Resolve

2025年2月11日，国际肿瘤学期刊《柳叶刀 · 肿瘤》（The Lancet Oncology）在线刊发了由中国专家牵头的一项局部进展期胃癌多中心大型临床研究RESOLVE的5年OS更新随访结果。北京大学肿瘤医院季加孚教授、沈琳教授和张小田教授为本文的共同通讯作者。初步研究结果已于2021年在《The Lancet Oncology》杂志上正式发表[1]。2023年ESMO大会上，RESOLVE研究团队的张小田教授首次公布了治疗后的5年生存结果[2]。本次5年生存结果又在《柳叶刀 · 肿瘤》期刊发表[3]，本文将对更新的5年生存数据进行介绍和解读，并探讨其在中国局部进展期胃癌围手术期患者的重大意义。研究背景多中心RESOLVE试验比较了围术期使用S-1联合奥沙利铂（SOX方案）、术后使用SOX方案与术后使用卡培他滨联合奥沙利铂（CapOx方案）在胃癌或胃食管结合部癌中的疗效。由于早期生存数据不成熟，首次分析未报告总生存期的数据。本文提供了RESOLVE试验生存数据的更新分析。研究设计这项随机、开放标签的3期研究纳入了年龄≥18岁、临床分期为cT4aN+M0或cT4bNanyM0的胃癌或胃食管结合部腺癌患者。这些患者符合D2淋巴结清扫术适应症，且Karnofsky功能状态评分≥70分。通过交互式网络应答系统，所有合格患者根据参与中心和Lauren分型进行分层，按1:1:1的比例随机分配至辅助性CapOx组、辅助性SOX组和围术期SOX组。辅助性CapOx组：术后治疗8个周期，每个周期21天，第1天静脉注射奥沙利铂130 mg/m²，并在第1-14天口服1000 mg/m²的卡培他滨（每日两次）。辅助性SOX组：术后治疗8个周期，每个周期21天，第1天静脉注射奥沙利铂130 mg/m²，并在第1-14天口服40-60 mg 的S-1（每日两次）。围术期SOX组：术前治疗3个周期，术后治疗5个周期，每个周期21天，第1天静脉注射奥沙利铂130 mg/m²，并在第1-14天口服40-60 mg S-1（每日两次），随后进行3个周期的S-1单药治疗。本研究的研究假说是验证围术期SOX相较于辅助性CapOx在主要终点——无病生存期（DFS）的优效性，以及辅助性SOX相较于辅助性CapOx的非劣效性（风险比[hazard ratio，HR]的非劣效界值为1.33）。这部分结果此前已报告。本最终报告聚焦于次要终点——5年总生存期（5y-OS），同样在改良意向治疗人群（modified intend-to-treat，mITT）中评估。其他次要终点（R0切除率和安全性）未在本分析中更新。本研究在ClinicalTrials.gov注册（NCT01534546），并已完成。研究结果2012年8月15日至2017年2月28日期间，本研究共随机分配1094例患者，其中1022例患者纳入mITT：辅助性CapOx组345例（男性259例，女性86例），辅助性SOX组340例（男性238例，女性102例），围术期SOX组337例（男性271例，女性66例）。截至2022年4月7日，中位随访时间为62.8个月（四分位数：52.0-75.1）。5年总生存期（5y-OS）辅助性CapOx方案组的5y-OS率为52.1%（95%置信区间为46.3%-57.5%），辅助性SOX方案组为61.0%（55.3%-66.2%），围手术期 SOX方案组为60.0%（54.2%-65.3%）。就生存率而言，与辅助性CapOx方案相比，围术期SOX治疗（HR 0.79；95% CI 0.62-1.00，p=0.049）和辅助性SOX治疗（HR 0.77；95%CI 0.61-0.98，p=0.033）均显著延长了OS（图1A和图1B）。图1A. 围术期SOX和辅助性CapOX方案OS比较的KM曲线图1B. 辅助性SOX和辅助性CapOX方案OS比较的KM曲线此外，在亚组分析中，与辅助性 CapOx 方案相比，围手术期 SOX 方案在女性患者、胃癌患者以及非肠型疾病亚组患者中显著延长了总生存期（图1C）。图1C. OS的亚组分析（围术期SOX方案和辅助性CapOX方案）与辅助性 CapOx 治疗相比，辅助性 SOX 方案在年龄＜ 65 岁的患者、胃癌患者、非肠型疾病患者、N + 患者以及 T4a 期疾病亚组患者中改善了总生存期（图1D）。图1D. OS的亚组分析（辅助性SOX方案和辅助性CapOX方案）5年无病生存期（5y-DFS）事后分析显示，辅助性CapOX 方案组、辅助性SOX 方案组和围手术期SOX方案组的5y-DFS率分别为45.8%（95% CI 40.2%-51.2%）、50.8%（45.2%-56.2%）和53.2%（47.4%-58.6%）（图2A和图2B）。与辅助性CapOX方案组相比，围手术期SOX方案组显示出显著更长的无病生存期（HR 0.79；95% CI 0.63-0.98；P = 0.034）。由于 95% 置信区间的上限低于非劣效性阈值，因此可以确定辅助性 SOX 方案不劣于辅助性 CapOX方案（HR 0.86；95% CI 0.69-1.06；P=0.16）。图2A. 5y-DFS的事后分析（KM曲线：围术期SOX方案和辅助性CapOX方案）图2B. 5y-DFS的事后分析（KM曲线：辅助性SOX方案和辅助性CapOX方案）与辅助性CapOX方案相比，围手术期SOX方案在女性患者、非肠型疾病以及N+疾病亚组患者中，显著降低了DFS事件的发生风险（图2C）。在所有亚组中，辅助性SOX方案与辅助性CapOX方案的无病生存期相似（图2D）。图2C. 5y-DFS的事后分析（围术期SOX方案和辅助性CapOX方案）图2D. 5y-DFS的事后分析（辅助性SOX方案和辅助性CapOX方案）研究结论与原先报告的3年无病生存期分析结果一致，RESOLVE试验的5年总生存期分析证实了相较于标准辅助性CapOx方案，围术期SOX治疗和辅助性SOX治疗能带来生存获益。SOX方案无论是作为围术期治疗还是辅助治疗，均成为亚洲局部晚期胃癌或胃食管结合部癌患者的潜在标准治疗模式。评述与对3年无病生存期的初步分析结果一致，RESOLVE试验对5年总生存期的进一步分析证实，围手术期SOX和术后辅助性SOX相较于术后辅助性CapOx具有生存获益优势，OS均达到优效性结果。同时，和术后辅助CapOx相比，围手术期SOX也继续显示出更高的DFS，术后辅助性SOX也非劣于术后辅助性CapOx。这一最新分析强化了试验的初步发现，以及胃和胃食管交界性腺癌围手术期化疗的总体生存获益，支持了亚洲人群采用围手术期治疗策略。值得注意的是，RESOLVE研究精准筛选并纳入了临床分期偏晚cT4aN+M0或cT4bNanyM0的患者，这可能是临床实践中最有可能从围手术期化疗中获益的人群。此外，在本研究中，N + 期疾病患者有可能对围手术期 SOX 方案和辅助性 SOX 方案表现出更好的治疗反应。这些结果为筛选可能从围手术期化疗中获得更好治疗效果的患者提供了有价值的参考。总之，无论是作为围手术期治疗方案还是辅助治疗方案，SOX方案有望成为亚洲局部进展期胃或胃食管交界癌患者潜在的标准治疗模式。期待后续以SOX为基础的联合治疗方案能给胃癌围手术期治疗带来新的突破。参考链接：[1] Xiaotian ZHANG, Han LIANG, Ziyu LI, Yingwei XUE, et al. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8): 1081-1092.[2] X. Zhang, et al. 2023 ESMO #LBA78[3] Zhang et al. Lancet Oncol. Published: February 11, 2025免责声明：本文仅作最新前沿信息交流之目的，文中所有观点不代表梅斯医学立场，亦不代表梅斯医学支持或反对文中观点。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊！

点击蓝字 关注我们 2025年2月11日，北京大学肿瘤医院季加孚教授、沈琳教授和张小田教授在The Lancet Oncology在线发表了文章“Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): final  report of a randomised, open-label, phase 3 trial”，这是一项由中国专家牵头的局部进展期胃癌多中心大型临床研究RESOLVE的5年OS更新随访结果。初步研究结果已于2021年在The Lancet Oncology杂志上正式发表。2023年ESMO大会上，RESOLVE研究团队的张小田教授首次公布了治疗后的5年生存结果。本次5年生存结果又在The Lancet Oncology期刊发表，本文将对更新的5年生存数据进行介绍和解读，并探讨其在中国局部进展期胃癌围手术期患者的重大意义。 研究内容 多中心RESOLVE试验比较了围术期使用S-1联合奥沙利铂（SOX方案）、术后使用SOX方案与术后使用卡培他滨联合奥沙利铂（CapOx方案）在胃癌或胃食管结合部癌中的疗效。由于早期生存数据不成熟，首次分析未报告总生存期的数据。本文提供了RESOLVE试验生存数据的更新分析。 这项随机、开放标签的3期研究纳入了年龄≥18岁、临床分期为cT4aN+M0或cT4bNanyM0的胃癌或胃食管结合部腺癌患者。这些患者符合D2淋巴结清扫术适应症，且Karnofsky功能状态评分≥70分。通过交互式网络应答系统，所有合格患者根据参与中心和Lauren分型进行分层，按1:1:1的比例随机分配至辅助CapOx组、辅助SOX组和围术期SOX组。辅助CapOx组术后治疗8个周期，每个周期21天，第1天静脉注射奥沙利铂130 mg/m²，并在第1-14天口服1000 mg/m²的卡培他滨（每日两次）；辅助SOX组术后治疗8个周期，每个周期21天，第1天静脉注射奥沙利铂130 mg/m²，并在第1-14天口服40-60 mg 的S-1（每日两次）；围术期SOX组术前治疗3个周期，术后治疗5个周期，每个周期21天，第1天静脉注射奥沙利铂130 mg/m²，并在第1-14天口服40-60 mg S-1（每日两次），随后进行3个周期的S-1单药治疗。本研究的研究假说是验证围术期SOX相较于辅助CapOx在主要终点——无病生存期的优效性，以及辅助SOX相较于辅助CapOx的非劣效性（风险比[hazard ratio，HR]的非劣效界值为1.33）。这部分结果此前已报告。本最终报告聚焦于次要终点——5年总生存期，同样在改良意向治疗人群（modified intend-to-treat，mITT）中评估。其他次要终点（R0切除率和安全性）未在本分析中更新。本研究在ClinicalTrials.gov注册（NCT01534546），并已完成。 2012年8月15日至2017年2月28日期间，本研究共随机分配1094例患者，其中1022例患者纳入mITT：辅助CapOx组345例（男性259例，女性86例），辅助SOX组340例（男性238例，女性102例），围术期SOX组337例（男性271例，女性66例）。截至2022年4月7日，中位随访时间为62.8个月（四分位数：52.0-75.1）。3组的5年总生存率分别为：辅助CapOx组52.1%（95%置信区间[confidence interval，CI] 46.3-57.5），辅助SOX组61.0%（95%CI 55.3-66.2），围术期SOX组60.0%（95%CI 54.2-65.3）。与辅助CapOx相比，围术期SOX治疗（HR=0.79；95%CI 0.62-1.00，P=0.049）和辅助SOX治疗（HR=0.77，95%CI 0.61-0.98，P=0.033）均显著延长了总生存期。 与原先报告的3年无病生存期分析结果一致，RESOLVE试验的5年总生存期分析证实了相较于标准辅助CapOx方案，围术期SOX治疗和辅助SOX治疗能带来生存获益。SOX方案无论是作为围术期治疗还是辅助治疗，均成为亚洲局部晚期胃癌或胃食管结合部癌患者的潜在标准治疗模式。 本次RESOLVE研究最新分析表明，围手术期SOX和术后辅助SOX较术后辅助CapOx具有生存获益优势，OS均达到优效性结果。同时，和术后辅助CapOx相比，围手术期SOX也继续显示出更高的无病生存期，术后辅助SOX也非劣于术后辅助CapOx。这一最新分析强化了试验的初步发现，以及胃和胃食管交界性腺癌围手术期化疗的总体生存获益。RESOLVE研究精准筛选临床分期偏晚cT4aN+M0或cT4bNanyM0的患者，这可能是临床实践中最有可能从围手术期化疗中获益的人群。更新的5年生存结果是目前胃癌围手术期治疗中5年生存结果唯一有统计学差异的研究，该研究结果进一步支持了SOX方案作为胃癌围手术期治疗的基石地位。目前免疫治疗已经进入到胃癌围手术期的研究中，该研究结果为后续胃癌围手术期化疗联合免疫治疗奠定了基础。期待后续以SOX为基础的联合治疗方案能给胃癌围手术期治疗带来新的突破。 推荐阅读 ●   十年磨一剑！中国RESOLVE研究成果荣登《柳叶刀·肿瘤》 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 来源：北京大学肿瘤医院官网 排版：lagertha 校对：松月

Private equity firm Montagu says it has a deal to acquire Tyber Medical and merge the contract development and manufacturing organization with Intech and Resolve Surgical Technologies. The acquisition and merger — pending customary regulatory approvals and closing conditions — would create what Montagu called “a world-leading medical devices supplier.” “The combined entity will offer a unique mix of proprietary market-cleared technologies, and development and manufacturing scale, that will enable its OEM customers to achieve unmatched speed to market and improve the resiliency and effectiveness of their supply chain,” Montagu said in a news release. “At the time of the merger, the platform will be a leading contract supplier of systems for Spine, Trauma, Extremities, Sports Medicine and Enabling Technologies, with plans to expand its pioneering innovation-led model into additional markets. The planned merger will support accelerated innovation and help improve standards of care for patients globally.” Tyber Medical founder and CEO Jeff Tyber said his Bethlehem, Pennsylvania-based firm has a “proven track record of successful global launches, averaging 12 months from signing to launch, [that] has revolutionized how our partners expand their portfolios and adapt to the evolving market dynamics.” “This strategic combination brings together the size, scale, and expertise of Intech, along with Resolve’s deep knowledge in the Spine and Cardiothoracic fields,” he continued. “We are delighted to be partnering with Montagu, a leading investment firm in the private label OEM sector, and we share their vision of creating an industry champion.“ Marquette, Michigan-based Resolve describes itself as a leading provider of contract device design, manufacturing, and lifecycle management services, while Intech (headquartered in Rang-du-Fliers, France) calls itself a leader in the co-development and manufacturing of complex orthopedic surgical devices. “The three organisations share similar passion and focus on delivering innovative, high-quality, reliable solutions to OEM customers, surgeons, and patients,” Montagu Partner Adrien Sassi said in the release. “We look forward to partnering with Jeff Tyber and his talented team, as well as extending our successful collaboration with Intech and Resolve.” Intech President and CEO Laurent Pruvost said the deal would combine Intech’s global manufacturing footprint and know-how with Resolve and Tyber’s tailored solutions to “establish ourselves as the undisputed partner of choice in the industry.” Said his counterpart at Resolve, President and CEO Megan Osorio: “Bringing innovation to market with speed and quality is of the utmost importance to our OEM customers. Joining forces will increase our ability to support their growth across the full range of orthopaedic implants & instruments by bringing the deep experience of our respective teams and scale of our manufacturing footprint together.” Montagu last year bought Medical Device Components (MDC) from Johnson Matthey for $700 million, following up by adding Lighteum to MDC in November.