100 项与 Shanghai Biomedical Industrial Equity Investment Fund 相关的临床结果
0 项与 Shanghai Biomedical Industrial Equity Investment Fund 相关的专利(医药)
Science Technology
精准医学研究与产业发展联盟(以下简称“联盟”)在2023年成立大会、研究课题、高级研修课程以及创新转化论坛的基础上,为了促进精准医学领域的跨学科研究和产业发展,推动相关技术在临床实践和商业应用中的落地和推广,拟于2024年9月6日-8日在上海召开“2024精准医学研究与产业发展大会”,特邀国内外精准医学领域知名机构的专家学者,分享他们在该领域的最新研究成果,并探讨这些成果在临床医学中的应用前景。
为了办好此次发展大会,组委会于2024年6月29日下午召开大会筹备会议,联盟指导委员会成员、联盟研究课题专家代表、联盟成员、学员及企业代表约40人共聚上海西岸模速空间路演厅,参与大会筹备工作的讨论。
领导致辞
联盟指导委员会主任委员饶克勤教授在开场致辞中,报告了自精准医学研究与产业联盟去年成立一年多以来,各项工作顺利展开:
1、2022年三本研究报告出版后得到积极反响;2023年研究报告即将在今年9月8日发布;2024年研究课题陆续启动;
2、精准医学创新赋能高级研修课程一期学员去年10月结业;二期学员也将在今年9月结业;三期的课程正在招募中;
3、创新大赛工作在2023年有15个精准医学领域的项目进入终审,经30位评委评选其中3个成为优胜项目;今年的准备工作也启动,有联盟合作伙伴研发客组织;
4、公益基金和投资方面的工作也逐步落地,取得了好的成果。
饶克勤教授代表指导委员会感谢联盟主席张宗久教授和联盟副主席王波博士牵头的联盟管理团队的付出,感谢各位专家、企业家和嘉宾们的参与,也欢迎今天前来商讨2024年精准医学发展大会的各位专家和朋友,借此机会做洽谈对接,共同筹备好今年9月8日的联盟大会。
联盟及大会介绍
联盟成立的背景和意义
联盟副主席兼秘书长王波博士介绍,精准医学研究与产业发展联盟成立于2023年3月28日,由多位院士、专家、企业及高校共同发起,包括清华大学医院管理研究院、上海交通大学机器人研究院、上海广慈转化医学研究发展基金会等,旨在促进精准医学研究与前沿科技的创新和产业化,搭建“产学研医资政用”七位一体的合作平台和网络。联盟设有总顾问、指导委员会、副主席单位、常务理事单位,主席由清华大学医院管理研究院常务副院长张宗久教授担任。原创研究、研修课程、发展基金是联盟推动精准医学发展的三项核心工作:
联盟的原创研究工作可追溯自2016年,与中欧商学院合作发布产业发展报告;2021年启动精准医学创新研究,组织了16位专家完成12篇报告,由清华大学出版社出版;2023年继续深化研究,计划在9月8日联盟大会发布研究成果。
联盟注重人才培养,开展精准医学与创新赋能高级研修班(PMP),由清华大学医院管理研究院牵头,面向医院管理者、临床专家和企业家。课程内容涵盖大健康政策、临床研究、产业趋势等,致力于构建完整的生态链。
联盟设立精准医学发展基金,支持临床研究和转化医学奖励计划,鼓励创新项目和人才发展。
联盟的工作还包括与多家企业和机构合作,举办创新大赛;建设国家基层儿科医护人员培训平台和国家神经疾病医护平台等数字化平台;支持脑健康行动,包括健康中心建设与实践,提升基层医疗机构的服务能力等。未来,联盟将持续深化研究,扩大合作网络,增强联盟的影响力和贡献度。
精准医学发展大会目的和议程
王波秘书长分享了即将举行的大会筹备情况,重点介绍了大会的组织结构、活动安排以及论坛主题,展现出大会在促进精准医学领域学术交流、产业合作与技术创新方面的全面布局。
申康年会与联盟发展大会紧密相连,将9月6日至8日在上海国际会议中心举行,包含创新大赛、系列论坛、闭门会议等。联盟发展大会将由精准医学产业发展联盟主办,多个单位共同承办,包括创新大赛的承办方研发客。大会主题为“完善精准医学成果转化生态,加快形成健康新的生产力”,将邀请行业大咖进行主旨演讲,发布2023年度研究报告,讨论2024年研究课题,并启动新项目与新工作。预计设立十个论坛,覆盖智慧医疗服务与管理(张宗久院长牵头)、转化医学前沿科技(陈赛娟院士牵头)、精准医学相关前沿科技发展(毛颖院长与杨广中院士牵头)、成果转化以及作价入股创新模式(王兴鹏主任牵头)等多个领域。
大会邀请行业内外专家、学者和企业家参与,促进跨界交流与合作。王波秘书长强调,联盟作为生态建设者的角色,旨在发挥各发起机构的优势,共同推动精准医学领域的发展。鼓励参会者寻找合作机会,期待大会成为促进精准医学成果转化、加速健康产业创新的重要平台。
交流与讨论
在联盟主席张宗久教授的主持下,联盟指导委员会成员、联盟研究课题专家代表、联盟成员、学员及企业代表展开热烈的讨论与交流。上海申康医院发展中心主任王兴鹏教授、复旦大学附属华山医院院长毛颖教授、上海交通大学医学院附属第九人民医院副院长李青峰教授、复旦大学附属儿科医院副院长翟晓文教授、复旦大学附属中山医院罗哲教授、上海健壹私募基金CEO吴爱民、上海生物医药基金合伙人鲍靖、研发客总裁兼出版人戴佳凌、健贤医疗行业创新研究院院长罗念慈、以及来自阿斯利康商业创新总监赵娟和董玉芳,以及麦肯锡咨询公司朱叶对于联盟的发展提出宝贵建议,并纷纷表示将积极参与和支持9月8日的盛会。
会议总结
联盟主席张宗久教授在总结中提到:
一、国际经验和未来构想:介绍精准医学领域的演变、疫情期间医疗服务的变革以及数字化和人工智能在医疗中的应用,展示了医疗行业面对新技术和全球挑战时的创新与适应。分享了美国医疗机构在数字化转型和细胞治疗网络平台建设方面的先进经验,以及欧盟新标准医院的概念。我国可借鉴国际经验,开展未来医疗领域的研究和实践。
二、研究工作的系统性与持续性:联盟计划在9月的大会上发布四本研究报告,聚焦中国及跨国企业在精准医学领域的研究成果。明年将继续进行类似的研究与出版工作,以系统性、持续性地反映国内外精准医学的发展状况。
三、政策与会议的前瞻性:提及国家关于高质量发展和新质生产力的论述,强调了精准医学、分子医学、人工智能和大数据在服务人民健康和产业升级中的重要性,以及科技创新在实现中国现代化强国目标中的作用。建议会议主题应关注三中全会精神和新质生产力的发展,探讨如何落实政策,推动医疗健康领域的高质量发展。
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注:本文不构成任何投资意见和建议,以官方/公司公告为准;本文仅作医疗健康相关药物介绍,非治疗方案推荐(若涉及),不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。
生物医药/生物技术领域仍是中国医疗行业投资热点领域,近年来细胞与基因治疗(CGT)领域也逐渐成为投资的关注焦点。2024年以来,多家聚焦于CGT的中国公司宣布迎来融资进展,6月又有8家CGT公司获得融资,小编总结如下:
康元医疗
6月4日,国内领先的选择性吸附材料产业化平台企业康元医疗科技(大连)有限公司完成数千万元融资,本轮融资由道彤投资领投。所融资金将主要用于新产品研发、核心技术完善以及产品临床试验推进。
康元医疗科技(大连)有限公司成立于2016年11月,公司是具有完全自主知识产权的、国内稀缺的创新选择性材料产业化平台。在制药领域,公司针对进口核心亲和层析耗材成本高昂的问题,国内率先开发了基因治疗载体亲和层析介质,该产品对于多个血清型的基因治疗载体均具有可比进口产品的收率和纯度,有望帮助基因治疗企业降低生产成本,提高基因治疗技术的可及性。
日前,公司已与北京一家基因治疗公司达成关于AAV广谱亲和层析介质及色谱柱应用推广、特异性纳米抗体筛选及量化制备等领域的战略合作,将共同推进基因治疗下游关键纯化耗材的国产化和规模化,提高基因治疗药物下游纯化工艺收获效率,从而进一步提升国产基因治疗产品生产制备能力和上下游产业链协同完善。除此之外,双方也将围绕AAV系列产品的筛选、开发、制备及材料合成服务等多方面展开技术合作,全面加速基因治疗药物关键耗材的国产化进程,推进基因药物的产业化落地。
莱芒生物
6月18日,莱芒生物宣布完成共5000万元的天使+轮和天使++轮两轮新增融资。本次融资的新股东有富汇创投、云帆科技投资以及私人财务投资者,同时原有老股东天图投资、晶泰科技持续加持。此外,莱芒生物及其代谢增强型CAR-T项目还陆续获得约2000万元的各类资助。至此,莱芒生物已经累计获得约1.5亿元天使融资和项目资助。本次融资将主要用于代谢增强型CAR-T细胞治疗药物IND申报,加速推进针对实体瘤的代谢增强型细胞治疗药物的临床研究。
莱芒生物特有的代谢增强型CD19 CAR-T细胞药物,目前正在中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)、浙江大学医学院附属第一医院开展IIT临床研究。该项目已成功完成20余例复发难治性白血病/淋巴瘤成人患者的入组治疗,均获得完全缓解(CR)并出院。此外,代谢增强型CD19 CAR-T临床研究(IIT)已于2024年3月底在浙江大学医学院附属儿童医院顺利启动,标志着该疗法的适应症将进一步拓展至儿童复发或难治性CD19阳性B细胞血液系统恶性肿瘤。
值得一提的是,代谢增强型CD19 CAR-T细胞药物在IIT临床研究中不仅让20余例晚期复发难治性白血病/淋巴瘤患者全部达到CR,且所需药物剂量极低——低至商业化CAR-T剂量的1%。这一突破将极大地缩短药物的生产周期,显著降低CAR-T生产成本,从而有望使原本“天价”的细胞治疗药物价格大幅度降低,为本产品日后纳入国家医保目录提供了可能。
研发管线
伽进生物
6月15日,迦进生物医药(上海)有限公司(“迦进生物”,ChainGen Bio)成功完成新一轮融资,由张江生命健康产业孵化天使基金(“张科禾苗基金”)I期独家投资。
迦进生物专注于药物偶联和递送技术,在国内率先开发抗体-小核酸偶联药物,填补了核酸药物肝外递送的空白,为一直以来“缺医少药”的神经肌肉疾病患者带来希望。此外,迦进生物的入脑多肽-Brainferry平台,有机会辅助包括小核酸在内的大分子药物突破血脑屏障,为更广泛的神经退行性疾病,如阿尔茨海默症,帕金森病的治疗带来变革。
本轮投资方张科禾苗基金是张江集团体系内由张江科投在生命健康产业推动设立的天使基金,聚焦创新药、细胞与基因治疗、合成生物学、医疗器械等优势赛道的早期投资。
赛桥生物
2024年6月14日,赛桥方舟正式宣布完成B轮融资。本轮融资金额近2亿元人民币,由本草资本领投,弘盛资本跟投,老股东水木创投、腾业创投、昌发展和深圳天使母基金持续加注,感谢本轮融资中歌路资本的大力支持。融资资金将加速新质生产设备的商业化进程。面向行业的长远发展目标和终局要求,赛桥生物致力于协助客户提升其产品的商业化竞争力,以期加速行业产业化的重要转折点。
赛桥生物与多家行业头部客户建立了战略合作关系,完成了CGT领域各个下游疗法的布局,包括CAR-T、NK、TILs、TCR-T和基因治疗等。目前,赛桥生物已支持33个领先管线的工艺申报或变更,创造了国内最大规模工艺合作记录,特别值得一提的是,赛桥合作客户已递交上市申报,有望成为第一个服务商业化细胞药物大规模生产的国产CGT新质生产力提供商。
在终端产品应用方面,赛桥生物积极与医疗机构、科研院所和行业合作伙伴开展合作,充分发挥客户先进制备工艺的研究成果,以及赛桥生物在细胞处理工具和自动化设备方面的技术优势,通过工艺&工具的深度融合创新,提高产品的生产质量,并大幅度降低成本,结合赛桥超级细胞工厂实现从研发到商业化量产的无缝衔接。
楷拓生物
6月12日,楷拓生物(CATUG Biotechnology)宣布完成近亿元新一轮融资。本轮融资由倚锋资本、知壹投资领投,元禾控股、苏州园区科创基金跟投。
楷拓生物成立于2021年,从成立伊始就立足先进疗法领域,聚焦创新型核酸药物CRDMO服务,在疫情叠加行业周期的复杂市场环境下,得到多方投资者的大力支持,在近三年的时间内迅速位列核酸疗法领域CDMO第一梯队。本轮资金将用于楷拓生物海外业务和全流程CRDMO服务能力升级,夯实公司在核酸药物技术赛道上的核心竞争力。
楷拓生物在中国、美国和瑞士等地设有运营基地,在苏州、武汉设有研发中心和GMP产业化基地。楷拓生物核心团队均来自于国际和国内顶尖生物科技公司与国内外知名院校和科研机构,在基因治疗与核酸治疗领域拥有丰富的产业技术与管理经验。公司以高质量大规模质粒工艺开发与生产、mRNA合成及递送全流程工艺开发与生产、核酸分析方法与质量研究四大核心技术服务平台为起点,立志打造顶尖工艺技术平台,成为新一代创新生物科技行业之楷范。
朗信生物
6月11日,基因治疗创新药企朗信生物宣布完成B+轮融资,本轮融资由上海生物医药基金领投,联和投资等股东跟投。
朗信生物成立于2020年,致力于基因治疗创新药物研发制造。公司成立至今,已经建成符合GMP法规的、可放大的生产AAV产品的平台工艺,有能力开发高产量高质量的基因治疗产品,成本可控。本次融资将进一步加速朗信生物在基因治疗创新药物领域的研发和产业化进程。
目前,公司共推进5个候选分子进入临床,在3项致盲性眼病适应症中率先开展基因治疗临床研究,获得3项IND。其中第一条管线LX101治疗RPE65突变相关遗传性视网膜营养不良(IRD)已进入III期临床试验;第二条管线LX102治疗湿性年龄性黄斑变性已进入II期临床试验;第三条LX103治疗X连锁视网膜劈裂症已经完成6例患者的IIT试验,安全性和有效性显著。
微进化医疗
近日,伽利略资本宣布完成对微进化(北京)医疗科技有限公司(简称:微进化医疗)的天使轮投资。
微进化医疗,一家成立于2023年11月20日的跨物种肿瘤基因治疗服务商,以植物RDR1蛋白介导的miRNA修复疗法为核心技术,为复发难治、无药可治的临床需求提供新的解决方案。该疗法具有极高的市场潜力和价值,有望成为首个适用于多个癌症适应症的全新广谱抗肿瘤平台。
微进化医疗的首创技术,植物RDR1蛋白介导的miRNA修复疗法,是通过植物基因的表达系统,介导人体肿瘤细胞中的miRNA修复,从而达到抑制肿瘤生长的目的。该技术不仅为临床需求提供了新的解决方案,而且具有广泛的适用性,市场前景广阔。
Advanced Medicine Partners
6月5日,北卡罗来纳州达勒姆,Advanced Medicine Partners,一家专门从事基因和细胞治疗病毒载体的高级治疗产品的工艺开发、制造、分析开发和测试的组织,完成由Deerfield Management领投的3200万美元新融资,并得到了ARCH Venture Partners和其他投资者的额外支持。在完成最新一轮融资后,自Advanced Medicine Partners与Jaguar Gene Therapy分拆以来,其直接融资总额将高达6000万美元。
Advanced Medicine Partners致力于加快先进创新药物的开发,使合作公司能够为其服务的患者带来积极的改变。公司拥有业内经验最丰富的基因药物团队之一,利用其专业知识生产一流的先进疗法产品和分析产品,尤其擅长用于基因和细胞疗法的病毒载体。Advanced Medicine Partners 公司独有的生产平台始终保持着业内最高的产量,其纯度也不断突破极限。
总结
尽管CGT赛道非常卷,但仍有不少企业凭借着管线进展、技术平台、研发实力等独特优势吸引着投资人。展望未来,随着在CGT领域的深入探索,针对疾病更安全、更有效的药品和疗法定会不断涌现,市场将掀起另一股投资热潮。
参考资料:各公司官网
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作者|文心
CNS疾病是公认的药物治疗贡献度最低和临床未满足需求最高的疾病领域之一。据WHO预测,20年内,CNS疾病将成为第二致死源。
虽然中枢神经系统疾病(CNS)领域的患病人数并不亚于肿瘤及心血管疾病,然而,中枢神经系统药物研发成功率仅为6%,不足其他药物研发成功率的一半。
在21世纪,政府主导的资助为CNS药物重新发展起来悄悄的积蓄着力量。据统计,美国国立卫生研究院(NIH)在21世纪投入80多亿美元进行神经学研究,是90年代的近10倍。在至少最近五年,CNS的交易活动一直在增加,并且没有减弱的迹象,这种趋势不仅在绝对意义上呈上升趋势,而且相对于其他治疗领域也是如此。
目前全球已经有一些嗅觉灵敏的biotech公司开始进入中枢神经系统(CNS)领域。比如,在5月13日,武田宣布与AC Immune就针对Aβ的疫苗产品ACI-24.060,达成了一项高达22亿美元的全球独家选择权和许可协议。同一天,艾伯维和Gilgamesh宣布达成一项超20亿美元的合作和许可选择协议,以开发下一代精神疾病疗法。
本文,就让我们一起来了解CNS领域的前世今生、市场需求、研发痛点、国内外现状、市场前景与研发现状。
01
CNS领域的前世今生
1895年,Ehrlich博士在研究染料时意外发现了“血脑屏障”现象。五年后,“血脑屏障”这一概念被正式提出,并进入了验证阶段。经过近20年的研究,对于脑部和外周组织间存在血脑屏障这一事实得到了广泛认可。只是,当时尚未有人知道形成该屏障的原因。时间进入20世纪60年代,随着电子显微镜出现,人类得以观察血脑屏障这一现象。日后,血脑屏障的发现和研究,让入脑药物的开发有了可能。
在1980年代之前,CNS药物的发现具有偶然性。在1980年代至1990年代,由于受体理论和分子结构分析技术的进步,在精神疾病领域取得了一些进展,尤其是在抑郁症方面。
然而,在1990年代至2000年代,CNS药物领域并没有取得重大的实质性进展。原因是缺乏对疾病机制的认识,导致开发的药物只能缓解临床症状,无法治愈疾病的根本原因。例如,阿尔茨海默病领域的Aricept只能对症治疗,帕金森病领域的Levodopa只是多巴胺替代物,其他CNS疾病也是类似情况。在此期间,许多临床试验以失败告终,辉瑞、礼来、阿斯利康等大型药厂削减了对CNS药物的投资,甚至退出了这个领域,这是CNS药物开发的最低谷时期。
在21世纪,政府主导的资助为CNS药物的发展提供了动力。据统计,美国国立卫生研究院(NIH)在21世纪投入了80多亿美元用于神经学研究,是90年代的近10倍。NIH的资金增长极大地促进了对基础神经科学的理解扩展,这是其他治疗领域所没有的增长。
CNS疾病给患者和社会带来了巨大的负担,需求仍然未得到满足。随着政府支持、风险投资和新技术的共同作用,CNS药物领域开始进入收获期。与肿瘤药物领域相比,CNS药物领域的竞争相对较少,存在较多的空白点,这也意味着在CNS药物项目上更容易取得创新突破,并为投资者带来超额收益的机会。
在2009年至2018年的风险投资和首次公开募股中,美国神经病学公司仅次于癌症公司。辉瑞、诺华、强生、大冢等大公司也重新回到CNS领域,设立风险基金,广泛投资该领域的生物科技公司,这些公司往往具有原创性的新疗法。
CNS领域的交易活动至少在过去五年内一直在增加,并且没有减弱的迹象。不仅从绝对意义上呈上升趋势,相对于其他治疗领域也是如此。从2012年到2016年的五年间,CNS药物的投资额比前五年增长了10亿美元,增速超过整个风险投资领域的33%。
技术进步也是推动CNS领域发展的重要因素。一系列创新技术正在扩展到CNS领域,可能促进多种疗法的开发,包括RNA技术、腺相关病毒基因治疗和CRISPR。
在2010年至2019年的十年间,FDA共批准了45种CNS药物上市,其中以多发性硬化症、偏头痛、精神分裂症、癫痫和抑郁症为主,合计占比超过50%。
通过以上多种因素的分析,许多企业坚信当前CNS药物开发已经进入一个新的阶段。
02
CNS领域的市场需求
进入21世纪,全球人口年龄结构已逐渐呈现倒金字塔形态,尤其在发达国家,中枢神经系统(CNS)疾病已成为重大卫生和社会挑战。随着人口老龄化、生活水平提高和饮食习惯变化,CNS疾病的用药比重逐年攀升,阿尔茨海默症(AD)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)等成为药物治疗贡献度最低且临床需求最高的疾病领域之一。据WHO预测,未来20年内,CNS疾病有望成为第二大致死源。
图1
大多数中枢神经系统疾病患病人数不亚于肿瘤及心血管疾病患者,药物市场空间足够大。但以FDA批准的药物、药物有效性角度看,仍存在大量未满足的临床需求。Japan Health Sciences Foundation通过调查研究发现,多数中枢神经系统疾病的临床有效性不足,存在大量未满足临床需求。
然而,与肿瘤、自身免疫性疾病等领域相比,CNS领域的药物研发进展显得相对缓慢。以阿尔茨海默病和帕金森病为例,现有治疗手段仅能减缓疾病进展,而抑郁症患者自杀比例高,精神分裂的治疗效果也不尽如人意,临床需求存在大量未被满足的空间。
在我国,作为世界上老年人口最多的国家,我们面临着约4000万失能、部分失能老年人的挑战,同时抑郁症患病率达到2.1%,焦虑障碍患病率达4.98%。然而,在全球中枢神经药物消费总额中,我国仅占3%,远低于美国的49%、欧洲的26%和日本的9%。这一数据凸显出我国中枢神经药物行业与国外相比仍处于起步阶段,中国中枢神经系统(CNS)用药市场存在大量未满足的临床需求。特别是在阿尔兹海默症、帕金森氏病、治疗酒精依赖、治疗阿片依赖、多发性硬化症等细分领域,存在巨大的市场空白等待填补。
图2
03
CNS领域的研发痛点
相较于肿瘤与心血管等慢性病领域拥有着如此大的市场需求的背后不仅取决于人类疾病谱的改变,其更深入的逻辑是CNS的药物研究堪“研发黑洞”引无数药企竞折腰。
CNS药物的开发困难似乎已经成为一种共识。从机制不明,到动物模型难验证、临床开发难,每一项都是CNS药物开发的拦路虎:
3.1 血脑屏障和血脑脊液屏障的阻碍
BBB 是高度选择性的屏障,将大脑与身体的其他部分隔开。出于这个原因,血脑屏障是发现有效治疗中枢神经系统相关疾病的新药的主要障碍,能够进入神经中枢的药物分子非常有限。
在药物设计中,增加药物分子的亲脂性则会影响其水溶性,造成给药困难,一些抗体药/多肽/核酸药需要设计专门的跨BBB载体才能发挥作用。
不仅如此,进入大脑中的药物浓度也无法进行直接的测量,药物浓度与临床终点的联系过于复杂,这也给造成了CNS新药开发造成了困难。
图3
3.2 大部分的CNS疾病缺乏明确的致病机理
任何一种疾病药物的成功研发,都是建立在对疾病机制有着深刻了解的基础上。但CNS疾病是缓慢的退行性的疾病,大部分的发病机制并不明确,这一方面限制了药物研发只能对疾病的症状进行治疗,另一方面也导致了实验设计困难的问题。
3.3 实验设计困难,缺乏可以对疾病进行可观量化和评估的疾病标志物
疾病机制的缺失导致临床试验设计的困难,进而影响下一步的效果。根据 1990 年至 2012 年间不同 CNS 适应症的试验,III 期失败率为 53%,缺乏疗效是主要原因 (46%)。CNS疾病的表征不够明显,有些甚至没有明显的器质病变,病人自己报告效果带有高度的主观性,得出的数据也难以对疾病进行可观的测量和评估。
3.4 缺乏有效的疾病模型
许多CNS药物在临床前的表现不错,但临床却以失败告终,这和疾病模型的表面效度和结构效度较差有关。耶鲁大学医学院2016年的一篇文章就指出,大多数导致中枢神经系统临床失败的模型过于宽松,比如AD 和 ALS 模型可能会测量错误的事物(或在错误的时间测量正确的事物),导致其与人类疾病相关性差。
3.5 毒副作用大
比如治疗抑郁症的药物,会引起高血压、自杀倾向等副作用,这对于进入市场销售的影响很大,导致收益过低。一些公司的药物效果不错,但是毒副作用过大,最终也导致了试验的失败。塔夫茨大学药物开发研究中心曾对1995—2007年期间的274种CNS药物和1168种非 CNS 药物临床进行研究分析,发现FDA最终批准上市的CNS药物的成功率不到非 CNS 药物批准率的一半(分别为6.2% 和 13.3%)。
此前,史上最多引用次数的Nature论文作者承认造假一事,也正是拜CNS药物研发黑洞所赐。
图4
通信作者已承认其2006年发表于《Nature》杂志的、关于阿尔茨海默病的具有划时代意义的论文中存在图像篡改等学术不端行为。该研究曾指出淀粉样蛋白Aβ中的一种特定形式——Aβ56,可能与阿尔茨海默病有密切关联,并显示该蛋白在基因改造后呈现阿尔茨海默病样症状的小鼠体内含量随认知能力下降而增加,且注射Aβ56的大鼠出现记忆缺陷。
长期以来,科学界致力于通过清除大脑中的淀粉样蛋白来对抗阿尔茨海默病,但多数实验药物未获成功。Aβ56的发现曾被视为治疗该疾病的新希望,引发了广泛关注并获得了大量研究资金。然而,后续研究中,科学家们对Aβ56的可靠性和存在性提出了质疑。
2021年底,范德比尔特大学的神经科学家在调查阿尔茨海默病相关研究时,发现这篇发表于2006年 Nature 论文,似乎存在着多处图像篡改问题。而此文通讯作者则是在全面调查后承认该文的学术不端行为。
04
CNS领域的国内外现状
CNS疾病主要包括:阿尔茨海默症(AD)、抑郁症、精神分裂症等疾病。下面我们将盘点一下上述代表性CNS的市场药物现状以及代表公司。
4.1 阿尔茨海默症(AD)
抗AD药物已成为国际CNS药物市场上销量增长最快的一类药物。但与其它抗精神病药物相比,AD治疗药物的数量并不多。阿尔茨海默病的新药开发,也是谈及CNS药物时无法避开的话题。在过去几年中,该领域一直饱受阿尔茨海默病药物后期失败的困扰。
2021年6月7日,FDA宣布加速审批渤健/卫材治疗早期阿尔茨海默病(AD)患者的新药Aduhelm(阿杜卡玛单抗)上市,但该药的治疗效果仍存在大量争论。随后,2024年1月31日,渤健表示将停止销售和开发Aduhelm,将重心转移到最新获批的阿尔茨海默病单抗疗法Leqembi(Lecanemab; 仑卡奈单抗)之上。
回顾2024年度AD管线报告,包括了2024年1月1日之前所有正在评估AD药物疗法的临床试验数据,结果显示,2024年AD管线中有164项试验,评估了127种药物。其中,有48项试验处于第3期试验阶段(32种药物),90项试验处于第2期试验阶段(81种药物),26项试验处于第1期试验阶段(25种药物)。在164项试验中,有34%(56项)评估了疾病修饰性生物制剂,41%(68项)测试了疾病修饰性小分子药物,10%(17项)评估了认知增强剂,14%(23项)测试了治疗神经精神症状的药物。
图5
近日,FDA的外周和中枢神经系统药物咨询委员会(PCNS)全票通过了推举礼来公司开发的Donanemab用于治疗早期阿尔茨海默病患者。在6月10日的会议上,委员会以11票全票通过,认为Donanemab的疗效显著,其益处大于风险。这一决定为FDA正式批准Donanemab铺平了道路,并为AD治疗领域带来了新的希望。专家委员会认为,尽管Donanemab在早期AD患者中展现出显著疗效,但仍需进一步研究以确定其最佳使用时长及对不同Tau蛋白水平患者的长期疗效。Donanemab的推荐批准及其初步研究结果为AD治疗带来了新的希望。科学界和医药界将继续关注并推进这方面的研究,为AD患者带来更有效的治疗方案。
图6
此外,Roche 及其子公司 Genentech研发的皮下注射型Gantenerumab 已经进入 III 期临床试验阶段,着重研究其在早期阿尔茨海默症患者中的疗效和安全性。2023年,基于二期临床(NCT01767311), Gantenerumab 已被 FDA 列为突破性疗法。
4.2 抑郁症
抑郁症的主要治疗方法有抗抑郁药物、心理治疗及电休克治疗。在美国和中国,SSRI(五羟色胺再摄取抑制剂)类及SNRI(去甲肾上腺素再摄取抑制剂)类药物经常被用来通过提高5-羟色胺及去甲肾上腺素的神经递质水平来治疗抑郁症。其他常见疗法包括三环类抗抑郁药(TCA),主要影响去甲肾上腺素及5-羟色胺这两种化学信使(神经递质)的水平,去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(NDRI),抑制神经递质去甲肾上腺素及多巴胺的再摄取,及去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能再摄取抑制剂(NaSSA),通过阻隔α2-肾上腺素受体及部分5-羟色胺受体而起作用。然而,抗抑郁药物对最多40%的重度抑郁症患者无效。因此,患者需要在抗抑郁药物类别之间转换,或增加当前治疗的剂量。倘若患者对两种或以上不同的抗抑郁药物治疗均无反应,则可能发展成为难治性抑郁症(TRD),TRD治疗方案十分有限。
4.3 精神分裂症
①典型抗精神病药物
20世纪50年代出现了以氯丙嗪和氟哌啶醇为代表的抗精神病药物,由于其抗精神病作用与阻滞多巴胺 D2受体有关。此类药物临床的共同特点是,对精神分裂症的阳性症状有肯定的疗效,但对阴性症状疗效较差,且影响认知功能,不良反应较多,可能引起锥体外系运动障碍,对心血管及肝脏毒性较大,用药剂量越大,所引起的不良反应越明显。因此临床上这类药的使用率越来越低,渐被新一代抗精神病药所代替。
②非典型抗精神病药物
20 世纪 60 年代末出现了氯氮平,因与多种受体有亲和力而被称为非典型抗精神病药。受氯氮平的启发,人们开发了一系列的非典型抗精神病新药,如利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、帕利哌酮、伊潘立等。阿立哌唑是首个上市的三代抗精分药物,峰值年销售曾达到93亿美金。卡利拉嗪是2015年最新上市的非典型类药物,2020年年销售额已达9.51亿美金。这类药物对精神分裂症有比较好的疗效,在阳性症状方面的治疗作用比较强,较少或不会引起锥体外系反应,较少因催乳素水平升高而导致内分泌不良反应,如月经紊乱、溢乳等,具有一定的临床优势。
05
盘点国内外主要CNS研发企业(部分)
06
市场前景与研发策略
CNS治疗领域孕育着巨大的市场机会,资本市场对CNS药物研发的关注度持续提升。根据弗若斯特沙利文统计,2019年全球CNS药物市场规模为1245亿美元,为第四大药物市场。
未来15年,全球CNS药物市场预计保持稳定增长,2034年达到1721亿美元。2019年中国CNS药物市场规模为296亿美元。未来15年,中国CNS药物预计实现快速增长,2034年达到571亿美元。按2019年我国药品销售收入计,中枢神经系统疾病治疗领域市场份额占当年医药市场份额的12.5%。从CNS结构性研发成功率来看,AD药物成功率较低,而其他适应症研发风险并不算高,这也指导CNS研发企业管线布局在整体风险控制上的考量;同时,表型筛选结合靶点筛选对于神经系统药物开发是一个有效突破的开发策略。
目前的主流研发策略大致可以分为TDD和PDD两类。机制优先策略,基于靶点的药物发现(target-baseddrug,TDD)。TDD的出发点针对特定靶点,发现能够改变其功能、表达、活性的药物。化合物优先策略,基于表型的药物发现(phenotypic drugdiscovery,PDD)。PDD因为机制不可知论,其出发点是生物学试验,通过转化医学标志物来作为结果输出。FDA是明确允许在没有已知靶点的情况下开展临床试验的。但随着发展,新机制的发现速度已经跟不上药物研发的速度,导致很多药企管线拥挤在一个靶点/机制上。对于一些没有明确机制的疾病,要想通过机制优先策略再到药物研发似乎不太现实,这之间有一道无法跨越的沟壑。
图7
最近十年,PDD重回药物研发者的视野。PDD以靶点不可知论为前提,获得药物活性分子和通过全新机制的创新疗法。特别是对疾病如AD,PD,ALS,其机制尚不清楚,尽管通过特异性蛋白找到相关编码基因,但仍不清楚这些基因是如何引起特性的神经损伤和死亡,PDD则直接跨过了机制不清楚的障碍,发现有效药物。
局部来看,以精神分裂症为代表的适应症目前有一定靶点依据和疗效,但对于精分的阴性症状和认知症状改善不佳,同时现有药物有一定副作用问题,因此仍存在疗效提升的临床需求。对于抑郁症患者,目前的治疗手段为三环类抗抑郁药,有效性不足,尚需新的机制有更好的疗效。对于成瘾治疗,现有的治疗方法主要是阿片类药物,复吸率仍然较高,尚需从成瘾环路调控策略出发而非靶点策略的治疗方式。以阿尔茨海默症为代表的神经退行性疾病,全球范围内患病人数约5000万,FDA近20年仅批准针对Aβ靶点的aducanumab上市,新靶点新机制亟需突破。2024年AD管线中临床试验数量、以及在研药物和新化学实体数量的减少等信息提示,近年来针对疾病修饰疗法(DMT)和精神症状治疗的成功开发,并未增加AD管线的活跃度。更多地使用生物标志物,更精确的靶标识别,以及更完善的试验执行等,可能会增加AD药物开发的成功案例,并吸引更多对这一亟需新疗法领域的兴趣和投资。
写在最后
在当今心血管疾病、肿瘤等慢性疾病的治疗药物发展渐入饱和之际,人们再次将目光投向了CNS领域。与曾经的“研发黑洞”不同的是,科学技术的突破,研究基础的累积和资本的光顾使得CNS领域焕发的“第二生机”。
目前仍有多款CNS药物处于临床试验阶段,各大Biotech的加入也使得CNS药物研发正处于爆发的前夜,在科学家的不懈努力和资本助力下,未来不仅在精神分裂症等需要提升治疗效果的适应症上,甚至是AD、ALS等较难攻克的疾病,一定会被人类所征服,而生物制药再次进军CNS领域的举措也必将有所收获!
主要参考文献
1.Japan Health Sciences Foundation
2.https://www.nature.com/articles/nature04533
3.2023年医药行业专题报告 抑郁症流行病学 德邦证券
4.中国CNS及精神类药物汇总比较(数据更新至2022年)来源:药融云
5.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20230718/content-1580229.html
6.https://www.drugtimes.cn/2020/09/08/49de1cc5ee/
7.Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Aug 8;330(6):512-527. doi: 0.1001/jama.2023.13239.
8. Cummings J,et al.Alzheimer's disease drug development pipeline:2024. Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions. First published: 24 April 2024
BiG 十周年预告
6月26-29日,苏州,将召开BiG十周年庆典,此次会议将首次分为国内和国际篇章,以原创科学和临床需求为出发点,讨论创新技术平台和创新疗法(PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药)的重大进展和发展前景,十年一药曙光现,大浪淘沙始见金!
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论坛4: 自免与CNS:从临床需求,寻找下一个重磅炸弹
策划:申华琼、郭秋杉
B2圣托里尼厅
上半场:当双抗、细胞疗法进军自免
14:00-14:30 自免领域,CAR-T及细胞疗法临床进展
徐沪济:海军军医大学长征医院大内科主任兼风湿科主任/清华大学医学院教授
14:30-14:55 双抗在自免领域中的开发进展
占一帆:华奥泰生物首席科学家
14:55-15:20 TIL细胞疗法,开发现状和未来展望
郭晓宁:毕诺济生物联合创始人/CEO
15:20-16:00 Panel:当细胞疗法进军自免,能否成为下一个重磅炸弹?
郭秋杉:上海生物医药基金合伙人、BiG青委(主持)
徐沪济:海军军医大学长征医院大内科主任兼风湿科主任/清华大学医学院教授
王 俊:纽约大学助理教授
倪夕祥:恩瑞恺诺生物创始人、董事长
韩 露:北恒生物联合创始人/CEO
郭晓宁:毕诺济生物联合创始人/CEO
16:00-16:15 Break
下半场:多位视角下,CNS创新药的临床研发
16:15-16:45 临床视角:CNS领域创新疗法临床进展
16:45-17:10 AD重磅新药-Donanemab 的命运解析:审评结果及FDA专家委员会看点
王亚宁:上海瑞宁康生物医药创始人/CEO
17:10-18:00 Panel:CNS创新药临床研发,挑战与机会
申华琼:纽欧申医药创始人/CEO、BiG理事(主持)
王亚宁:上海瑞宁康生物医药创始人/CEO
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