅。回溯四载耕耘，有近20家本土创新药企先后加入罗氏中国加速器，他们在AI药物设计、基因与细胞治疗、蛋白质组学等10多个前沿科学领域展开深度探索。如今，这些怀揣理想的初创者们已在各自赛道拥有独特建树。得益于此，他们与罗氏中国创新中心早期研发合作项目增加至13项，其中多项合作成果已进入或者正在筹备临床试验。与此同时，近四年来，多家成员企业不断扩容，融资规模持续攀升。据药时代不完全统计，赛岚生物、安锐生物、华深智药、科因生物、剂泰医药等10余家成员企业近两年融资金额高达约28亿元人民币*。其中，专注“AI+药物递送”的剂泰医药尤为突出，于2024年顺利完成了1亿美元的C轮融资。作为最早落户张江的跨国企业，罗氏见证了中国医药产业从“跟跑”到“并跑”的蜕变。当本土创新迎来从技术积累到价值爆发的临界点，这家百年药企选择再度加码，通过罗氏中国加速器编织起的 “颠覆性创新+开放式合作+全球化机遇” 三角支撑体系，推动中国创新药企更进一步，向“领跑者”跃迁。颠覆性创新严苛筛选背后的产业革新2021年，投资近3亿元人民币的罗氏中国加速器，在政府与战略合作伙伴的支持下启动。两年后的2023年9月，在承载着二十年研发积淀的罗氏上海研发中心原址上，罗氏中国加速器大楼拔地而起。原地再建，象征着传承与新生。作为罗氏全球首个自主操盘的创新孵化平台，从诞生之初就被赋予特殊使命：不仅要成为技术转化的 “高速路”，更要成为本土创新生态的 “造氧机”。首年招募便展现出震撼行业的筛选力度，300余家报名企业中，仅有9家入选，入选率不足5%，其严苛程度远超同期行业平均水平。“百里挑一” 的筛选机制背后，是对行业痛点的深刻洞察。当低垂的果实被逐渐摘尽时，全球新药研发成本正逐年上升，叠加中国创新药面临的资本寒冬与国际竞争，唯有聚焦真正的 “颠覆性创新”，才能从内卷中脱颖而出。据罗氏中国加速器负责人唐秋嵩博士介绍，入选企业需满足三大核心条件之一：独特的生物学理解、创新技术平台、以及AI与数字化领域的独有算法或数据。正是基于这种筛选模式，才能让士泽生物这类怀揣着颠覆性构想的药企脱颖而出。2025年2月，士泽生物宣布其自主研发的全球首款通用型iPSC衍生亚型神经前体细胞注射液XS-228，获FDA批准开展渐冻症注册临床试验，并同步获中国NMPA受理。该药物为全球首个且迄今唯一用于治疗渐冻症的拥有孤儿药资格的iPSC衍生细胞药物，也是全球首个且迄今唯一正式获批在美国开展注册临床试验的用于治疗渐冻症的再生神经细胞治疗产品。作为成员企业，士泽生物不仅可以通过罗氏提供的实验室资源与技术指导，极大缩减研发周期，还能借助罗氏全球临床网络，加速国际多中心试验布局。XS-228的突破，不仅为渐冻症患者带来了新希望，更标志着中国再生医学领域的创新实力已跻身全球前沿。这正是罗氏筛选逻辑的终极注脚：唯有聚焦颠覆性创新，才能真正推动产业变革。这种 “颠覆式加速” 并非个例，而是罗氏中国加速器赋能生态的集中缩影。四年来，多家成员企业管线数量与推进效率均实现双跃升：自研管线平均新增2-3条，早期技术平台型企业实现从0到1的临床前管线突破，成熟企业则依托技术优势将管线规模扩展至5-8条，覆盖肿瘤、代谢疾病、细胞治疗等前沿领域。“如何设计临床，药物针对什么样的患者才会获得更好的临床数据，这些我们都需要和罗氏的科学家进行讨论，从而提高效率。”奕拓医药联合创始人及CEO朱继东博士告诉记者。在推进速度上，罗氏加速器通过靶点洞察和疾病生物学指导、技术平台赋能、临床资源共享及人工智能工具优化，推动关键节点效率提升，缩短靶点筛选周期和临床前到IND申报时间，部分前沿技术如奕拓医药的 LLPS 管线临床启动时间较传统研发模式提速60%。开放式合作从“孵化器”到“生态赋能者”颠覆性创新需要一个强大生态系统的支撑。不同于传统孵化器“给资金、给场地”的碎片化赋能模式，“研发指导+资金渠道+商业化落地”的全周期赋能体系在加速器内得以构成。“开放式合作是驱动医疗创新的核心动能，而罗氏中国加速器作为罗氏构建创新生态的重要战略抓手，正发挥着重要作用。”罗氏集团企业业务发展负责人Boris Zaïtra在今年的罗氏创新合作日上表示。开放式合作，对于初创企业而言，尤其是制定"灵活合作+量身定制"策略，根据初创企业类型（AI药物研发、新靶点发现、平台技术开发等）提供不同合作路径至关重要。例如，在AI药物研发领域为初创企业提供丰富的AI平台资源。在一众跨国药企中，罗氏是AI技术萌芽期第一个吃螃蟹的。早在2021年，罗氏旗下基因泰克就与Recursion达成合作，此后又相继收购初创企业Prescient Design，再到与英伟达合作，罗氏积累了丰富的AI制药经验与宝贵资源。而这些资源在一定程度上，又能助力成员企业的快速成长。在罗氏中国加速器的成员企业中，有多家利用AI和算法开拓药物研发，包括专注“AI药物递送”的剂泰医药、致力于AI环肽药物设计的元思生肽以及在AI蛋白质结构预测与抗体设计方面表现卓越的华深智药等。目前，华深智药已完成了基于某难成药靶点的抗体药物优化与验证工作，该合作由罗氏中国创新中心主导。慢病代谢领域，罗氏也在全球进行研发合作，同时以自身资源赋能中国的初创企业。2025年3月，罗氏宣布与Zealand Pharma达成重磅合作，共同开发和商业化胰淀素类似物Petrelintide，加速布局减重领域；此产品同时与罗氏的GLP-1/GIP双重受体激动剂CT-388组合研发，进一步加强和扩大罗氏在心血管、肾脏和代谢领域的产品线。在中国，据悉多家自免及代谢领域赛道的初创企业加入罗氏中国加速器，如圣因生物、演生潮生物、博迪贺康等。今年4月，由清华大学医学院祁海教授团队创立的演生潮生物加入了罗氏中国加速器，以期通过深度融合罗氏的跨国药企资源优势，探索更高效的转化医学路径，突破红斑狼疮、类风湿关节炎等疾病的治疗领域。肿瘤领域，奕拓医药的成长轨迹堪称罗氏合作模式的最佳范例。2023年7月，奕拓的部分管理团队率先入驻加速器大楼；到了2025年，上海分公司全面搬迁至加速器，整合了研发与实验室资源。通过多次深度合作，奕拓医药借助加速器提供的先进设备、AI技术支持及协作空间，极大加速了其创新药物开发进程。2024年12月，奕拓医药自主研发的YAP/TEAD抑制剂ETS-006获美国FDA新药临床试验许可，拟用于治疗多种晚期实体瘤。此前该药物已获孤儿药认定，用于胸膜间皮瘤治疗。合作为本土初创企业带来了机会，也为外资药企的未来管线带来了更多可能性。双向奔赴的过程中，双方共同构建了互利共赢的创新生态。罗氏中国创新中心负责人沈宏博士表示：“外部创新对于推动医疗行业发展具有重要意义，在中国，我们见证了中国医疗创新的蓬勃发展，我们期待通过与外部合作打造开放的创新生态。”罗氏中国加速器的生态构建不止于企业内部赋能。为进一步支持初创企业的成长，罗氏还与高瓴创投、张江集团共同建立的“创新三角”，为每一位成员企业提供资本、政策和产业链三重加持。实践证明，真正的开放式合作，是构建一个让每个参与者都能成为“生态节点”的价值网络 ，而非是资源的被动接受者。通过多维度的合作网络，成员企业平均每年新增1-2家外部合作伙伴，形成 “技术共享-资源互补-生态共振” 的创新模式，推动从早期研发到商业化的全周期效率提升。全球化网络助力中国药企“出海三级跳”在开放式合作的基础上，面对中国创新药企“活下去”的生存挑战，全球化网络被用于降低出海门槛，助力中国药企完成“出海三级跳”。第一跳，打通香港第一站。依托香港作为国际自由港的资本便利性、法律兼容性和政策对接优势，香港被打造成出海第一站。2024年5月，贝普奥生物正式落户香港科技园，成为这一战略的典型样本：这家专注蛋白质组学分析的企业，通过罗氏搭建的沪港双基地模式，在上海张江进行靶点发现与早期研发，在香港完成国际申报材料准备，同步享受临床试验数据中美双报绿色通道，出海快人一步。2025年4月，来自香港的亚伯兰生物医药加入了罗氏中国加速器，聚焦肥胖及相关代谢疾病领域研究。亚伯兰生物联合创始人沈秀媛教授与梁润松教授表示：“作为首家入选罗氏加速器的香港初创企业，我们相信，通过亚伯兰与罗氏的战略协同，以及跨国药企资源与香港基础科研优势的结合，将加快我们实现愿景的步伐，加快临床转化。” 此外，据悉奕拓医药也正在筹备设立香港办事处。第二跳，License-out破局。借助全球合作网络，推动License-out谈判得以推进，使初创企业以首付款+里程碑付款模式快速回笼资金。近年来，罗氏已与信达生物（ADC药物）、宜联生物（c-MET ADC）、赞荣医药（HER2抑制剂）等达成5项全球许可协议，持续将中国本土创新推向国际舞台。加速器成员企业安锐生物作为聚焦肿瘤与自免疫疾病的小分子新药企业，2022年就CDK2抑制剂等与美国Avenzo Therapeutics达成license-out合作，预计获得潜在付款总额超10亿美元。第三跳：助力NewCo新模式。依托全球丰富的资源，通过资金渠道、技术和生态支持，加速了中国创新药企的国际化进程。罗氏中国加速器积极帮助成员企业探索未来的潜在合作伙伴，并协助他们在海外设立新的公司（NewCo）。无论是管线、公司本身，还是希望孵化剥离资产成立的新公司，罗氏都希望通过自身资源，帮助这些初创企业更好地出海。据药时代不完全统计，安锐生物、华深智药、元思生肽剂泰医药、士泽生物等多家药企近三年完成了对外的技术授权与出海。当中国创新范式走向全球当中国已成为全球第二大医药健康市场，罗氏中国加速器的的设立，为罗氏集团深度洞察并参与中国蓬勃兴起的生物医药创新生态，搭建了至关重要的窗口和平台。加速器大楼启用后的两年间，近百场交流与参访活动在此举行，包括瑞士罗氏集团总部、美国基因泰克、日本中外制药及香港科技园等众多生态圈伙伴与中国创新企业在此深度交流。去年，中外制药株式会社总裁兼首席执行官奥田修社长在加速器与迈格松生物、博安世宁等企业代表交流后表示，罗氏中国加速器在助力医药创新生态圈建设上发挥的重要作用令人印象深刻。站在2025年的节点回望，罗氏中国加速器的四年实践早已超越单个企业的成功。它证明了跨国药企与本土创新并非零和博弈，而是可以通过制度设计实现双向奔赴；它验证了中国医药产业正在以自主创新能力实现从全球创新的追随者到引领者的跨越；它更预示着，当中国速度遇上全球视野，诞生的将不仅是First-in-Class或Best-in-Class药物，更是全球创新版图的核心策源地。随着越来越多的本土企业在罗氏加速器的支持下走向世界，我们有理由相信，中国将成为全球生物医药创新的重要引擎，引领未来的医疗变革。*按美元统一换算为人民币（1美元≈7元），金额仅作参考，具体以实时汇率为准点击这里，更多了解罗氏中国加速器!

▎药明康德内容团队编辑（来源：南方科技大学）   2024年11月13日，南方科技大学理学院化学系田瑞军教授团队联合海内外团队在《自然》（Nature） 期刊发表题为“Clinical functional proteomics of intercellular signaling in pancreatic cancer”的研究论文，新研究开发了一类多维度临床功能蛋白质组学分析策略，并利用该策略系统解析了胰腺癌肿瘤微环境中的细胞间信号转导网络。研究为发现全新胰腺癌标志物、药物靶点提供了系统功能蛋白质组大数据和新思路。 胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌的主要类型，也是最致命的癌症类型之一，它的5年生存率低于10%，中位生存时间不到6个月。预计到2040年，它将成为癌症相关死亡的第二大原因。目前，大部分胰腺癌被发现和诊断时已经是晚期阶段，患者会错过手术治疗的最佳时机，因此，开发可靠的早期诊断生物标志物和有效的靶向药物对癌症治疗、改善预后至关重要。 肿瘤微环境（TME）是癌症的关键特征，也影响了肿瘤的发生、发展以及免疫逃逸。在PDAC的肿瘤微环境中，存在大量非恶性间质细胞和细胞外基质，这些成分与肿瘤细胞存在密切的相互作用，可促进其增殖、转移和耐药。 当下，科学家可以通过基于质谱的蛋白质组学来系统地探索 PDAC 细胞间的信号转导过程，但目前的蛋白质组学研究大多处于细胞水平，或通过收集块状肿瘤样本来开展，这些方式仅能获得平均化分析结果，难以全面揭示临床样本中真实功能蛋白质组特征。 为此，田瑞军教授团队研究开发了一种临床功能蛋白质组学策略 TMEPro，该技术从底层原理出发，从湿实验和干实验两方面入手，采用多种蛋白质组学策略多维度解析肿瘤样本中功能蛋白质组特征，系统性解决了此前技术面临的难题。 ▲研究示意图（图片来源：研究团队提供） 如上图所示，临床功能蛋白质组学策略TMTPro能从五个纬度对同一微量肿瘤样本进行分析。分泌蛋白和膜蛋白（简称S-PM蛋白）是细胞间信号转导的关键调控机器，也是最重要的生物标志物和药物靶点，因此，TMTPro策略针对S-PM蛋白进行了规模化分析。 由于大部分S-PM蛋白都具有高度糖基化的分子特征，新研究开发了基于双功能肼化学探针的糖蛋白标记策略，以此来同时富集这两类重要的功能蛋白。该策略在100例PDAC等临床组织样本中共鉴定了近3000种 S-PM 蛋白，覆盖了近一半左右的人类蛋白组中已知的S-PM蛋白质组。此外，该策略还鉴定出了大量已知的癌症生物标志物和药物靶点。研究者也构建了目前最大规模、覆盖最全面的S-PM蛋白组大数据集，为研究胰腺癌细胞间信号转导网络和发现新的胰腺癌生物标志物和药物靶点提供了坚实的大数据基础。 为了进一步解析S-PM蛋白质组的细胞类型来源和细胞间信号转导流向，研究者开发了空间可视化蛋白质组学分析策略，系统地分析了13例PDAC肿瘤组织样本的癌细胞区域和基质细胞区域，得到了目前最大的PDAC空间蛋白组数据集。上述数据集可实现对S-PM蛋白质组中近80%蛋白的细胞类型定位注释，研究发现细胞外基质通路相关蛋白主要富集于间质细胞，而绝大多数转运体相关蛋白则是来源于癌细胞。此外，研究者系统分析了两种细胞类型间的信号转导网络，共鉴定了260余对癌细胞与基质细胞间的旁分泌配体-受体膜蛋白信号轴。 图片来源：123RF 随后，研究进一步解析了S-PM蛋白组随胰腺癌演进的动态变化趋势，研究者收集了PDAC模型KPC小鼠，早中晚期的肿瘤样本从时间维度上定量地对S-PM蛋白组进行分析。通过系统比较人类来源数据与KPC小鼠数据中显著性变化的蛋白，研究者发现大部分蛋白具有一致的变化趋势，首次从组学层面证明了KPC小鼠在PDAC功能蛋白质组学研究中的合理性。 更为重要的是，上述组学数据的聚类分析揭示出S-PM蛋白质组具有三种显著的变化趋势。其中，众多已报道的癌症标志物和药物靶点主要集中在中晚期才开始上调的数据集中，这里面揭示了晚期胰腺肿瘤中活跃的细胞间信号转导网络；而在肿瘤发展早期就显著上调的数据集，为发现新的早癌筛查标志物和药物靶点提供了重要的临床大数据资源。 酪氨酸磷酸化（pTyr）是细胞间信号转导网络激活的重要特征，异常的pTyr与肿瘤发生发展密切相关。为尽可能全面解析微量肿瘤组织样本中的pTyr蛋白质组，研究者通过两种蛋白质组学策略对其进行分析。首先，团队通过前期开发的三功能化学交联探针，实现对pTyr修饰蛋白和相互作用蛋白的定量蛋白质组学分析；其次，通过高选择性直接富集pTyr多肽实现高灵敏度pTyr位点鉴定。这两种策略的联合分析，实现了对pTyr蛋白质机器中酪氨酸激酶、酪氨酸磷酸酶以及酪氨酸磷酸化结合蛋白深度解析，并发现该蛋白质机器在胰腺癌中普遍高度激活，为细胞间信号转导网络的系统解析提供了关键功能维度数据。 研究者对上述四个维度的蛋白质组学数据进行了系统的多维度整合分析，构建了胰腺癌肿瘤微环境中癌细胞和间质细胞的双向分泌配体-受体膜蛋白-下游功能蛋白信号轴，共解析出1600多种关键的细胞间信号轴。研究者挑选了血小板衍生生长因子和受体（PDGF-PDGFR）介导的，从肿瘤细胞到间质细胞的旁分泌信号轴进行验证，证明上述临床功能蛋白质组数据的可靠性。 图片来源：123RF 令人意外的是，研究者通过进一步功能蛋白质组学分析发现了一个新的癌细胞-间质细胞互作的双向信号环路，即癌细胞分泌的PDGFs通过激活CAFs细胞的PDGFR-PTPN11-ERK-FOS信号通路，调控CAFs细胞分泌配体蛋白LIF的表达和分泌，进而激活癌细胞的LIFR-GP130-STAT3通路。而研究者于2019年共同发表的Nature文章发现了LIF在胰腺癌中的重要生物学功能，并系统证明了它作为有效治疗靶点以及肿瘤诊断标志物的潜力。值得一提的是，首个中和性LIF抗体靶向疗法，正在开展经美国FDA批准的二期临床试验。 最后一个维度的TMEPro分析，是基于创新预测算法的肿瘤微环境中膜蛋白胞外区脱落分析。该分析源于TMEPro分析策略发现的数百种显著性变化蛋白酶，作者在此基础上成功地预测了22种高可信的发生膜外区酶切脱落的膜蛋白。作者对发生酶切脱落最为显著的受体酪氨酸激酶AXL进行了系统地验证，并发现MMP1和MMP11是胰腺癌肿瘤中特异性调控AXL等膜蛋白胞外域脱落的蛋白酶。 由于AXL与肿瘤进展密切相关，且其激酶抑制剂已经进入美国FDA批准的胰腺癌二期临床试验，研究者对这一额外维度的细胞间信号转导轴进行了系统的功能研究。其开发了空间糖蛋白质组学分析流程，并对50例肿瘤组织中AXL胞外域、AXL完整蛋白及其分泌配体蛋白GAS6实现了极具挑战的绝对定量分析。 上述分析揭示约70%的AXL都发生了胞外域脱落，并发现当脱落的AXL量小于其配体GAS6时，病人更趋向于发生转移。更重要的是，研究者通过靶向酪氨酸磷酸化蛋白质组学分析等系统证明游离的AXL可以极高亲和力地结合GAS6，进而显著抑制AXL信号通路的激活。此外，研究者在66例PDAC类器官的联合给药实验中发现联合抑制AXL的激酶活性和蛋白酶介导的胞外域脱落具有显著的协同效应，并在小鼠移植瘤和原位瘤模型中得到了验证。 总而言之，基于该项研究所开发的多维度临床功能蛋白质组学分析策略TMEPro，以及一个交互式数据检索网站TMExplorer, 不仅为系统解析肿瘤等组织微环境中的细胞间信号转导网络提供了新颖的系统水平功能蛋白质组学分析工具，还为探寻胰腺癌治疗和诊断的分子靶点提供了重要的大数据集。此外，本研究所发现的细胞间信号转导回路和基于定量空间糖蛋白质组学分析的额外维度细胞间信号转导调控有望为胰腺癌靶向药物临床研究提供有益线索。 交互式数据检索网站 TMExplorer:  http://bioinfo.chem.sustech.edu.cn/TMExplorer_Beta/user-login.jsp 南方科技大学为论文第一单位。南方科技大学研究学者黄培武、研究助理教授高伟娜（现为深圳市贝普奥生物科技有限公司CTO）、研究助理教授付常英、华中科技大学同济医学院附属同济医院胆胰外科王敏教授、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心助理研究员李允广为本论文共同第一作者。田瑞军教授为本工作的主要通讯作者，同济医院秦仁义教授、分子细胞卓越中心高栋研究员、美国索尔克生物研究所史宇博士（现为美国百时美施贵宝公司资深研究员）为本文的共同通讯作者。美国科学院 Tony Hunter 院士为本研究提供了指导。本工作获得了科技部重点研发专项蛋白质组学国际大科学计划预研项目、国家自然科学基金重大研究计划项目、国家自然科学基金杰出青年科学基金项目、深圳市功能蛋白质组学重点实验室项目、深圳市科创委-技术攻关项目等的支持。 原始论文： [1] Clinical functional proteomics of intercellular signalling in pancreatic cancer. Nature (2024). DOI:  https://doi.org/10.1038/s41586-024-08225-y 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~