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HPV疫苗领域最近喜报捷传，九价、三价预防性疫苗以及治疗性疫苗都迎来了新的临床进展。 8月12日，万泰生物全资子公司厦门万泰沧海生物技术有限公司与厦门大学合作研发的“重组人乳头瘤病毒6/11/16/18/31/33/45/52/58型九价疫苗（大肠埃希菌）”被CDE拟纳入优先审评品种公示名单。 8月13日，康乐卫士宣布，其自主研发的重组三价（16/18/58型）HPV疫苗（大肠杆菌）的三期保护效力临床试验已由独立数据监察委员会（IDMC）完成期中分析揭盲、主要疗效指标和安全性评估，结果符合预期。预计将于年内递交BLA。 同日，绿叶制药集团宣布，其旗下控股子公司吉迈生物自主研发的人乳头瘤病毒（HPV）信使核糖核酸（mRNA）治疗性疫苗“LY01620”新药临床试验申请（IND）已获得CDE批准，拟用于治疗HPV16相关的子宫颈高级别鳞状上皮内病变。 在以往由海外厂商占据主导地位的HPV疫苗市场，国产厂商正在加速崛起。 率先卷起来的“二价”市场 二价HPV疫苗市场率先感受到了来自国产厂商的冲击。根据山东省公共资源电子交易平台披露的山东省2024年入学适龄女孩二价HPV疫苗的采购成交公告，沃森生物旗下子公司泽润生物以2794.65万元中标101.62万支。也即二价HPV疫苗单支中标价格已降至27.5元。以往，二价HPV疫苗市场仅GSK一家独秀。2017年时，GSK在17省中标价格均为580元/支。而2020年5月之后，随着万泰生物、沃森生物国产二价HPV疫苗上市，售价来到了329元/支。而如今，以27.5元/支的价格来看，国产二价HPV疫苗价格跌幅超过90%。为何二价HPV疫苗可以探底到如此价格？沃森生物在回应时指出：“对于定价，公司会综合考虑利润和成本。公司持续聚焦重点惠民采购项目，持续提高产品的可及性，努力惠及更多的适龄女性。本次中标价格，是结合当地政府惠民项目采购总体数量及相关条件综合确定的。”简而言之，本次疫苗价格的探底可能受到采购机制影响。省级政府为适龄在校女性免费接种HPV疫苗而开展的集中采购，本身有着明确的需求评估和统一的财政支付。再加上在本次采购中沃森生物与万泰生物的竞争，最终促成了价格的探底。需要注意的是，27.5元/支的价格并不能代表整个市场的情况。二价HPV疫苗自费市场的价格仍旧在300余元/剂浮动。且HPV疫苗在国内公费市场的占比也远远落后于自费市场，占整个国内HPV疫苗市场10%不到。排除因特殊原因导致的价格探底，二价疫苗卷起来却是一个不争的事实。首先，国产二价HPV疫苗的上市，进一步蚕食了进口疫苗的市场。2023年，GSK进口二价HPV疫苗在国内批签发数量仅为13批次，而同年万泰生物二价HPV疫苗批签发328批次，沃森生物二价HPV疫苗批签发27批次。国产厂商实现了压倒性的胜利。其次，伴随即将到来的国产三价及四价HPV疫苗的上市，低价次HPV疫苗的竞争白热化。目前，康乐卫士三价HPV疫苗预计在年内递交BLA。相对于GSK二价疫苗，它增加覆盖了HPV58型。该型别在中国和东亚地区是宫颈癌病例和重度病变中检测到的第三种常见的HPV类型，仅次于HPV 16及18型。与此同时，四价HPV疫苗也在路上。今年7月4日，国药集团中国生物成都生物制品研究所和中国生物研究院（新型疫苗国家工程研究中心）联合申报的四价重组人乳头瘤病毒疫苗（6，11，16，18型）（汉逊酵母）上市许可申请已获得国家药品监督管理局受理。而面对这一态势，葛兰素史克（GSK）已于近日决定停止其第二阶段HPV疫苗的开发，原因是GSK认为“该资产不具备同类最优潜力”。在这个逐步卷起来的“二价”市场上，国内企业也在寻找新的发展方向。GSK或许为国内厂商提供了一条可借鉴的路径:进入HPV疫苗普及度不高的发展中国家。随着四价及九价HPV疫苗接受度的不断提升、九价HPV疫苗纳入美国免疫计划推荐目录，二价HPV疫苗市场发展受到极大限制。这也直接导致了GSK从2016年10月退出美国市场，销售额增速锐减。几乎与此同时（7月份），GSK进入到了中国市场。在2023年，GSK仍从二价HPV疫苗中获得了1.2亿英镑（1.54亿美元）的全球收入。国内HPV疫苗企业本身设计了每年千万剂次产能，它们也在加速出海。目前疫苗出海主流三种路径包括进行WHO PQ认证，进入国际采购、在海外开展临床试验，并实现本地化注册及生产、通过中国临床试验数据在其他国家提交上市申请。诸如万泰生物、沃森生物的二价HPV疫苗便相继通过了WHO PQ认证。目前，万泰生物陆续获得了摩洛哥、尼泊尔、泰国、刚果（金）、柬埔寨和埃塞俄比亚等多个国家的上市许可。在2023年3月，其二价HPV疫苗出口到泰国。 即将开“卷”的九价市场 九价HPV疫苗市场，正在准备迎接一场新的“战事”。在国内高价次疫苗市场上，目前唯一一款九价HPV疫苗为默沙东GARDASIL 9（佳达修9）。由于专利即将到期，智飞生物代理的默沙东九价HPV疫苗在近年开始逐步放量（注：智飞生物代理了默沙东四价及九价HPV疫苗，九价疫苗的放量在一定程度上也影响了四价疫苗的销售。四价HPV疫苗在2024年上半年仅批签发2批次）。不久前，默沙东公布新一季财报，财报显示HPV疫苗同比增长仅个位数。财报指出，中国国内市场销售的下降抵消了其在美国及其他地区的增长。它一度让人怀疑国内九价HPV疫苗市场已经陷入饱和导致销售疲软。但是默沙东随后在电话会中指出，它与中国市场HPV疫苗的发货时间和近年来的医疗反腐有关。业内人士也指出，“当季度的销售收入并不能如实反映疫苗当期的实际销售情况。在默沙东2024年一季度HPV疫苗仍靠中国驱动的情况下，并不能得出市场收缩的结论。”市场是否收缩暂且不论，潜在的市场竞争却是有目共睹。市面上多款九价HPV疫苗已经进入到三期临床阶段，留给曾经的明星产品、默沙东的佳达修9的时间也不多了。在2023年8月，国家药品监督管理局在针对十四届全国人大一次会议第4359号建议的答复时指出，“截至目前，已有10家国内企业的19个HPV疫苗获批开展临床试验，有10款为九价及以上的高价次疫苗，有至少8款已在三期临床试验阶段。”仅仅一年时间过去后，这一数字只增不减。据媒体不完全统计，目前国内共有17款九价HPV疫苗正在进行临床试验，其中瑞科生物、康乐卫士、沃森生物、博唯生物的管线均处于三期临床阶段，瑞科生物、康乐卫士的九价HPV疫苗预计在2025年提交BLA申请。而在今年8月12日，万泰生物全资子公司厦门万泰沧海生物技术有限公司与厦门大学合作研发的“重组人乳头瘤病毒6/11/16/18/31/33/45/52/58型九价疫苗（大肠埃希菌）”被CDE拟纳入优先审评品种公示名单。国产九价HPV疫苗离上市只差一步。为了更好地应对国内九价HPV疫苗市场即将发生的变化，默沙东做出了一系列举措—— 其一，是在国内进一步拓展适应症针对的人群年龄阶段，实现九价HPV疫苗市场的进一步扩容。国家药品监督管理局曾于2022年8月23日批准默沙东佳达修9适用人群由16—26岁扩展为9—45岁女性。  其二，是通过疫苗接种程序的变化进一步降低适龄人群接种疫苗的经济负担。虽然九价HPV疫苗单针价格并未出现太过明显的变化，但是受益人群还是能够明显地感知到整体价格的下降——这得益于九价HPV疫苗三针接种程序降至两针接种程序。佳达修9于2024年1月5日获得国家药品监督管理局批准，在9-14岁女性人群中增加2剂免疫程序。 其三，是进一步拓宽疫苗受众群体。国内市场长期将男性排除在HPV疫苗受众之外。而HPV感染不仅会导致女性宫颈癌、外阴癌、阴道癌，同时也会造成男性阴茎癌、肛门癌、头颈癌等。康乐卫士、万泰生物等均意识到了男性市场的重要性，布局了九价HPV疫苗男性适应症。在国产疫苗企业前后夹击之下，默沙东在中国递交了九价HPV疫苗男性适应症的上市申请。2023年9月，这一新适应症上市申请获得受理。男性适应症的拓展，无疑将进一步带来HPV疫苗市场潜在空间的扩大，缓解市场对HPV疫苗生命周期的担忧。 但是，不得不强调的是，开“卷”的九价HPV疫苗市场，还需要面对来自更高价型HPV疫苗的竞争。国内十一价、十四价、十五价价型HPV疫苗正在临床试验中。例如，以十五价价型HPV疫苗为例，康乐卫士与辽宁成大生物股份有限公司合作研发的重组十五价人乳头瘤病毒疫苗（大肠埃希菌）（“十五价 HPV 疫苗”），已完成一期临床试验准备工作，并已于2024年3月28日正式启动一期临床试验。此外，根据CDE的数据，上海博唯生物科技有限公司目前也在进行十五价HPV疫苗的临床试验。 图源：CDE 未来高价次HPV疫苗领域将迎来混战的局面。 HPV治疗性疫苗正在路上 HPV疫苗，除了大众认知程度较高的预防性疫苗，还涉及到治疗性疫苗。后者主要面向已经发生宫颈癌及癌前病变的患者，通过诱导细胞介导的免疫反应，起到治疗或防止病情恶化的效果。 目前HPV治疗性疫苗主要分为DNA疫苗、mRNA疫苗、病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗、多肽疫苗等等。不过，HPV治疗性疫苗，目前尚无产品获批，这也意味着它是一片尚待开拓的蓝海市场。当前大量治疗性HPV疫苗正在开展临床试验中，赛道内有着诸如沃森生物、东方略、奥罗生物、诺未科技、仁景生物、普康生物等多家公司。如沃森生物，在布局预防性HPV疫苗的同时，也在布局治疗性疫苗。2013年时，其在公告中提及，其HPV治疗性疫苗相继获得了美国、澳大利亚发明专利授权。再比如东方略，在2017年开始布局治疗性疫苗，购买获得了Inovio的HPV治疗性疫苗VGX-3100产品及其专利、专有技术授权。2018年它又获得了Inovio在中国范围内的独家研发和商业化VGX-3100的权利。目前，东方略ABC-3100（即Inovio的VGX-3100）国内多中心三期临床试验正在进行中。 而最新的消息，当属绿叶制药集团宣布旗下控股子公司吉迈生物自主研发的mRNA治疗性疫苗“LY01620”新药临床试验申请已获得CDE批准，拟用于治疗HPV16相关的子宫颈高级别鳞状上皮内病变。这个看起来十分诱人的HPV治疗性疫苗市场，大量从业者正在涌入其中。在这个全球目前尚无产品获批的领域，国产厂商是否可以加速出线，仍旧值得期待。毫无疑问的是，在HPV疫苗领域，国内厂商正在逐步攫取更多的市场份额，改变以往由GSK和默沙东占据绝对主导的局面。而无论是预防性疫苗还是治疗性疫苗，国产企业都在加速崛起。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

近日，百吉生物重磅产品BST02获FDA临床试验批准，该药物主要用于治疗所有类型的肝癌。值得关注的是，该药物为全球首款进入临床阶段的肝癌TIL疗法。BST02使用过继性免疫细胞治疗技术，同时BST02是冻存产品，突破了距离的限制，且不需要高剂量白介素-2伴随用药，其安全性和有效性已在探索性临床中得到初步验证。据了解，BST02为百吉生物第四条全球首创产品管线，除BST02外，百吉生物产品管线还有哪些？当前，全球在研肝癌药物又有哪些？013款临床产品，皆为全球首创下表1为百吉生物当前所拥有的产品管线，当前共有6条产品管线。其中，BRG01与BRL03进入临床1/2期阶段，BST02近期获批临床，BGT007进入IIT阶段，Multi-specific antibodies以及Allo-cel处于临床前阶段。表1 全球肝癌在研药物数据来源：百吉生物官网BRL03注射液于2023年10月25日获得CDE批准临床，并且在今年九月份已获得FDA批准临床。该药物主要用于治疗多种晚期实体瘤，如肺癌以及胃癌等。同时，BRL03也是百吉生物第三条全球独家首创产品管线，也是百吉生物首款进入临床阶段的TCR-T药物。BRG01为全球首创的针对鼻咽癌免疫细胞疗法药物，该药物的作用机理是通过采集患者血液中的免疫细胞，在体外进行基因工程改造，进而增强T细胞对肿瘤细胞的识别能力与杀伤力。改造后的细胞重新输入回患者体内，即可更安全并且有效的杀伤肿瘤细胞，该药物的安全性以及有效性目前已经通过临床试验得到初步验证。该药物已在NMPA以及FDA获批临床，并在今年七月份获FDA授予快速通道资格，同时该药物于今年二月份已获得FDA孤儿药ODD资格认定。值得注意的是，BRL03、BRG01以及近期获批临床的BST02，皆为全球首创产品管线，说明百吉生物是一家极具创新性的“潜力股”，而全球首创管线占比如此之高的秘诀是什么？答案是其三大技术平台。图1 百吉生物产品申报情况图片来源：百吉生物官微第一大技术平台就是Identifier™平台，该平台为百吉生物自主创新技术平台，可为抗原、抗体以及TCR的发现提供坚实的基础。该平台具有成百上千个体TCR以及肿瘤蛋白组数据库，进而支持百吉生物两周内完成筛选以及优化。通过该平台，可快速识别最独特以及最合适的肿瘤抗原。该平台为先锋，古人云“兵马未动，粮草先行”，正是Identifier™平台的存在，可更快获得“粮草”。第二大技术平台就是Super-T™，利用该平台，免疫细胞可以更好的识别肿瘤特异性抗原，克服免疫抑制肿瘤微环境，从而更为有效的治疗难治的实体肿瘤。该平台是核心的技术担当，可确保药物更好的起效。第三大平台则是MSE-T™，该平台在肿瘤微环境中通过条件性激活来增强免疫治疗的安全性。该技术平台是后勤担当，可最大程度上确保药物的安全性。以上即百吉生物的6大产品管线以及3大技术平台。独具优势的技术平台以及产品管线，确保了药物可以快速、有效以及安全的进入临床阶段。02全球在研肝癌药物分析我国肝癌患者每年大约以1%-3%的增速增长，2022年我国肝癌患者人数大约44万人。市场方面，据沙利文统计，2020年我国肝癌药物市场规模大约为71.5亿元，并且随着肝癌患者人数的逐年增加，预计2030年我国肝癌药物市场规模将达到452.1亿元。图2 中国肝癌药物市场规模图片来源：参考文献2随着患者以及药物市场的不断增长，全球治疗肝癌药物已有百款左右处于临床阶段，其中一些药物更是取得突破性进展，下表2为当前全球在研治疗肝癌药物部分进展，有多款药物值得关注。表2 全球在研治疗肝癌新药（部分）数据来源：公开数据整理其中，笔者看好3款药物的进展。第一款为ABSK-011，也即Irpagratinib。该药物由上海和誉生物研发，是一种小分子FGFR4抑制剂，目前已经进行至临床2期。与同类竞争产品相比，ABSK-011具有更好的疗效。第二款即诺未科技研发的NWRD-06，该药物为裸质粒DNA注射液，主要用于治疗GPC3+原发性肝细胞癌。GPC3+在70%左右的肝癌患者中高度表达，是治疗肝癌的理想靶点。NWRD-06注入后表达的融合蛋白，可靶向APC，促进GPC3特异性T细胞的增殖分化，进而杀死GPC3+阳性的肝癌细胞。该药物目前处于临床1期阶段。第三款即CT102注射液，该药物为由悦康药业研发，是一款反义核酸药物。该药物通过抑制IGF1R靶标的表达，进而可以抑制肝癌细胞的增殖。CT102注射液为我国首个治疗肝癌的反义核酸药物，目前已进行至临床2期，临床显示，该药物有较好的安全性和耐受性以及疗效。03小结肝癌的致死率很高，在所有癌症中位居前列，当前肝癌的一线治疗药物包括索拉非尼以及仑伐替尼等，随着众多全球突破性药物进入临床阶段，未来肝癌的治疗充满希望。参考文献：[1]百吉生物官网、百吉生物官微.[2]万联证券研报、湘财证券研报.声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八斤转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

▎药明康德内容团队编辑根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网，在刚刚过去的5月份，有多款1类新药获得临床试验默示许可，其中首次在中国获批临床的抗肿瘤1类新药有约30款。这些新药包含了抗体疗法、细胞和基因疗法、小分子新药，以及放射性核素偶联药物（RDC）、抗体偶联药物（ADC）等当下热门的新药研发形式。按照新注册分类，“1类新药”是指尚未在全球任何国家和地区获批上市的药物。这类新药往往代表了药物研发领域的前沿方向，它们获批临床也让广大存在未满足临床需求的患者看到了希望。本文中就让我们看看5月获批临床的1类新药都有哪些？（完整数据详见文末表格） 。截图来源：CDE官网经过梳理发现，5月获批临床的抗肿瘤1类新药中包含了十余款抗体疗法，涵盖融合蛋白、单抗、双抗以及多特异性抗体。如：和铂医药靶向B7H7的单抗HBM1020，拟开发治疗晚期实体瘤；诺艾新生物非IL-2阻断型CD25单克隆抗体9MW3911注射液，拟开发治疗晚期恶性肿瘤；安进（Amgen）/百济神州靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）tarlatamab，拟用于接受含铂一线化疗后的复发性小细胞肺癌受试者；赛诺菲（Sanofi）在研的靶向CD123的NK细胞接合剂SAR443579，也是一款创新多特异性抗体分子，它通过激活NK细胞来杀伤癌细胞，拟开发治疗12岁及以上复发/难治性恶性血液病。抗体疗法之外，5月获批临床的抗肿瘤1类新药中还包含了多种细胞和基因疗法（CGT）。如：恒瑞源正T细胞受体（TCR）-T产品HRYZ-T101注射液，拟开发用于人乳头瘤病毒18亚型阳性（HPV18+）的实体瘤；诺未科技靶向GPC3的DNA核酸药物NWRD06裸质粒DNA注射液，这是一款体内基因治疗药物，拟用于GPC3阳性原发性肝细胞癌根治术后患者；中生康元生物个性化肿瘤树突状细胞（DC）疫苗注射液，拟用于治疗恶性实体肿瘤。此外还有RDC、ADC类新药以及多款小分子1类新药获批临床。比如：远大医药引进的靶向生长抑素受体（SSTR）的RDC产品镥[177Lu]依多曲肽注射液，拟开发用于神经内分泌肿瘤；阿斯利康（AstraZeneca）靶向EGFR-cMET的ADC产品AZD9592，拟单药和与抗癌药物联合用药治疗晚期实体瘤；映恩生物靶向HER3的ADC产品注射用DB-1310，拟用于晚期/转移性实体瘤。小分子1类新药则涵盖了KAT6、CDK7、SHP2等创新靶点，来自辉瑞（Pfizer）、同源康医药、海正药业等公司。除了上述药物，还有一些其它类型的抗肿瘤1类新药于5月在中国首次获批临床（见下表），限于篇幅，本文不再一一介绍。希望这些1类新药的后续临床开发顺利进行，在不久的将来为患者带来新的治疗选择。表：5月在中国首次获批临床的抗肿瘤1类新药（点击可查看大图）数据来源：CDE官网、各公司公开新闻稿。统计日期范围：5月1日~5月30日。本表根据公开资料梳理，如有遗漏，欢迎补充。相关阅读：4月，超30款抗肿瘤1类新药在中国获批临床参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved May 31，2023, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]各公司官网及公开资料本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。